1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
2)원인 불명의 지속적인 혈청 트랜스아미나제 상승 또는 정상 상한치의3배를 초과하는 혈청 트랜스아미나제 상승을 포함하는 활동성 간질환 환자
5)중증의 신부전의 신장애 환자(creatinine clearance (CLcr)<30mL/min)
6)임부 및 수유부, 적절한 피임방법을 사용하지 않는 가임여성
출산이 가능한 연령의 여성에게 이 약을 투여시 임신하지 않을 가능성이 높은 경우와 태아에 대한 잠재적인 위험성에 대해 알려주었을 때만 투여한다.
7)근병증/횡문근융해증에 걸리기 쉬운 환자들에게 이 약40밀리그램 용량 투여는 금기이다. 이러한 인자들은 아래와 같다.
- 중등도의 신장애(크레아티닌 청소율< 60ml/min)
- 갑상선기능저하증
- 유전적인 근질환 병력 또는 가족력이 있는 경우
- 다른HMG-CoA 전환효소 또는 피브레이트 계열 약물에 대한 근육 독성의 병력이 있는 경우
- 알코올 중독
- 혈장 농도가 증가할 수 있는 상황
- 아시아계 환자
- 피브레이트 계열 약물 병용투여
8)이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다. (유당함유제제 한함)
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1)다른HMG-CoA 환원효소 저해제와 마찬가지로 이 약은 알코올을 과다 섭취하거나 간 질환의 병력이 있는 환자에 투여시 주의해야 한다. 이 약 투여 시작 전 및 그 후 임상적 필요에 따라 반복하여 간효소 검사를 실시할 것을 권고한다. 갑상선기능저하증이나 신증후군에 의한2차적 고콜레스테롤혈증 환자는 이 약을 투여하기 전에 원인 질환을 치료해야 한다.
2)다른HMG-CoA 환원효소 저해제와 마찬가지로 골격근에 대한 효과, 예를 들면, 근육통 및 근병증, 드물게 횡문근융해증이 이 약을 투여받은 환자에서 보고되었다. 이 약을 포함하여 스타틴을 복용 중이거나 중단한 환자에서, 면역매개성괴사성근병증이 보고되었다. 면역매개성 근병증은 임상적 특징으로 근위근 약화 및 혈중CK(Creatine kinase)의 증가를 나타내며, 투여중지 이후에도 그 증상이 지속된다.
ㆍ 다른HMG-CoA 환원효소 저해제와 마찬가지로 근병증/횡문근융해증에 걸리기 쉬운 요인을 갖고 있는 다음의 환자에서는 치료의 위험성과 유익성이 고려되어야 하며, 임상 모니터링이 권장된다. 치료전에CK(Creatine kinase)값이 기저수준에서 유의성있게 증가(정상 상한치의5배 이상 증가)되어 있는 경우 치료를 시작해서는 안된다.
- 신장애환자
- 갑상선기능저하증
- 유전적인 근질환의 병력 또는 가족력이 있는 경우
- 다른HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 피브레이트에 대한 근육 독성의 병력이 있는 경우
- 알코올 남용
- 70세 이상의 노인
- 혈장 농도가 증가할 수 있는 상황
- 피브레이트 계열 약물 병용투여
ㆍ 치료 중에는 특히 권태감이나 열과 관련이 있을 경우, 다른 이유로 설명되지 않는 근육통이나 근육쇠약, 경련을 즉시 보고해야 한다. 이러한 환자에서CK치를 측정해야 하고 이때CK치가 현저히 상승되거나(정상 상한치의5배 이상 증가), CK치가 정상 상한치의5배 이하로 증가한다 할지라도 근육 증상이 심하고 일상의 불편함을 야기한다면 이 약의 투여를 중단해야 한다. 증상이 해결되고CK치가 정상으로 돌아가면 면밀한 모니터링과 함께 이 약 또는 다른HMG-CoA 환원효소 저해제를 최저 용량으로 재시작할 것을 고려해야 한다. 무증상인 환자에서 일반적인CK치의 모니터링은 필요하지 않다.
ㆍ 측정 결과의 해석을 어렵게 할 수 있으므로 격렬한 운동 후나CK값을 증가시킬 수 있는 기타 원인이 있는 경우는CK를 측정하지 않도록 한다. CK값이 기저상태에서 유의성있게 증가(정상 상한치의5배 이상 증가)한 경우5~7일 내에 확증시험이 수행되어야 한다. 시험 반복시에도 기저상태의CK값이 정상 상한치의5배 이상 증가한 경우 이 약을 투여하지 않는다.
3)근병증이나, 횡문근융해증에 부차적인 신부전으로 악화될 것을 암시하는 급성 중증 상태(예를 들면, 패혈증, 저혈압, 대수술, 창상, 중증의 대사성/내분비성/전해질성 질환, 조절되지 않는 뇌전증발작)에서는 이 약의 투여를 중단해야 한다.
4)스타틴계 약물은 드물게 중증 근육 무력증 또는 안근 무력증을 유발하거나 악화시킬 수 있으며, 같은 종류 또는 다른 종류의 스타틴계 약물을 투여했을 때 재발한 사례가 보고되었다. 이 약은 이러한 상태의 환자에게 주의해서 사용되어야 하며, 중증 근육 무력증 또는 안근 무력증이 유발되거나 악화된 경우 투여를 중단해야한다.
5)임상시험에서 이 약과 다른 약을 병용 투여한 소수의 환자에서 골격근에 대한 효과가 증가된 증거는 없다. 그러나 다른HMG-CoA 환원효소 저해제들의 경우, 피브린산 유도체(겜피브로질 포함), 사이클로스포린, 니코틴산, azole계 항진균제, protease 저해제, macrolide 항생제 등을 함께 투여받은 환자에서 근염과 근병증의 빈도가 증가했다. 겜피브로질은HMG-CoA 환원효소 저해제와 병용시 근병증의 위험을 증가시킨다. 따라서 이 약과 겜피브로질의 병용은 추천되지 않는다. 이 약을 피브레이트나 니아신과 병용투여시 유익성과 위험성을 주의 깊게 평가하여야 한다. 피브레이트 계열 약물과 병용투여할 때 이 약40밀리그램 용량은 금기이다.
6)고용량 특히40mg 복용 환자에서, dipstick 테스트에 의해 검출되는 대부분이 세뇨관 기원인 단백뇨가 관찰되었다. 이것은 일반적으로 일시적이고 급성 또는 진행성 신부전의 예측 인자는 아니다. 40mg 투여 환자의 추적기간동안에는 신기능 검사를 고려하여야 한다.
7)약동학 시험에 의하면 코카시아인과 비교시 아시아인에서 전신 노출의 증가(AUC 및Cmax의 중앙값이 약2배 증가)가 나타났으므로 아시아인에게 용량결정시 이러한 사항을 고려하여야 한다.
8)만10- 만17세의 소아환자: 로수바스타틴을 복용한 소아 환자에서Tanner staging에 의한 이차 성징 및 선형 성장(키), 체중, BMI(body mass index)의 평가는1년으로 제한적이다.
3. 이상반응
1)로수바스타틴2.5mg 임상시험
이 약에 대한 안전성은 원발성 고콜레스테롤혈증 환자279명을 대상으로한 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 제3상 임상시험에서 평가되었다. 본 임상시험에서는 최소4주간의 치료적 생활습관 교정(Therapeutic Lifecycle Change, TLC) 후 에제티미브/로수바스타틴10/2.5mg 투여군, 이 약(로수바스타틴2.5mg) 투여군, 에제티미브10mg 투여군, 로수바스타틴5mg 투여군으로 무작위배정되어8주간 해당 시험약을 투약 받았다.
이 약과의 인과관계 여부에 관계없이 보고된 이상반응(TEAEs)은 소화불량, 소양증 등으로 모두1.47%(1명/68명)으로 총6명의 환자에서6건이 관찰되었다. 이 약과 관련된 약물이상반응(ADRs)은 소화불량이 보고되었으며 모두1.47%(1명/68명)으로 총2명의 환자에서2건이 관찰되었다.
8주간의 치료기간동안 이 약(R2.5)에서1건 이상 보고된 이상반응(TEAEs*)
신체기관별이상반응
E10+R2.5 (N=70) R2.5 (N=68) E10 (N=70) R5 (N=71)
Total
(N=279) N(%)
혈액및림프계
면역혈소판감소증
0(0.00%) 1(1.47%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(0.36%)
위장관계
소화불량
0(0.00%) 1(1.47%) 2(2.86%) 0(0.00%) 3(1.08%)
전신및투여부위병태
안면부종
0(0.00%) 1(1.47%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(0.36%)
감염
대상포진
0(0.00%) 1(1.47%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(0.36%)
생식계
외음질소양증
0(0.00%) 1(1.47%) 0(0.00%) 0(0.00%) 1(0.36%)
피부및피하조직장애
소양증
1(1.43%) 1(1.47%) 0(0.00%) 0(0.00%) 2(0.72%) Treatment : R=Rosuvastatin, E=Ezetimibe *TEAEs: Treatment Emergent Adverse Events
2)보고된 이상반응은 일반적으로 경미하고 일시적이었다. 이상반응으로 연구를 중단한 환자는 이 약 투여군중4% 미만이었다.
이상반응의 발현빈도는 다음과 같이 분류하였다:
흔하게(>1/100, <1/10);
흔하지 않게(>1/1,000, <1/100);
드물게(>1/10,000, <1/1,000);
매우 드물게(<1/10,000).
알려지지 않음(활용할 수 있는 자료로부터는 추정할 수 없다.)
발현부위
증상별발현빈도
흔하게
흔하지않게
드물게
면역계
혈관부종을포함한과민반응
내분비계
당뇨1)
신경계
두통, 어지러움
위장관계
변비, 구역, 복통
췌장염
피부및피하조직
가려움증,
발진및두드러기
근골격계및결합조직
근육통
근육병증(근육염포함)
횡문근융해증
전신
무력증
주1 : JUPITER 임상시험에서 공복시 혈당이5.6 ~ 6.9 mmol/L 환자에서 가장 많이 보고된 이상반응(로수바스타틴 투여군2.8%, 위약군2.3% 보고)
다른HMG-CoA 환원효소 저해제와 마찬가지로 용량 증가에 따라 이상반응이 증가하는 경향이 나타났다.
3)신장에 미치는 영향: Dipstick 테스트에 의해 검출되는 대부분이 세뇨관 기원인 단백뇨가 관찰되었다. 뇨단백이 음성 또는 극소량에서++ 이상으로 전환되는 현상이10, 20밀리그램에서는1%미만, 40밀리그램에서는 약3%에서 나타났다. 뇨단백이 음성 또는 극소량에서+로 약간 증가하는 것도20밀리그램 용량에서 관찰되었다. 단백뇨는 대부분의 경우 치료 도중 감소하거나 자발적으로 사라졌으며 급성 또는 진행성 신부전의 예측 인자는 아니다. 이 약을 투여한 환자 및 임상시험자료에서 혈뇨가 관찰되었으나, 발현빈도는 낮았다.
4)근골격계에 미치는 영향: 급성 신부전과 함께 또는 급성 신부전 없이 근골격계에 미치는 영향(예: 근육통, 근육병증(근육염 포함), 드물게 횡문근융해증 등)이 이 약 모든 용량의 치료환자（특히20밀리그램 이상)에서 보고되었다. 로수바스타틴을 투여받은 환자군에서creatinine kinase(CK) 수치가 용량 의존적으로 증가하였다. 대부분의 경우 경미하고 무증상이었으며 일시적이었다. creatinine kinase(CK) 수치가 현저히 증가(정상상한의5배 이상 증가)하는 경우 일시적으로 치료를 중단하여야 한다.
5)간에 미치는 영향: 다른HMG-CoA 환원효소 저해제와 마찬가지로, 이 약을 투여받은 소수의 환자에서 트랜스아미나제치가 용량 의존적으로 증가하였다. 대부분의 경우 경미하고 무증상이었으며 일시적이었다.
6)국외 시판 후 경험
위의 이상반응에 더하여 다음의 이상반응이 시판 후 조사동안 보고되었다.
- 신경계: 매우 드물게 다발성신경병증, 기억상실, 말초신경병증, 중증 근육 무력증 (빈도 불명)
- 호흡기계 및 흉부: 기침, 호흡곤란(빈도 불명)
- 위장관계: 설사(빈도 불명)
- 안구 장애 : 안근 무력증 (빈도불명)
- 혈액학적 장애: 혈소판감소증(빈도 불명)
- 간담도계: 매우 드물게 황달, 간염, 드물게 트랜스아미나제 증가
- 피부 및 피하조직 장애: 스티븐스-존슨 증후군(빈도 불명), 호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물 반응 증후군(DRESS), 태선모양 약물 발진 (빈도불명)
- 근골격계: 드물게 루푸스양 증후군, 근육파열, 매우 드물게 관절통, 면역매개성 괴사성 근병증(빈도 불명)
- 신장: 매우 드물게 혈뇨
- 기타: 부종(빈도 불명)
일부 스타틴계열 약물과 관련하여 다음과 같은 이상반응이 보고된 바 있다.
- 정신신경계: 우울증, 수면장애(불면 및 악몽 포함)(빈도 불명)
- 호흡기계: 특히 장기투여시 간질성 폐질환과 같은 예외적 사례
- 비뇨생식기계: 성적 기능이상, 여성형유방증(빈도 불명)
- 간담도계: 치명적 및 비치명적 간부전
스타틴 사용과 관련하여 시판 후 인지장애가 드물게 보고되었다. (예, 기억력감퇴, 건망증, 기억상실증, 기억장애, 혼동) 이러한 인지장애는 모든 스타틴 계열 약물에서 보고되었다. 이러한 보고들은 일반적으로 심각하지 않고 약물 사용중단 후 가역적이며, 증상발생 시점(1일~수 년) 및 증상개선(중간값이3주)은 편차가 있다.
7)국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여6년 동안3,081명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과 인과관계에 상관없이 유해사례 발현율은10.06%(310명, 415건)로 주로 두통0.78%(24명, 24건), 어지러움0.75%(23명, 23건), ALT증가0.58%(18명, 18건), 가슴통증, 기침, 근육통이 각각0.49%(15명, 15건)등이 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은2.92%(90명, 106건)이다.
보고된 약물유해반응으로는ALT증가가0.55%(17명, 17건)로 가장 많았고 근육통0.42%(13명, 13건), 두통0.39%(12명, 12건), CK증가0.29%(9명, 9건), 어지러움0.26%(8명, 8건), 변비, AST증가가 각각0.16%(5명, 5건), 무력증, 관절통증이 각각0.13%(4명, 4건), 피로, 무감각이 각각0.10%(3명, 3건), 감각이상, 가슴불편함, 구역, 복통, 설사, 식욕부진, 복부팽만, 가려움증, 간기능검사이상이 각각0.06%(2명, 2건), 실신, 전신통증, 근육경련, 통풍, 발기부전이 각각0.03%(1명, 1건) 순으로 나타났다. 이 중1명에서 나타난 근육통, 관절통증은 중대한 약물유해반응이었으며, 시판 전에 나타나지 않았던 예상하지 못한 약물유해반응으로는 관절통증0.13%(4명, 4건), 피로, 무감각이 각각0.10%(3명, 3건), 감각이상, 가슴불편함, 식욕부진, 복부팽만, 간기능검사이상이 각각0.06%(2명, 2건), 실신, 전신통증, 근육경련, 통풍, 발기부전이 각각0.03%(1명, 1건)으로 나타났고, 중대하고 예상하지 못한 약물유해반응으로 관절통증이1건 보고되었다.
재심사 기간 동안 자발적으로 보고된 유해사례가98건이 있었으며, 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물유해반응으로 급성신부전이2건, 핍뇨, 혈소판감소증, 혈중크레아티닌증가가 각각1건씩 보고되었다.
8)만10 ~ 만17세의 소아환자
만10 ~ 만17세의 소아환자를 대상으로 실시한52주 동안의 임상시험에서 운동 및 증가된 신체 활동 후 정상 범위의 상한치10배를 초과하는(10 x ULN) creatinine kinase 수치 상승이 성인 환자에 비해 좀 더 빈번하게 관찰되었다. 다른 사항에 대해 소아환자의 안전성 프로파일은 성인과 유사하였다.
4. 일반적 주의
1)간질성 폐질환: 일부 스타틴계열 약물과 관련하여 특히 장기 투여시 간질성 폐질환과 같은 이례적인 사례가 보고된 바 있다. 발현되는 양상으로는 호흡곤란, 가래가 없는 기침 및 일반적인 건강의 악화(피로, 체중감소 및 발열)가 포함될 수 있다. 환자가 간질성 폐질환으로의 발전이 의심될 경우에는 스타틴 약물 치료를 중단하여야 한다.
2)이 약을 포함하여 스타틴 계열 약물을 복용한 환자에서 치명적 및 비치명적 간부전 관련 시판후 사례들이 드물게 보고되었다. 이 약 투여 중 임상적 증상이 있는 심각한 간손상 및/또는 고빌리루빈혈증 또는 황달이 발생한 경우 즉시 치료를 중단한다. 다른 병인이 발견되지 않은 경우 이 약을 재투여하지 않는다.
3)이 약을 포함한HMG-CoA 환원효소 억제제 투여시HbA1c 및 공복 혈당 수치 증가가 보고되었다.
4)당뇨병: 향후 당뇨병이 발생할 위험성이 높은 몇몇 환자들에게서 적절한 당뇨병 치료를 요하는 과혈당증을 유발할 수 있다는 몇 가지 증거가 제시되었다. 그러나 스타틴 제제의 혈관성 위험성 감소효과는 이러한 위험성을 상회하므로 스타틴 치료 중단의 사유가 될 수 없다. 위험성이 있는 환자(공복혈당5.6~6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, 중성지방수치 상승, 고혈압)들은 진료지침에 따라 임상적 및 실험실적 수치 모니터링을 실시해야 한다.
JUPITER 연구에서 공복혈당이5.6~6.9 mmol/L인 환자들에게서 보고된 당뇨병 발생 총빈도는 로수바스타틴투여군에서2.8%, 위약군에서2.3%이었다.
5)유전적 다형성: SLCO1B1 c.521TT 및ABCG2 c.421CC와 비교하여SLCO1B1(OATP1B1) c. 521CC 또는ABCG2(BCRP) c.421AA의 유전형이 로수바스타틴의 노출(AUC) 증가와 관련있는 것으로 보고되었다. 유전적다형성에 따른 이 약의 안전성 및 유효성이 확립되진 않았으나, 환자의 치료반응 및 내약성에 따라 용량을 조절할 필요가 있다.
6)중증피부이상반응: 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물 반응 증후군(DRESS) 등 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 중증피부이상반응이 로수바스타틴에서 보고되었다. 처방 시 환자에게 중증 피부반응에 대한 증상 및 징후에 대해 조언하고 면밀히 관찰해야 한다. 이러한 피부 반응을 암시하는 증상 및 징후가 나타나는 경우 이 약을 즉시 중단하고 대안 치료법을 고려해야 한다.
만약 환자에게 이 약의 사용으로 스티븐스-존슨 증후군 또는 호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물 반응 증후군과 같은 중증 반응이 발생했던 경우 언제라도 이 약의 치료를 재개해서는 안된다.
5. 상호작용
1)다른 약물이 이 약에 미치는 영향
시험관 내 및 생체 내 시험결과에 따르면 이 약은 사이토크롬P450과 임상적으로 유의한 상호 작용을 보이지(기질, 저해제 또는 유도제로서 작용하지) 않는다.
이 약은 간 흡수 약물수송체OATP1B1과 유출수송체BCRP 등 일부 수송체 단백질의 기질이 되며, 이 수송체 단백질의 저해제와 이 약을 병용하는 경우 이 약의 혈중 농도가 증가하여 근병증의 위험을 높일 수 있다(아래 표 참조).
<다른 약물이 로수바스타틴의 노출 (AUC)에 미치는 영향 (발표된 임상 결과에 근거)> 병용한 약물 요법 로수바스타틴 요법
로수바스타틴
AUC의 변화 소포스부비르400mg/벨파타스비르100mg/복실라프레비르100mg +복실라프레비르 100mg 1일 1회, 15일간 10mg, 단회투여 7.4배 증가 사이클로스포린 75~200 mg 1일 2회, 6개월간 10 mg 1일 1회, 10일간 7.1배 증가 다로루타마이드 600mg 1일 2회, 5일간 5mg, 단회투여 5.2배 증가 레고라페닙 160mg 1일1회, 14일간 5mg, 단회투여 3.8배 증가 아타자나비어 300 mg/ 리토나비어 100 mg 1일 1회, 8일간 10 mg, 단회 투여 3.1배 증가 록사두스타트 200mg, 2일 1회 10mg, 단회투여 2.9배 증가 벨파타스비르 100mg 1일 1회 10mg, 단회투여 2.7배 증가 옴비타스비르25mg/ 파리타프레비르 150mg/ 리토나비르 100mg 1일1회/ 다사부비르 400mg 1일2회, 14일간 5mg, 단회투여 2.6배 증가
테리플루노마이드
- 2.51배 증가 에나시데닙 100mg 1일 1회, 28일간 10mg, 단회투여 3.4배 증가 그라조프레비르 200mg/ 엘바스비르 50mg 1일1회, 11일간 10mg, 단회투여 2.3배 증가 글레카프레비르 400mg/ 피브렌타스비르 120mg 1일1회, 7일간 5mg 1일1회, 7일간 2.2배 증가 로피나비어 400 mg/ 리토나비어 100 mg 1일 2회, 17일간 20 mg 1일 1회, 7일간 2.1배 증가 카프마티닙 400mg 1일 2회 10mg, 단회투여 2.08배 증가 클로피도그렐 부하용량 300 mg 투여 후 24시간 뒤 75 mg 투여 20 mg, 단회 투여 2배 증가 타파미디스 61mg 1~2일차 1일 2회, 3~9일차 1일 1회 10mg, 단회투여 1.97배 증가 포스타마티닙 100mg 1일 2회 20mg, 단회투여 1.96배 증가 페북소스타트 120mg 1일 1회 10mg, 단회투여 1.9배 증가 겜피브로질 600 mg 1일 2회, 7일간 80 mg, 단회 투여 1.9배 증가 엘트롬보팍 75 mg 단회 투여, 5일간 10 mg, 단회 투여 1.6배 증가 다루나비어 600 mg/ 리토나비어 100 mg 1일 2회, 7일간 10 mg 1일 1회, 7일간 1.5배 증가 티프라나비어 500 mg/ 리토나비어 200 mg 1일 2회, 11일간 10 mg, 단회 투여 1.4배 증가 드로네다론 400 mg 1일 2회 10 mg 1.4배 증가 이트라코나졸 200 mg 1일 1회, 5일간 10 mg, 단회 투여 80 mg, 단회 투여 1.4배 증가 1.3배 증가 에제티미브 10 mg 1일 1회, 14일간 10 mg, 1일 1회, 14일간 1.2배 증가 에리스로마이신 500 mg 1일 4회, 7일간 80 mg, 단회 투여 20% 감소 바이칼린 50 mg 1일 3회, 14일간 20 mg, 단회 투여 47% 감소
* 배수 변화로 제공된 데이터는 로수바스타틴의 병용투여와 단독투여 사이의 단순한 비율을 나타낸다.
* % 변화로 제공된 데이터는 로수바스타틴의 단독투여 대비% 차이를 나타낸다.
다음의 약물은 로수바스타틴과 병용투여 시 로수바스타틴의AUC 비율에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.
- 알레글리타자0.3 mg 7일간; 페노피브레이트67 mg 1일3회7일간; 플루코나졸200mg 1일1회11일간; 포샘프레나비어700 mg/리토나비어100 mg 1일2회8일간; 케토코나졸200 mg 1일2회7일간; 리팜핀450 mg 1일1회7일간; 실리마린140mg 1일3회5일간
기타 약물의 영향
- 제산제: 수산화알루미늄, 수산화마그네슘을 함유하는 제산제와 이 약을 병용 투여한 결과, 로수바스타틴의 혈장 농도가 약50% 감소되었다. 그러나 이 효과는 제산제를 이 약 투여2시간 후에 투여했을 때에 완화되었다. 이 상호작용의 임상적 관련성은 연구되지 않았다.
- 푸시딘산: 로수바스타틴과 푸시딘산의 상호작용 연구는 수행된 바 없다. 다른 스타틴계열 약물과 마찬가지로, 시판 후 사용경험에서 로수바스타틴과 푸시딘산을 병용했을 때 횡문근융해증을 포함하여 근육 관련 이상반응들이 보고된 바 있다. 따라서 로수바스타틴과 푸시딘산의 병용은 권장되지 않는다. 가능하다면 로수바스타틴의 투여를 일시적으로 중단하는 것이 권장되고, 투여가 불가피하다면 면밀한 모니터링을 해야 한다.
- 티카그렐러: 티카그렐러는 로수바스타틴 농도를 증가시키는 것으로 나타났으며, 횡문근융해증을 포함한 근육병증의 위험을 증가시킬 수 있다. 병용 시 로수바스타틴 사용에 따른 주요 심혈관 사건 예방의 이점과 로수바스타틴 혈장 농도 증가에 따른 위험을 고려해야 한다. 티카그렐러 90mg을 투여하고 1시간 후 로수바스타틴 10mg을 투여하였을 때 로수바스타틴의 Cmax와 AUC가 약 2.6배 증가하였다.
2)이 약이 다른 약물에 미치는 영향
- 와파린: 이 약과 병용 시 와파린은 약물동태학적으로 유의한 영향을 받지 않는다. 그러나 다른HMG-CoA 환원효소 저해제와 마찬가지로, 이 약과 와파린을 병용 투여하면 와파린 단독 투여 시에 비해INR이 증가될 수 있다. 비타민K 길항제(예:와파린)를 투여받고 있는 환자에서 이 약의 시작, 중단 또는 용량 조절 시INR 모니터링이 권장된다.
- 사이클로스포린: 이 약과 사이클로스포린의 병용투여는 사이클로스포린의 혈중농도에 영향을 미치지 않는다.
- 페노피브레이트/피브린산 유도체: 페노피브레이트와 로수바스타틴의 약물동태학적 상호작용은 관찰되지 않았으나, 약물동력학적 상호작용은 발생할 수 있다. 겜피브로질, 페노피브레이트, 다른 피브레이트 계열 약물 및 지질저하용량( 1일1g 이상)의 니코틴산은 단독투여했을 때 근병증을 일으킬 수 있기 때문에, HMG-CoA 환원효소 저해제와 병용투여했을 때 근병증 위험성을 증가시킨다. 피브레이트 계열 약물을 병용투여할 때 이 약40 mg 용량 투여는 금기이며, 투여 초기 용량으로2.5mg 또는5mg을 투여해야 한다.
- 경구용 피임제: 경구용 피임제와 병용투여시, ethinyl oestradiol와norgestrel의AUC가 각각26%, 34% 증가되었다. 경구용 피임제의 용량 선택시 이러한 혈장 농도의 증가를 고려하여야 한다. 이 약과HRT를 병용하는 환자의 약동학 자료가 없으므로 유사한 효과를 배제하여서는 안되나, 임상시험시 여성에서 병용 투여가 많았으며 내약성은 우수하였다.
- 기타 약물에의 영향: 디곡신 또는 에제티미브와는 임상적으로 유의한 상호작용을 나타내지 않았다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
임신 및 수유부에 대한 이 약의 안전성은 확립되지 않았으므로 임신 또는 수유중에 사용하면 안된다.
임신 가능성이 있는 여성은 적절한 피임법을 사용해야 한다. 콜레스테롤 및 콜레스테롤 생합성 산물이 태아의 발달에 있어 필수적이므로HMG-CoA 환원효소를 저해하여 발생하는 잠재적 위험성이 임신 중 치료하여 얻게 되는 유익성을 상회한다. 동물시험에 의하면 제한된 생식독성의 증거가 있다. 이 약을 사용하는 동안 임신을 할 경우 즉시 복용을 중단해야 한다. 로수바스타틴은 랫드의 모유로 이행된다. 사람에서 이 약이 모유로 이행한다는 제한적인 데이터가 보고되었으며, 작용 기전상 영아에게 부작용이 발생할 잠재적인 위험이 있다.
7. 과량투여시의 처치
과량 투여시 특별한 처치 방법은 없다. 과량 투여 시에는 대증요법 및 보조 치료가 행해져야 한다. 간기능 및CK치를 모니터링 해야 한다. 혈액 투석은 도움이 되지 않는 것으로 보인다.
8. 적용상의 주의
이 약이 운전이나 기계작동능력에 영향에 대한 시험이 수행되지 않았으나 약력학적 특성에 근거할 때 영향을 미치는 것으로는 보이지 않는다. 운동이나 기계작동시 이 약 투여로 인하여 어지러울 수 있음을 고려하여야 한다.
9. 의약품동등성시험 정보
가. 시험약 크레스바정20mg(로수바스타틴칼슘)[한국휴텍스제약㈜]과 대조약 크레스토정10밀리그램(로수바스타틴칼슘)[한국아스트라제네카㈜]을 2×2 교차시험으로 시험약 1정 및 대조약 2정씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구 투여하여 28명의 혈중 로수바스타틴을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 기하평균비율의 90% 신뢰구간이 80.00~125.00% 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
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| (로수바스타틴칼슘) | [한국아스트라제네카㈜] | 253.3±116.3
25.30±12.58 | 5.00(2.00~6.00) |
| 크레스바정20mg | (로수바스타틴칼슘) | [한국휴텍스제약㈜]
253.8±107.5 | 26.40±12.68 |
| 기하평균비율의 90% 신뢰구간 | (기준 : 80.00~125.00%) | 97.13~
107.85% | 97.75~ |
114.03% - - (AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값±표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n=28) AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax : 최고혈중농도 Tmax : 최고혈중농도 도달시간 t1/2 : 말단 소실 반감기
나. 의약품동등성시험기준 제7조제2항에 따라, 시험약 크레스바정2.5, 5, 10mg(로수바스타틴칼슘)[한국휴텍스제약㈜]은 대조약 크레스바정20mg(로수바스타틴칼슘)[한국휴텍스제약㈜]과의 비교용출시험자료를 제출하였으며, 대조약과 용출양상이 동등하였다. 이에 따라 해당 자료로서 생물학적동등성을 입증하였다.