임상시험에서 4,700명 이상의 환자를 대상으로 에제티미브의 안전성을 평가하였다. 에제티미브에 대한 임상시험(단독투여 혹은 HMG-CoA 환원효소 억제제와 병용투여) 결과, 에제티미브는 일반적으로 내약성이 우수하였다. 에제티미브에서 보고된 이상반응의 총 발현율은 위약에서 보고된 이상반응의 발현율과 유사하였으며, 이상반응으로 인하여 투약을 중단한 비율도 위약과 유사하였다.
위약대조임상시험에서 인과관계 평가와 관계없이 에제티미브를 투여한 환자의 2% 이상에서 이상반응이 보고되었으며 위약군에서의 발현율보다 높은 비율로 보고되었던 이상반응을 <표 4>에 나타내었다.
<표 4*> 인과관계 평가와 관계없이 에제티미브를 투여한 환자의 2% 이상에서 보고되었으며 위약군에서의 발현율보다 높은 비율로 보고되었던 임상적 이상반응
신체기관별 이상반응
위약(%) n = 795 에제티미브 10 mg(%) n = 1,691
전신
피로
1.8 2.2
소화기계
복통
2.8 3.0
설사
3.0 3.7
감염
바이러스 감염 1.8 2.2
인두염
2.1 2.3
부비동염
2.8 3.6
근-골격계
관절통
3.4 3.8
요통
3.9 4.1
호흡기계 이상
기침
2.1 2.3 * <표 5>에 보고되어 있는 위약 혹은 에제티미브를 단독투여한 환자를 포함한다.
위의 이상반응보다 낮은 빈도로 발현한 기타 이상반응의 발현율은 에제티미브군과 위약군 간에 유사하였다(표 5 참조).
병용투여 임상시험에서 2,000명 이상의 환자를 대상으로 에제티미브의 안전성을 평가하였다.
에제티미브와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용투여 했을 때의 이상반응과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 단독투여 했을 때의 이상반응이 일반적으로 유사하였다. 그러나 HMG-CoA 환원효소 억제제를 단독투여한 환자에 비해 에제티미브와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용투여한 환자에서 아미노전이효소 수치 상승 빈도가 약간 더 높았다.
에제티미브를 단독 투여하거나 다양한 HMG-CoA 환원효소 억제제와 동시에 투여를 시작했던 4개의 위약대조임상시험에서 인과관계 평가와 관계없이 2% 이상에서 보고되었으며 위약군에서의 발현율보다 높은 비율로 보고되었던 이상반응을 <표 5>에 나타내었다.
<표 5*> 에제티미브/스타틴 병용투여 임상시험에서 인과관계 평가와 관계없이 환자의 2% 이상에서 보고되었으며 위약군에서의 발현율보다 높은 비율로 보고되었던 임상적 이상반응
신체기관별
이상반응
위약 (%) n=259 에제티미브 10 mg (%) n=262 스타틴계 약물**(%) n=936 에제티미브 + 스타틴계 약물**(%) n=925
전신
흉통
1.2 3.4 2.0 1.8
어지러움
1.2 2.7 1.4 1.8
피로
1.9 1.9 1.4 2.8
두통
5.4 8.0 7.3 6.3
소화기계
복통
2.3 2.7 3.1 3.5
설사
1.5 3.4 2.9 2.8
감염
인두염
1.9 3.1 2.5 2.3
부비동염
1.9 4.6 3.6 3.5 상기도 감염 10.8 13.0 13.6 11.8
근-골격계
관절통
2.3 3.8 4.3 3.4
요통
3.5 3.4 3.7 4.3
근육통
4.6 5.0 4.1 4.5 *HMG-CoA 환원효소 억제제와 동시에 에제티미브 투여를 시작한 4개의 위약대조 병용투여 임상시험을 포함한다. **스타틴계 약물 = 모든 HMG-CoA 환원효소 억제제의 모든 용량
다기관, 이중맹검, 위약대조, 임상시험을 12주까지 혼합형 이상지질혈증 환자 625명, 1년까지 혼합형 이상지질혈증 환자 576명을 대상으로 실시하였다. 이 시험은 드물게 발생하는 이상반응을 투여군 간에 비교하기 위해 설계되지 않았다. 혈청 아미노전이효소의 임상적으로 중요한 상승(정상 상한치의 3배 이상, 지속적)의 발생률(95% CI)은 투여 노출을 조절하였을 때, 페노피브레이트 단독투여군에서 4.5%(1.9, 8.8), 에제티미브와 페노피브레이트의 병용투여군에서 2.7%(1.2, 5.4)였다. 담낭절제술의 발생율은 페노피브레이트 단독 투여군일 때 0.6% (0.0, 3.1)이고, 에제티미브와 페노피브레이트 병용투여군일 때 1.7%(0.6, 4.0)였다. 이 시험의 각 투여군에서, 크레아틴포스포키나제(creatine phosphokinase, CPK)가 정상상한치의 10배 이상 상승한 경우는 없었다.
- ④에제티미브 단독투여군(n=1691), 에제티미브와 스타틴계 약물 병용투여군(n=1675) 또는 에제티미브와 페노피브레이트 병용투여군(n=185)에서 약물과 관련되어 흔하게 보고된 이상반응은 다음과 같다 (≥1/100, <1/10).
ᆞ 에제티미브 단독투여군 : 두통, 복통, 설사
ᆞ 에제티미브와 스타틴계 약물 병용투여군 : 두통, 피로, 복통, 변비, 설사, 고창, 오심, AST 상승, ALT 상승, 근육통
ᆞ 에제티미브와 페노피브레이트 병용투여군: 복통
다음의 이상반응이 인과관계 평가와 관계없이 시판 후 보고되었다.
아나필락시스, 두드러기, 발진 및 혈관 부종을 포함한 과민반응, 다형 홍반, 관절통, 근육통, 크레아틴포스포키나제치의 상승, 근육병증/횡문근융해, 간 아미노전이효소 수치의 상승, 간염, 복통, 혈소판 감소증, 오심, 췌장염, 어지러움, 감각이상, 우울증, 두통, 담석증, 담낭염
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,536명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과, 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 7.27%(257명/3,536명, 422건)로 보고되었다. 흔하게 발현한(1.0% 이상) 유해사례는 피로로 1.05%(37명/3,536명, 37건)이었다.
에제티미브와 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응 발현율은 1.95%(69명/3,536명, 108건)이었다. ALT상승 및 AST상승이 각각 0.28%(10명/3,536명, 10건)로 가장 많았고, 그 다음으로 설사가 0.17%(6명/3,536명, 6건), 소화불량, 어지러움이 각각 0.14%(5명/3,536명, 5건), 구역이 0.11%(4명/3,536명, 4건)순으로 나타났으며 그 밖에 0.1% 미만으로 보고된 약물유해반응을 기관별로 분류하면 다음과 같다.
ᆞ 전신: 피로, 가슴통증, 가슴불쾌, 부종, 무력증, 전신성 부종
ᆞ 신경계: 두통, 당뇨병성신경병증, 떨림
ᆞ 소화기계: 상복부통, 구토, 복통, 위염, 변비, 구강건조증, 명치불편, 트림, 위장장애, 위식도 역류성 질환, 혀질환
ᆞ 심혈관계: 두근거림, 울혈성 심부전, 심근허혈, 홍조
ᆞ 호흡기계: 기침, 가래, 콧물
ᆞ 근골격계: 사지통, 관절통
ᆞ 대사 및 영양: 당뇨병, 저혈당증
ᆞ 혈액계: 빈혈, 비장비대
ᆞ 피부: 두드러기, 다한증, 발진, 가려움증
ᆞ 감염: 상기도 감염
ᆞ 눈: 결막 충혈
ᆞ 비뇨기계: 신부전 (신장병)
ᆞ 간담도계: 간기능이상
ᆞ 임상검사: 혈중 크레아티닌 증가, 혈압상승, 혈중 요소 증가, CPK 증가, 간기능검사이상