이 약은 두 개의 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 3상 임상시험인 FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD에서 연구되었다. 이러한 연구에서 이 약이 신장 및 심혈관계 결과에 미치는 영향을 이 약 1일 1회 10 mg 또는 20 mg 또는 위약을 투여받은 제2형 당뇨병을 동반한 만성 신장병 성인 환자를 대상으로 평가했다.
FIDELIO-DKD 연구에서 시험대상자는 스크리닝 시 지속적인 알부민뇨증(>30 mg/g~5,000 mg/g), eGFR이 25~75 ml/min/1.73m2 및 혈청 칼륨 ≤ 4.8 mmol/L으로 확인된 경우 선정되었으며, 최대 내약 용량의 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 포함한 표준 치료를 받고 있어야 했다. 좌심실 수축기능이 저하된 증상성 만성 심부전(NYHA[New York Heart Association] class II-IV)으로 진단 받은 환자는 임상시험에서 제외되었다.
임상시험(FIDELIO-DKD) 연구의 1차 평가 변수는 신부전(만성 투석 신장 이식 또는 추정 사구체여과율(eGFR)이 최소 4주 동안 <15 ml/min/1.73m2로 지속적 감소로 정의됨), eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 최소 4주동안 지속적으로 감소, 또는 신장 관련 사망의 복합 평가변수가 최초로 발생하기 까지 걸린 시간이다. 주요 2차 평가 변수는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색(MI), 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 평가변수가 최초로 발생하기까지 걸린 시간이다.
이 연구는 이 약 (N=2,824) 또는 위약(N=2,838)으로 무작위배정 된 5,662명의 환자를 분석했으며, 추적관찰 기간 중간값은 2.6년이었다.
시험 종료 후 환자의 99.7%에 대해 활력 징후(vital status)가 확인되었다. 대상 집단은 백인 63%, 아시아인 25% 및 흑인 5%였다. 등록 당시 평균 연령은 66세였고 환자의 70%가 남성이었다. 베이스라인에서 평균 eGFR은 44.4ml/min/1.73m2였으며, 환자의 55%에서 eGFR < 45 ml/min/1.73m2, UACR의 중앙값은 853mg/g, 평균 당화혈색소 A1c(HbA1c)는 7.7%였고, 46%는 죽상 동맥 경화성 심혈관 질환 병력이 있고, 30%는 관상 동맥 질환 병력, 8%는 심부전 병력이 있었고, 평균 혈압은 138/76 mmHg였다. 제 2형 당뇨병의 평균 유병 기간은 16.6년이었고, 당뇨병성 망막병증과 당뇨병성 신경병증의 병력은 베이스라인에서 각각 환자의 47%와 26%에서 보고되었다. 베이스라인에서 거의 모든 환자가 ACEi(34%) 또는 ARB(66%)를 사용했으며, 환자의 97%는 한 가지 이상의 당뇨병 약제(인슐린 [64%], 비구아나이드[44%], 글루카곤-유사펩타이드-1[GLP-1] 수용체 작용제[7%], 나트륨-포도당 공동수송체 2[SGLT2] 억제제 [5 %])을 사용했다. 베이스라인에서 가장 많이 복용한 다른 약물은 스타틴(74%)과 칼슘 통로 차단제(63%)였다.
이 약은 Cox 비례 위험 모델 및 로그 순위 검정을 사용한 사건 발생까지의 시간 분석결과 위약에 비해 1차 복합 평가 변수에 대하여 통계적으로 유의하게 위험성을 감소시켰다(HR 0.82, 95% CI 0.73-0.92, p=0.009)(그림1/표4 참조). 치료효과는 신부전으로 진행 및 eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 지속적 감소에 대한 위험성 감소에 주로 기인하였으며, 임상시험 기간 동안 신장 관련 사망은 거의 보고되지 않았다.
또한 이 약은 위약에 비해 주요 2차 복합 평가변수인 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원의 최초 발생 위험성을 유의하게 감소시켰다(HR 0.86, 95% CI 0.75-0.99, p=0.0344) (그림2 참조). 치료효과는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적인 심근경색 및 심부전으로 인한 입원의 위험성 감소에 주로 기인하였다. 사전에 정의된 다른 2차 평가변수는 표 4에 포함되어 있다. 1차 및 주요 2차 평가 변수에 대한 치료 효과는 베이스라인에서의 지역, eGFR, UACR, 수축기 혈압(SBP) 및 HbA1c를 포함한 하위 그룹 전체에서 전반적으로 일관되었다.
FIGARO-DKD 연구는 스크리닝 시 UACR이 ≥30 ㎎/g~<300㎎/g이고 eGFR이 25~90 mL/min/1.73m2이거나 UACR이 ≥300 ㎎/g이고 eGFR이 ≥60mL/min/1.73m2인 제 2형 당뇨병을 동반한 만성 신장병 성인 환자가 포함되었다. 시험대상자는 스크리닝 시점의 혈청 칼륨이 ≤4.8 mmol/L으로 확인된 경우 선정되었으며, 최대 내약 용량의 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 포함한 표준 치료를 받고 있어야 했다.
FIGARO-DKD 연구의 1차 복합 평가변수는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색(MI), 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원이 최초 발생할 때까지의 시간이었다. 주요 2차 복합 평가변수에는 신부전, eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 최소 4주동안 지속적으로 감소 또는 신장 관련 사망이 발생할 때까지의 시간이었다.
이 연구에서는 이 약(N=3674) 또는 위약(N=3654)을 투여받도록 무작위로 배정된 7,328명의 시험대상자를 분석했으며, 추적관찰 기간 중앙값은 3.4년이었다. 시험 종료 후 환자의 99.8%에 대해 활력 징후(vital status)을 확인하였다. 대상집단은 백인 72%, 아시아인 20%, 흑인 4%였다. 등록 당시 평균 연령은 64세였고 시험대상자의 69%는 남성이었다. 베이스라인에서 평균 eGFR은 67.8 mL/min/1.73 m2였으며, 환자의 62%는 eGFR이 ≥ 60 mL/min/1.73 m2였고, UACR 중앙값은 309 mg/g였으며, 평균 당화혈색소 HbA1c는 7.7%였고, 45%는 죽상 동맥 경화성 심혈관 질환 병력이 있었으며, 8%는 심부전 병력이 있었으며, 평균 혈압은 136/77 mmHg이었다. 베이스라인에서 제2형 당뇨병의 평균 유병기간은 14.5년이었으며, 시험대상자의 31%와 28%에서 각각 당뇨병성 망막병증과 당뇨병성 신경병증의 병력이 보고되었다. 베이스라인에서 거의 모든 시험대상자가 RAS 억제제를 투여받고 있고, 시험대상자의 98%가 한가지 이상의 당뇨병 약제(인슐린[54%], 비구아니드[69%], 글루카곤-유사펩타이드-1[GLP-1] 수용체 작용제[8%], 나트륨-포도당 공동수송체 2[SGLT2] 억제제[8%])을 사용하였다. 베이스라인에서 가장 빈번하게 복용한 다른 약물은 스타틴(71%)이었다.
이 약은 Cox 비례 위험 모델 및 로그 순위 검정을 사용한 사건 발생까지의 시간 분석결과 위약에 비해 1차 복합 평가 변수에 대하여 통계적으로 유의하게 위험성을 감소시켰다(HR 0.87, 95% CI 0.76-0.98, p=0.0254). 아래 그림 3/표 5를 참조한다. 1차 복합 평가변수에 대한 투여 효과는 베이스라인에서 지역, eGFR, UACR, SBP, HbA1c를 포함한 하위군 전체에서 일관되었다. 위약과 비교해 이 약 투여군에서 2차 복합 평가변수인 신부전, eGFR의 40% 이상 지속적 감소 또는 신장 관련 사망의 발생률이 더 낮게 관찰되었으나, 통계적으로 유의하지 않았다(HR 0.87, 95% CI 0.75-1.01, p=0.0635). 아래 그림 4/표 5를 참조한다. 위약과 비교해 이 약 투여군에서 신부전, eGFR의 57% 이상 지속적 감소 또는 신장 관련 사망의 2차 결과의 위험이 더 낮게 관찰되었다(HR 0.77, 95% CI 0.60-0.99).
신장 2차 복합 평가변수에 대한 치료 효과는 베이스라인에서의 eGFR 하위 그룹에서 일관되었지만, UACR < 300 mg/g인 환자의 하위 그룹의 경우 위험비(HR)는 1.16 (95% CI 0.91-1.47)이었고, UACR ≥ 300 mg/g인 환자의 하위 그룹의 경우 위험비(HR)는 0.74 (95% CI 0.61-0.89)였다.
사전 지정된 2차 평가변수인 사건 발생까지의 시간은 표 4에 포함되어 있다.
표 4: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 1차 및 2차 복합 사건(및 개별 구성요소) 발생까지의 시간 분석
제2형 당뇨병을 동반한 만성 신장병 환자 이 약* 1일 1회 10 또는 20 mg N=2824 위약* N= 2838 치료 효과 이 약 / 위약 1차 및 2차 사건까지의 시간 평가변수: n (%) 사건 발생률 (100 pt-yr) n (%) 사건 발생률 (100 pt-yr)
위험비
(95% CI) p-값 신부전, eGFR의 40% 이상 지속적인 감소 또는 신장 관련 사망의 1차 복합 평가 변수 498 (17.6%) 7.53 600 (21.1%) 9.09 0.82 [0.73; 0.92] 0.0009
신부전
205 (7.3%) 2.96 235 (8.3%) 3.39 0.86 [0.71; 1.04] - eGFR의 40% 이상 지속적인 감소 473 (16.7%) 7.15 577 (20.3%) 8.74 0.81 [0.71; 0.91] - 신장 관련 사망 2 (<0.1%) - 2 (<0.1%) - - - 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원의 2차 복합 평가 변수 366 (13.0%) 5.11 420 (14.8%) 5.93 0.86 [0.75; 0.99] 0.0344 심혈관계 질환으로 인한 사망 128 (4.5%) 1.70 150 (5.3%) 1.99 0.86 [0.68; 1.09] - 비치명적 심근경색 70 (2.5%) 0.94 87 (3.1%) 1.18 0.80 [0.58; 1.09] - 비치명적 뇌졸중 90 (3.2%) 1.22 87 (3.1%) 1.18 1.03 [0.77; 1.38] - 심부전으로 인한 입원 138 (4.9%) 1.88 162 (5.7%) 2.22 0.85 [0.68; 1.07] - 모든 원인에 의한 사망 219 (7.8%) 2.91 244 (8.6%) 3.24 0.90 [0.75; 1.08] 0.2348** 모든 원인에 의한 입원 1259 (44.6%) 22.59 1321 (46.5%) 23.91 0.95 [0.88; 1.02] - 신부전, eGFR의 57% 이상 지속적인 감소 또는 신장관련 사망 248 (8.8%) 3.60 326 (11.5%) 4.74 0.75 [0.64; 0.89] - * 최대 내약용량의 ACEi 또는 ARB에 추가하여 투여 ** 유의하지 않음
그림 1: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 신부전, 베이스라인 대비 eGFR의 40% 이상 지속적인 감소 또는 신장 관련 사망이 최초 발생할 때까지의 시간
그림 2: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원이 최초 발생할 때까지의 시간
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