에스글리엠정25/5밀리그램(엠파글리플로진, 리나글립틴베실산염)

가장 빈번하게 보고된 이상반응은 요로 감염이었다(각각 발현율 엠파글리플로진 10 mg/리나글립틴 5 mg 7.5%, 엠파글리플로진 25 mg/리나글립틴 5 mg 8.5%).

중대한 이상반응은 케톤산증(<0.1%), 췌장염(0.2%), 과민성(0.6%) 및 저혈당(2.4%)이었다.

전체적으로 이 약의 안전성은 개별 성분(엠파글리플로진 및 리나글립틴)의 안전성과 유사하였다.

빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 이고 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 이고 <1/100), 드물게(≥1/10,000 이고 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도 불명(가용한 데이터로부터 추정 불가능함)

표 1 이상반응 표

기관

빈도

이상반응

감염 및 기생충 감염

흔하게

흔하게

흔하게

빈도불명

요로감염1, *(신우신염 및 요로성패혈증 포함)4 질모닐리아증, 외음질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염1, * 비인두염2 푸니에 괴저(fournier's gangrene)4 각종 면역계 장애 흔하지 않게 흔하지 않게 과민성2 혈관부종3, 4, 두드러기3, 4 대사 및 영양 장애

흔하게

흔하게

드물게

저혈당증(설포닐우레아 또는 인슐린과 병용 시)1, 2, * 갈증1 케톤산증4, # 호흡기, 흉곽 및 종격 장애

흔하게

기침2 각종 위장관 장애

흔하게

흔하지 않게

드물게

변비

췌장염2 입 궤양 형성3 피부 및 피하 조직 장애

흔하게

흔하게

빈도 불명 가려움1 발진1, 3, 4 수포성 유사 천포창3 근골격 및 결합조직 장애 빈도 불명 횡문근 융해3 각종 혈관 장애 흔하지 않게 혈량 고갈1, * 신장 및 요로 장애

흔하게

흔하지 않게 매우 드물게 배뇨 증가1, * 배뇨 곤란1 간질성 신세뇨관염4 임상 검사

흔하게

흔하게

흔하지 않게 흔하지 않게 흔하지 않게 아밀라아제 증가2, a 리파아제 증가2 적혈구 용적률 증가1, 5 혈청 지질 증가1, 6 혈중 크레아티닌 증가, 사구체여과율 감소1, * 1 엠파글리플로진 단일제 허가사항에서 확인된 이상반응 2 리나글립틴 단일제 허가사항에서 확인된 이상반응 3 리나글립틴 시판 후 경험에서 확인된 반응 4 엠파글리플로진 시판 후 경험에서 확인된 반응 5 이 약 10 mg/5 mg 및 25 mg/5 mg 투여군에서 적혈구 용적률의 증가가 투여 전 대비 각각 3.3%, 4.2% 증가하였다. 위약군에서는 0.2% 증가하였다. 엠파글리플로진의 임상시험에서 적혈구 용적률 값은 투여 중단 후 30일간 관찰하였을 때, 투여 전 상태로 회복되는 양상을 보였다. 6 이 약 10 mg/5 mg, 25 mg/5 mg, 위약 투여 시 기저치 대비 각 수치의 평균 변화율은 다음과 같았다. 총 콜레스테롤 3.2%, 4.6%, 0.5%, HDL 콜레스테롤 8.5%, 6.2%, 0.4%, LDL 콜레스테롤 5.8%, 11.0%, 3.3%, 중성지방 -0.5%, 3.3%, 6.4%. * 는 아래에서 별도로 서술하였다. #

시판 후 조사에서 엠파글리플로진을 포함한 SGLT2 저해제로 치료받은 제1형과 제2형 당뇨병 환자에서 신속한 입원을 필요로 하는 중대한 생명을 위협하는 케톤산증 보고가 확인되었다. 엠파글리플로진으로 치료받은 환자에게서 케톤산증과 관련하여 치명적 사례가 보고된 바 있다. 이 약은 제1형 당뇨병 치료에 허가되지 않았다.

혈당수치가 250 mg/dL 보다 낮더라도 이 약과 관련된 케톤산증은 발생할 수 있으므로, 이 약으로 치료한 환자에서 중증의 대사성 산증에 일치하는 징후와 증상이 관찰되는 경우 혈당 수치와 관계없이 케톤산증 검사를 실시해야 한다. 만약 케톤산증이 의심되는 경우, 이 약의 치료를 중단하고 환자의 상태를 평가하고, 즉각적인 조치를 시작해야 한다.

케톤산증의 치료는 인슐린, 체액, 그리고 탄수화물 보충을 필요로 할 수 있다.

케톤산증의 증상과 징후는 탈수 및 중증의 대사성 산증과 일치하고 오심, 구토, 식욕감소, 복통, 권태, 호흡곤란 등을 포함한다. 일부 보고에서 케톤산증을 일으키기 쉬운 요인으로 인슐린 용량 감소, 급성 열성질환, 질병 또는 수술로 인한 칼로리 섭취 제한, 케톤 생성 식이요법, 인슐린 결핍을 일으키는 췌장장애(예: 제1형 및 2형 당뇨병, 췌장염 또는 췌장 수술 병력), 그리고 알코올 남용이 확인되었다.

이 약의 투여를 시작하기 전 인슐린 분비 감소, 칼로리 제한, 알코올 남용을 포함한 케톤산증을 일으키기 쉬운 요인이 있는지 고려해야 한다.

일부 환자에서 이 약의 투여를 중단한 후에도 당뇨성 케톤산증 및 당뇨(glucosuria)가 지속될 수 있다. 즉, 엠파글리플로진의 혈장 반감기의 5배로 예상한 것보다 더 길게 지속될 수 있다(10. 전문가를 위한 정보

이 약으로 치료받는 환자에서 케톤산증이 발생하는지 모니터링하고, 케톤산증을 일으키기 쉬운 임상적 상황(예: 급성 질환 또는 중대한 수술 또는 시술로 인한 장기적인 단식)이 발생할 경우 가능한 최소 3일전에 이 약의 투여를 일시적으로 중단 해야 한다. 케톤산증을 일으키기 쉬운 임상적 상황에서는, 이 약의 치료를 일시적으로 중단한 경우에도 케톤에 대한 모니터링을 고려한다. 환자가 임상적으로 안정되고 경구 섭취가 가능하면 이 약의 투여를 계속할 수 있다.

DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는 동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용시에 증상의 재발이 나타났다. 중증 관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다.

리나글립틴이나 엠파글리플로진의 임상시험에서 저혈당을 일으키는 것으로 알려져 있지 않은 약물(예: 메트포르민, 티아졸리딘디온)과의 병용투여시 리나글립틴 또는 엠파글리플로진에서의 저혈당 보고 빈도는 위약 투여군과 유사하였다 (3. 이상반응 참조). 저혈당을 일으키는 것으로 알려진 약물(예: 설포닐우레아 및/또는 인슐린)과의 병용투여시 두 약물의 저혈당 보고 빈도는 증가하였다. 이 약과 인슐린 및/또는 설포닐우레아와의 병용 투여 시 저혈당 위험에 관하여 알려져 있지 않다.

SGLT-2 저해제의 작용기전에 따라 치료적으로 포도당뇨에 동반되는 삼투압성 이뇨는 약간의 혈압강하를 유발할 수 있다. 따라서 알려진 심혈관계 질환자, 저혈압 기왕력이 있는 항고혈압 치료 중인 환자 또는 75세 이상 환자와 같은 엠파글리플로진-유도 혈압강하의 위험이 있는 환자에게는 신중히 투여하여야 한다.

체액량 손실을 유발할 수 있는 상황(예를 들어, 위장관계 질병)에서 엠파글리플로진을 투여할 때에는 신체검사, 혈압측정, 헤마토크리트를 포함한 실험실적 검사 등을 통해 체액 상태 및 전해질을 주의깊게 관찰하는 것이 권장된다. 체액량 손실이 교정될 때까지 이 약 투여를 일시적으로 중단하는 것이 고려되어야 한다.

엠파글리플로진 및 다른 SGLT2 저해제를 사용한 환자에서 요로성패혈증과 신우신염을 포함하는 중대한 요로 감염이 시판 후 보고된 바 있다. SGLT2 저해제 요법은 요로 감염의 위험을 증가시킨다. 필요한 경우 환자의 요로 감염 징후와 증상을 평가하여 신속히 치료한다.

엠파글리프로진은 생식기 진균감염의 위험을 증가시킨다. 생식기 진균감염 병력이 있는 환자들은 생식기 진균 감염이 더 발생하기 쉽다. 적절히 관찰하고 치료한다.

75세 이상 환자는 체액량 손실의 위험이 더 높을 수 있으므로 이 약을 처방 시 주의하여야 한다(3. 이상반응 참조).

이 약은 운전 또는 기계조작 능력에 대해 경미한 영향을 준다. 환자들은 특히 이 약을 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용할 때 운전 또는 기계를 조작시 저혈당을 피하기 위해 주의하여야 한다.

다른 SGLT2 저해제의 장기간 임상연구에서 하지 절단(주로 발가락) 사례의 증가가 관찰되었다. 이 사례가 계열 전체에 적용되는지는 확인되지 않았다. 모든 당뇨병 환자와 마찬가지로, 일상적인 예방적 발관리에 대하여 환자와 상담하는 것이 중요하다.

SGLT2 저해제를 복용한 환자에서 시판 후 조사에서 드물기는 하나 신속한 수술적 중재를 필요로 하고, 생명을 위협하는 심각한 회음부 괴저가 보고되었다. 회음부 괴저는 남성과 여성 모두에서 보고되었으며 이로 인한 입원, 여러 차례의 수술 및 사망이 보고되었다.

이 약을 투여 받는 환자에서 발열 및 불편함과 함께 생식기 또는 회음부 주변의 통증, 짓무름, 홍반 또는 부종이 나타나는 경우 회음부 괴저 여부를 확인해야 한다. 회음부 괴저가 의심되는 경우, 즉시 광범위 항생제 치료를 시작하고 필요한 경우 외과적 절제술을 시행하여야 한다. 이 약의 투여를 중단하고 혈당 수치를 면밀히 모니터링하면서 혈당조절을 위한 적절한 대체 치료를 시행하여야 한다.

DPP-4 저해제를 복용한 환자에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사 천포창이 보고되었다. 환자들은 일반적으로 DPP-4 저해제 투여중지 및 국소 또는 전신 면역억제제 치료로 회복되었다. 환자들에게 이 약을 복용하는 동안 수포 또는 짓무름이 발생하면 즉시 의사에게 보고하도록 알려야 한다. 만약, 수포성 유사 천포창이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 진단 및 적절한 치료를 위해 피부과 전문의와 상담해야 한다.

엠파글리플로진 치료에서 적혈구 용적률 증가가 관찰되었다. 뚜렷한 적혈구 용적률 상승이 있는 환자에 대해서는 모니터링 및 기저 혈액질환 여부 조사를 실시해야 한다.

인슐린 및 설포닐우레아는 저혈당의 위험을 증가시킬 수 있다. 그러므로 이 약과 함께 투여 시 저혈당의 위험을 감소시키기 위하여 인슐린 또는 설포닐우레아의 용량 감소가 필요할 수 있다.

엠파글리플로진은 티아지드와 루프계 이뇨제의 이뇨 효과를 증가시킬 수 있으며, 탈수 및 저혈압의 위험을 증가시킬 수 있다.

SGLT2 저해제를 복용하는 환자의 혈당조절을 평가하는 데에 1,5-AG 측정은 신뢰할 만하지 않기 때문에, 1,5-AG 시험으로 혈당을 모니터링하는 것은 권장되지 않는다. 혈당 조절을 모니터링 시 다른 방법을 사용한다.

엠파글리플로진은 주로 대사되지 않은 모약물 형태로 배설되며, 일부 소량이 우리딘 5'-디포스포-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT)를 통하여 대사된다. UGT 저해제가 엠파글리플로진에 임상적으로 영향이 있을 것으로 기대되지 않는다.

UGT의 유도가 엠파글리플로진에 미치는 영향은 연구되지 않았다. UGT효소를 유도하는 것으로 알려진 약물과 병용 투여하는 것은 엠파글리플로진의 유효성을 감소시킬 위험이 있으므로 피해야 한다.

리팜피신을 리나글립틴과 병용 투여시 리나글립틴의 노출이 40% 감소하는 것으로 나타남으로써 강력한 P-gp 또는 시토크롬 P450 (CYP) isozyme CYP3A4 유도제와 병용투여 시, 특히 장기간 투여 시 리나글립틴의 유효성이 감소될 수 있다.

엠파글리플로진은 신장의 리튬 배설을 증가시켜 혈액 리튬 농도가 감소할 수 있다. 혈청 리튬 농도는 엠파글리플로진의 투여 및 용량 변경 후에 더 자주 관찰되어야 한다. 혈청 리튬 농도의 관찰을 위해 리튬을 처방한 의사에게 환자 진료를 의뢰한다.

임부에서의 이 약의 개별 주성분의 사용에 대한 자료는 제한적이다. 비임상시험들에서 초기배발생과 관련하여 직간적접으로 유해한 영향은 보이지 않았다. 그러나, 엠파글리플로진의 동물시험에서 출생 후 발달에 대한 유해한 영향을 나타내었다. 예방적 조치로, 명백하게 필요한 경우를 제외하고 임신 기간 동안 이 약을 투여하지 않는 것이 권장된다.

수태한 랫드와 토끼에 경구 투여했을 때 리나글립틴은 태반을 거쳐 태자로 전달되었다.

이 약의 개별 주성분이 사람 모유로 분비되는지에 대한 자료는 없다.

동물시험에서 엠파글리플로진 및 리나글립틴은 모유를 통해 분비되었다. 신생아/영아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 따라서 이 약으로 치료하는 동안에는 수유를 중단하는 것을 권장한다.

이 약 및 이 약의 개별 주성분의 인간의 생식능에 대한 영향은 연구된 바 없다. 개별 주성분의 동물시험에서 수태능과 관련하여 직간접적으로 유해한 영향은 보이지 않았다.

건강한 대상자를 대상으로 실시한 대조임상시험에서 리나글립틴을 최대 600 mg (1일 권장용량의 120배에 해당)까지 단회투여하였을 때 내약성이 우수하였다. 사람에게 600 mg을 초과하여 투여한 경험은 없다.

• ①엠파글리플로진/리나글립틴 병용

인슐린 경로 및 β–세포 기능에 독립적인 엠파글리플로진의 작용기전은 현재 제2형 당뇨병 치료에 사용되는 의약품들과 작용기전이 다르며 보완적인 작용을 한다. 그러므로 엠파글리플로진의 유효성은 DPP-4 저해제와 같은 다른 작용기전을 가지고 있는 다른 약물들에 추가적인 것으로 발견되었다.

당뇨성ZDF랫트에 엠파글리플로진과 리나글립틴을 개개의 단일제로 투여하였을 때, 따로 개별적으로 단일요법으로 투여한 경우에 비해 우수한 혈당조절 효과를 나타내었다. 엠파글리플로진과 리나글립틴을 당뇨성 db/db 마우스에 장기간 병용투여시 인슐린 민감도를 유의하게 개선하였다(euglycemic-hyperinsulinemic clamp studies로 평가). 개선된 인슐린 민감도는 각각의 단일요법보다 유의하게 우수하였다.

• ②엠파글리플로진

엠파글리플로진은 가역적이고 강하고 선택적인 SGLT-2 경쟁적 저해제로서 IC50는 1.3nM이다. 위장에서 글루코스 흡수에 관여하는 인체 SGLT1보다 SGLT2에 대해서 5000배의 선택성(IC50=6278nM)을 가지고 있다. 신장에서 여과된 글루코스는 SGLT-2에 의해 거의 완전히 재흡수(최대 90%)되며 네프론의 근위세뇨관의 S1과 S3 분절의 SGLT-1에 의해서는 보다 적은 양이 재흡수된다. 신장에서 글루코스의 재흡수를 억제하는 엠파글리플로진은 단회 경구 투여 및 장기 투여 시 글루코스의 뇨배설을 증가시킴으로써 혈당 저하를 유도한다. 엠파글리플로진은 당의 뇨배설 효과에 더불어 열량 감소를 통해 체중 감소도 유도한다.

엠파글리플로진은 글루코스의 신장 재흡수를 감소시킴으로써 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 개선한다. 이러한 당의 뇨배설을 통하여 제거되는 글루코스의 양은 혈중 글루코스의 농도 및 GFR에 의존한다. 제2형 당뇨병 환자의 SGLT-2저해를 통해 과량의 글루코스가 뇨를 통해 배설된다.

인슐린에 대해 독립적으로 작용하는 엠파글리플로진은 저혈당의 위험성이 낮다.

엠파글리플로진과 함께 관찰된 당의 뇨배설은 경등도의 이뇨효과를 통해 중등도의 혈압 감소 효과에 기여할 수 있다.

• ③리나글립틴

리나글립틴은 인크레틴 호르몬인 GLP-1 및 GIP (글루카곤양 펩티드 1, 글루코스 의존 인슐린 친화성 폴리펩티드)의 비활성화에 관여하는 효소인 DPP-4효소를 억제한다. 리나글립틴은 매우 효율적으로 DPP-4에 가역적으로 결합하여 활성 인크레틴의 양을 증가시키고 활성을 연장시킨다. 리나글립틴은 시험관내에서 선택적으로 DPP-4에 결합하고 DPP-8 또는 DPP-9 활성 대비 약 10000배 이상의 선택성을 나타낸다. GLP-1과 GIP는 정상적으로 혈당이 증가되었을 경우 인슐린의 생합성을 증가시키고 췌장 베타 세포에서의 분비를 촉진시킨다. 또한 GLP-1은 췌장 알파세포에서 글루카곤 분비를 감소시킴으로써 간의 글루코스 생산을 감소시킨다. 리나글립틴은 글루코스 의존적으로 인슐린의 분비를 증가시키고 글루카곤 분비를 감소시킴으로서 전체적으로 글루코스 항상성을 개선시킨다.

이 약(엠파글리플로진 25mg/리나글립틴베실산염 6.67mg(리나글립틴으로서 5mg), ㈜마더스제약)과 기허가된 의약품(에스글리토정25/5밀리그램, 한국베링거인겔하임㈜)을 2×2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구투여하여 48명의 혈중 엠파글리플로진 및 리나글립틴을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 기하평균비율의 90% 신뢰구간이 80.00~125.00% 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.

엠파글리플로진/리나글립틴 고정용량복합제의 약동학

엠파글리플로진/리나글립틴 복합제의 개별 주성분에 대한 흡수와 흡수율은 엠파글리플로진과 리나글립틴 각각의 단일 정제를 투여했을 때의 생체이용률과 동등하였다.

엠파글리플로진과 리나글립틴의 약동학적 특성은 건강한 자원자 및 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 광범위하게 평가되었다. 건강한 자원자와 제2형 당뇨병 환자 간에 임상적으로 유의한 약동학적 차이가 관찰되지 않았다.

개별 주성분의 약동학

• ①엠파글리플로진

흡수

엠파글리플로진을 경구투여 시 투여 후 최대 혈중농도 tmax중앙값이 1.5시간으로 빠르게 흡수되었다. 혈중 농도는 빠른 분포 단계를 거처 상대적으로 느린 종말 단계 등의 2단계로 감소되었다. 전신 노출은 단일 용량 투여에서 용량 비례적으로 증가 및 정상상태를 나타냄으로써 시간 대비 직선성 약동학을 나타내었다.

엠파글리플로진 25 mg을 투여하기 전에 고지방, 고열량식을 섭취하였을 경우 공복시 보다 다소 낮은 노출을 나타내었다. 그 영향은 임상적으로 관련이 있다고 판단되지 않아 엠파글리플로진은 식사여부와 관계없이 투여가 가능하다.

분포

집단약동학 분석을 통해 정상상태 분포용적(apparent Vd)은 73.8 L로 측정되었다. 건강한 대상자에게 [14C]-엠파글리플로진 용액을 투여 한 결과 적혈구세포 분배는 약 36.8%이었고 혈장 단백 결합률은 86.2%이었다.

대사

인체 혈장에 중요한 대사체는 발견되지 않았고 가장 흔한 대사체는 3가지 형태의 글루쿠로니드 결합체(2-O-, 3-O-, and 6-O-glucuronide)이었다. 각 대사체의 전신 노출도는 전체 약물 대비 10% 이하이었다. 실험관내시험에서 인체 내 엠파글리플로진의 주요 대사 경로는 우리딘 5’-디포스포-글루쿠로노실트랜스퍼라제 UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 및 UGT1A9에 의한 글루쿠론산화 경로이었다.

소실

집단약동학분석에서 엠파글리플로진의 말단 소실 반감기는 12.4시간이었고 경구 청소율(apparent oral clearance)은 10.6 L/h이었다. 엠파글리플로진 경구 청소율에 대한 대상자간 및 잔류 변동성은 각각 39.1% 및 35.8%이었다. 반감기와 마찬가지로 정류상태에서 혈장 AUC에 대해 최대 22%의 축적이 관찰되었다. 건강한 대상자에게 [14C]-엠파글리플로진 용액을 투여 한 결과 약물 관련 방사활성의 약 95.6%가 분변(41.2%) 및 뇨(54.4%)를 통하여 소실되었다. 분변에서 회수된 약물 관련 방사성의 대부분은 모약물의 미변화체이었고 뇨를 통하여 배출된 약물 관련 방사성의 약 절반이 모약물의 미변화체이었다.

• ②리나글립틴

흡수

리나글립틴을 경구투여 시 투여 후 최대 혈중농도 tmax중앙값이 1.5시간으로 빠르게 흡수되었다.

1일 1회 투여 후 정상상태 혈중 농도는 3회 투여 후 도달하였다. 5mg 용량의 정상상태에서의 혈장 AUC는 최초 투여 대비 약 33%가 증가하였다. AUC에 대한 대상자간 및 대상자내 변동 계수는 작았다(각각 12.6% 및 28.5%). 혈장 AUC는 용량 비례 양상보다 작게 증가하였다.

리나글립틴의 절대 생체이용률은 약 30%이다. 고지방식과 함께 리나글립틴을 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간이 2시간 느려지고 최고 혈중 농도가 15% 낮아졌으나, 임상적으로 관련있는 약동학적 영향은 없을 것으로 예상되어 리나글립틴은 식사여부와 관계없이 투여가 가능하다.

분포

조직 결합의 결과로서 건강한 대상자에게 리나글립틴 5mg을 정맥 투여시의 항정상태 분포 용적(apparent volume of distribution)은 약 1110리터이었고 이는 리나글립틴이 광범위하게 조직에 분포됨을 나타낸다. 리나글립틴의 혈장 단백 결합률은 농도-의존적이었고 1nmol/L에서 99%이었고 30nmol/l 이상에서는 75-89%로 감소하였다. DPP-4가 완전히 포화된 고농도에서 리나글립틴의 70-80%는 DPP-4가 아닌 다른 혈장 단백에 결합하였고 따라서 20-30%는 혈장 중 미결합상태이었다.

대사

리나글립틴의 소실에서 대사는 부수적인 역할을 한다. [14C]리나글립틴 10mg을 경구투여시 투여량 대비 약 5%가 뇨에서 방사성이 검출되었다. 정상상태에서 상대적으로 리나글립틴 노출의 13.3%를 나타낸 주대사체는 약물학적으로 비활성이었고 따라서 리나글립틴의 혈장 DPP-4 억제에 기여하지 않는다.

소실

혈장 농도는 긴 종말반감기(100시간 이상)을 포함하여 3단계를 통해 감소되었다. 이는 리나글립틴이 DPP-4에 강하게 결합되어 포화되는 것과 관련이 있으나 약물이 축적에 기여하지는 않는다. 리나글립틴 5 mg을 반복 투여함으로써 측정된 축적에 대한 유효 반감기는 약 12시간이었다.

건강한 대상자에게 [14C]리나글립틴을 경구 투여 후 4일 이내에 약 85%의 방사성이 분변(80%) 또는 뇨(5%)를 통하여 소실되었다. 정상상태에서 신청소율은 약 70 mL/분이었다.

특정 인구 집단

• ①신장애

엠파글리플로진:

경증(eGFR: 60 ~ <90 mL/분/1.73 m2),중등증(eGFR: 30 ~ <60 mL/분/1.73 m2),중증(eGFR: <30 mL/분/1.73 m2)의 신장애 환자 및 ESRD환자에서 엠파글리플로진의 AUC는 건강한 대상자와 비교하여 각각 약 18%, 20%, 66% 및 48% 증가하였다. 중등도의 신장애 및 ESRD환자의 최고 혈중 농도는 건강한 대상자와 유사하였다. 경증 및 중증의 신장애 환자의 경우 최고 혈중 농도가 건강한 대상자에 비해 약 20%가 높았다.

집단 약동학 분석에서 엠파글리플로진의 경구 청소율(apparent oral clearence)은 eGFR이 감소함에 따라 감소되는 경향을 나타내었고 따라서 약물의 노출을 증가시켰다.

리나글립틴:

경증(50~<80ml/분 미만), 중등증(30~<50ml/분), 중증(<30ml/분)의 신장애 환자 및 혈액투석 중인 ESRD환자의 약동학을 비교하는 임상이 진행되었다. 추가로 중증 신장애(<30ml/분)가 있는 제2형 당뇨환자와 정상 신기능의 당뇨환자를 비교하였다.

정상상태에서 경증의 신장애 환자에서의 리나글립틴 노출은 건강한 대상자와 유사하였다. 중등증의 신장애 환자의 경우 대조군에 비해 약 1.7배의 노출 증가가 관찰되었다. 중증 신장애를 가진 제2형 당뇨병환자의 경우 정상 신기능을 가진 제2형 당뇨병 환자에 비해 약 1.4배 증가하였다. ESRD환자에서 리나글립틴의 정상상태 예측 AUC는 중등 또는 중증의 신장애 환자의 노출도와 유사하였다. 또한, 리나글립틴은 혈액 투석이나 복막 투석에 의해 치료적으로 유의한 정도로 소실되지 않을 것으로 기대된다. 집단약동학분석에서 경증의 신기능 부전은 제2형 당뇨병환자에서 리나글립틴의 약동학에 영향이 없었다.

• ②간장애

간장애 환자에서 이 약에 대한 약동학적 특성을 관찰한 자료는 없다.

• ③신체질량지수

이 약 투여시 신체질량지수(BMI)에 따라 용량조절할 필요가 없다. 집단약동학 분석에 따라 신체질량지수(BMI)는 엠파글리플로진이나 리나글립틴의 약동학에 임상적으로 관련된 영향을 나타내지 않았다.

• ④성별

이 약의 용량 조절이 필요 없다. 집단약동학 분석에 따라 성별은 엠파글리플로진이나 리나글립틴의 약동학에 임상적으로 관련된 영향을 나타내지 않았다.

• ⑤인종

집단약동학분석 및 별도의 1상 임상시험에 따라 이 약의 용량 조절은 필요 없다.

• ⑥고령자

집단약동학 분석에 의하면 연령은 엠파글리플로진이나 리나글립틴의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 고령의 대상자(65-80세)는 더 젊은 대상자와 유사한 리나글립틴 혈장 농도를 나타내었다.

• ⑦소아

엠파글리플로진이나 리나글립틴의 소아 환자를 대상으로 한 약동학 연구는 수행되지 않았다.

약물 상호작용

• ①시험관내 약물상호작용의 평가:

엠파글리플로진

엠파글리플로진은 CYP450 아형을 억제, 비활성화하거나 유도하지 않는다. 시험관내 시험에서 엠파글리플로진의 인체내 주요 대사경로는 우리딘 5’-디포스포-글루쿠로노실트랜스퍼라제 UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 및 UGT1A9에 의한 글루쿠론산화이다. 엠파글리플로진은 UGT1A1을 억제하지 않는다. 치료용량에서 엠파글리플로진이 주요 CYP450아형이나 UGT1A1을 가역적으로 억제하거나 비활성화하는 잠재력은 요원하다. 주요 CYP450 아형이나 UGT1A1이 엠파글리플로진과 이들 효소의 기질이 동시에 투여되었을 때 약물간 상호작용을 나타내지 않을 것으로 고려된다.

엠파글리플로진은 P-당단백(P-gp) 및 유방암저항단백(BCRP)의 기질이나 치료용량에서 이들 유출 수송체들을 억제하지 않는다. 시험관내 시험들에서 엠파글리플로진은 P-gp기질 약물들과 상호작용을 나타내지 않을 것으로 고려된다. 엠파글리플로진은 인체내 흡수 수송체인 OAT3, OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이나 OAT1 및 OCT2의 기질은 아니다. 엠파글리플로진은 임상적 혈장 농도에서 이들 인체 흡수 수송체들 억제하지 않으므로 이들 흡수 수송체의 기질들과 약물 상호작용을 나타내지 않을 것으로 고려된다.

리나글립틴

리나글립틴은 CYP3A4에 대한 경등도의 경쟁적이며 경등도에서 중등도의 작용기전에 의한 억제제이지만 다른 CYP 동질효소를 억제하지 않는다. CYP 동질효소의 유도제도 아니다. 리나글립틴은 P-당단백의 기질이고 디곡신의 P-당단백 매개 수송을 약한 정도로 억제한다. 이러한 결과 및 생체내 약물상호작용 연구에서 리나글립틴은 다른 P-gp 기질들과 상호작용을 나타낼 것으로 고려되지 않는다.

리나글립틴은 생체내 시험에서 OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- 및 OCTN2의 기질이었으며 따라서 OATP8- 매개 간 흡수, OCT2- 매개 신장흡수 및 OAT4-, OCTN1- 및 OCTN2- 매개 신장 분비 및 재흡수가 될 가능성이 있음을 나타낸다. OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 및 OATP2의 활성은 다소 약하게 리나글립틴에 의해 억제되었다.

• ②생체내 약물상호작용의 평가

엠파글리플로진:

엠파글리플로진은 건강한 대상자에게 리나글립틴, 메트포르민, 글리메프리드, 피오글리타존, 시타글립틴, 와파린, 디곡신, 라미프릴, 이뇨제 및 경구용 피임제와 병용투여되었을 때 이들 약물의 약동학에 임상적으로 관련 있는 영향을 나타내지 않았다. 엠파글리플로진이 다음 약물과 병용투여시 엠파글리플로진의 AUC가 상승하였다: 겜피브로질(59%), 리팜피신(35%), 프로베네시드(53%). 이러한 변화는 임상적으로 유의하지 않았다.

엠파글리플로진은 치아짓 및 루프성 이뇨제의 이뇨효과를 상승시킴으로써 탈수증 및 저혈압의 위험성을 증가시킬 수 있다.

리나글립틴:

리나글립틴은 메트포르민, 글리벤클라미드, 심바스타틴, 피오글리타존, 와파린, 디곡신 엠파글리플로진 또는 경구 피임제의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않아 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-당단백 및 유기양이온수송체(OCT)의 기질과 약물상호작용을 일으킬 경향이 낮을 것으로 고려된다.

리나글립틴의 노출변화(AUC)는 리토나비르(약 2배 상승) 및 리팜피신(40% 감소)와 병용투여되었을 때 나타났다. 이러한 변화는 임상적으로 유의하지 않았다.

• ①총 2,173명의 혈당이 조절되지 않은 제2형 당뇨병 환자가 이 약의 안전성과 유효성을 평가하는 임상시험에 참여하였다. 이 중 1,005명에게 이 약 10/5mg 또는 25/5mg제제가 투여되었다. 임상시험에서 대상자들에게 최대 24주 또는 52주간 투여되었다.

가. 메트포르민과 이 약의 병용투여

메트포르민 투여시 적절히 조절되지 않은 환자를 대상으로 실시한 요인 설계 임상시험에서 이 약 10/5 mg 및 25/5 mg용량으로 24주간 투여 시 리나글립틴 5 mg, 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg 을 단일제로 투여한 것 보다 통계적으로 현저히 HbA1c및 금식혈당(FPG)를 개선하였다. 리나글립틴 5mg과 비교 시 이 약은 체중에 대해서도 통계적으로 현저히 개선하였다.

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