큐닌타정150밀리그램(닌테다닙에실산염)

탈수 및 전해질 장애로 이어지는 중대한 설사 사례가 시판 후에 보고되었다. 설사가 처음 나타났을 때 수분 보충과 함께 로페라마이드와 같은 적절한 지사제를 투여해야 하고 또한 감량 투여 또는 투여 일시중단이 필요할 수도 있다. 이 약의 치료는 감소된 용량(1회 100mg, 1일 2회) 또는 권장용량(1회 150mg, 1일 2회)으로 재개될 수 있다. 대증치료에도 불구하고 중증의 설사가 지속될 경우 이 약의 투여를 중지하여야 한다.

적절한 보조요법(supportive care, 항구토제 포함)에도 불구하고 증상이 지속될 경우, 감량 투여 또는 투여 일시중단이 필요할 수 있다. 이 약의 투여는 감소된 용량(1회 100mg, 1일 2회) 또는 권장용량(1회 150mg, 1일 2회)으로 재개될 수 있다. 중증 증상이 지속될 경우 이 약의 투여를 중지하여야 한다.

체중이 65Kg 미만인 환자, 동양인 환자, 여성 환자의 경우 간효소 증가에 있어서 더 높은 위험성을 나타내었다. 닌테다닙의 노출은 환자의 연령에 따라 선형적으로 증가하였으며, 이는 간효소 증가 위험성을 높일 수 있다. 이러한 위험요소가 있는 환자들에 대한 면밀한 모니터링이 요구된다.

출혈의 유전적 소인이 있는 환자나 항응고제를 최고 용량으로 투여받고 있는 환자는 임상시험에 포함되지 않았다. 중대하지 않거나 중대한 출혈 사례가 시판 후(항응고제 요법이나 출혈을 일으킬 수 있는 다른 약물을 복용하거나 복용하지 않은 환자 포함)에 보고되었으며, 이 중 몇몇은 치명적이었다. 그러므로 이러한 환자들에 대해서는 이 약의 투여가 잠재적인 위험성을 상회할 경우에만 투여되어야 한다.

VEGF 경로 억제제는 닌테다닙에 대한 극소수의 사례를 포함하여 혈전성 미세혈관병증(TMA)과 관련되어 있다. 닌테다닙으로 치료 받은 환자에게 TMA와 관련된 실험실적 또는 임상적 결과가 나타나는 경우 닌테다닙의 치료를 중단해야 하고 TMA에 대한 철저한 평가를 완료해야 한다.

닌테다닙은 P-gp의 기질이다. 별도의 약물상호작용 시험에서 강력한 P-gp 억제제인 케토코나졸과 병용투여 하였을 경우 닌테다닙의 AUC는 1.61배, Cmax는 1.83배 증가하였다.

강력한 P-gp 유도제인 리팜피신에 대한 약물상호작용 시험에서 닌테다닙을 단독투여 하였을 때에 비하여 AUC는 50.3%, Cmax는 60.3% 감소하였다.

이 약을 강력한 P-gp 억제제들(케토코나졸, 에리스로마이신, 사이클로스포린 등)과 병용투여하였을 경우 이 약의 노출도를 증가시킬 수 있다. 이러할 경우 이 약에 대한 환자들의 내약성을 면밀히 관찰하여야 한다. 이상반응 관리를 위해 투여의 일시중단, 감량 투여 또는 투여 중단이 필요할 수도 있다.

이 약을 강력한 P-gp 유도체들(리팜피신, 카르바마제핀, 페니토인 및 St. John’s Wort 등)과 병용투여하였을 경우 이 약의 노출도를 감소시킬 수 있다. P-gp를 유도하지 않거나 최소한으로 유도하는 다른 약물과의 병용투여를 고려하여야 한다.

투여된 닌테다닙의 매우 적은 부분만이 CYP경로로 생체전환된다. 비임상시험에서 닌테다닙 및 그 대사체인 유리산 형태의 BIBF 1202와 BIBF 1202 글루쿠로니드는 CYP효소를 억제하거나 유도하지 않았다. 그러므로 CYP 대사에 의한 이 약의 약물상호작용 가능성은 매우 낮을 것으로 고려된다.

보센탄과의 병용투여는 닌테다닙의 약동학을 변화시키지 않는다.

경구용 호르몬 피임제와의 병용투여는 경구용 호르몬 피임제의 약동학을 유의한 수준까지 변화시키지 않는다.

이 약은 식사 후 즉시 투여가 권장된다. 닌테다닙은 식이 형태와 상관없이 식사 후 투여 시 공복 보다 노출도(약동학 결과)가 20% 증가(90% 신뢰구간: 95.3~152.5%)했고, 흡수는 약 2시간 지연(tmax 중앙값: 공복 2시간, 식후 3.98시간)되었다.

흡연은 닌테다닙의 효과를 변화 시킬 수 있는 노출도 감소와 관련이 있다. 집단 약동학 분석 결과에서 흡연자는 금연자 및 비흡연자와 비교하였을 때 닌테다닙 노출도는 21% 더 낮았다. 흡연으로 인해 이 약의 용량 조절은 필요하지 않으나, 이 약의 치료 전에 금연하도록 안내하고, 이 약의 투여 시에는 흡연을 피하도록 한다.

비임상시험을 바탕으로 남성의 수태능 장애에 대한 증거는 없다. 아만성 및 만성독성 연구에서 사람 최대 권장용량(MRHD)인 150mg을 1일 2회 투여하였을 때와 동일한 전신 노출도에서 암컷 랫드의 수태능에 이상을 나타내지 않았다.

닌테다닙의 비임상시험 및 작용기전에 근거하여 임부에게 투여 시 태아에게 유해할 수 있다. 닌테다닙은 랫드, 토끼 모체에 각각 2.5, 15mg/kg/일(AUC 기준으로 성인 최대 권장용량 보다 랫드는 적게, 토끼는 약 5배 용량)을 경구투여했을 때, 배태자 사망과 기형발생이 나타났다. 가임기의 여성은 이 약을 투여하는 기간 중에 임신을 피하고 투여시작 시, 투여기간 및 마지막 투여 이후 최소 3개월 이상 고도로 효과적인 방법으로 피임을 하도록 주의를 주어야 한다. 닌테다닙은 에티닐에스트라디올 및 레보노르게스트렐의 혈장 노출에 유의한 영향을 미치지 않는다. 경구 호르몬 피임약의 유효성은 구토 그리고/또는 설사, 또는 흡수에 영향을 미칠 수 있는 기타 상태에 의해 저하될 수 있다. 이러한 상태를 경험하는 경구 호르몬 피임약을 복용하는 여성에게는 고도로 효과적인 대체 피임법을 사용하도록 주의를 주어야 한다.

닌테다닙을 임부에게 투여한 경험은 없으나 동물에 대한 비임상시험에서 생식독성이 나타났다. 이 약은 인간에 대해서도 태아에 유해성을 나타낼 수 있으므로 임부에게 투여되어서는 안 되며 (다음 환자에는 투여하지 말 것 참조) 이 약을 투여하기 전과 투여하는 동안 적절하게 임신검사를 실시하여야 한다. 여성 환자들은 투여기간 중 임신하였을 경우 의사나 약사에게 알리도록 한다. 이 약 투여기간 중 임신이 되었을 경우 이 약의 투여를 중단해야 하고 태아에 대한 잠재적 위험성을 환자에게 알려주어야 한다.

닌테다닙이나 그 대사체들이 모유로 이행된다는 정보는 없다. 비임상시험에서 수유기의 랫드에서 소량의 닌테다닙 및 그 대사체들(투여용량의 0.5% 이하)이 모유를 통해 분비되었다. 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없으므로 이 약의 투여 시에는 수유를 중단하여야 한다.