아나미드연질캡슐40밀리그램(엔잘루타미드)

- 강력한 CYP2C8 저해제를 복용하는 환자(‘용법용량’ 참고)

- P-gp 기질인 의약품을 복용하는 환자(‘6. 상호작용’ 참고)

이전에 치료 목적으로 근치적 전립선 절제술이나 방사선치료(근접치료 포함) 또는 두 가지 모두를 결정적 치료로 받은 생화학적으로 재발한 고위험 환자를 대상으로 무작위배정 대조 임상시험이 수행되었다(EMBARK). 이 EMBARK 연구에서 환자는 이 약 160mg의 1일 1회 투여와 안드로겐 차단요법(LHRH 유사체)을 병용하거나, 이 약 160mg을 1일 1회 공개 단독투여 또는 위약과 함께 안드로겐 차단요법(LHRH 유사체)을 투여받았다. 36주에 PSA 수치가 미검출(0.2 ng/mL 미만)된 환자는 37주에 치료를 중단했다. 이전에 전립선 절제술을 받은 환자에서 PSA 수치가 2.0 ng/mL 이상이거나 이전에 전립선 절제술을 받지 않은 환자에서 PSA 수치가 5.0 ng/mL 이상으로 증가했을 때 치료를 재개했다. 36주에 PSA 수치가 검출된(0.2 ng/mL 이상) 환자는 영구치료중단 기준을 충족할 때까지 중단없이 치료를 지속했다.

임상시험에서 이 약 치료군 환자에게서 나타나는 가장 흔한 이상반응 (≥10 %)은 발생률 순으로 피로, 안면 홍조, 오심, 식욕 감소, 고혈압, 설사, 낙상, 골절 및 무력증이었다. 다른 주요한 이상반응으로는 심근 허혈 및 발작이 있었다.

<표 1: 이상반응>

매우 흔하게 (≥ 1/10)

흔하게

(≥ 1/100 이고< 1/10) 흔하지 않게(≥ 1/1,000 이고 < 1/100) 빈도 불명(이용 가능한 자료를 통해 평가할 수 없음)9)

혈액 림프계

중성구감소증

면역계

얼굴 부종2) 혀 부종3) 입술 부종4) 인두 부종

심혈관계

심근 허혈1)

전신

무력증/피로 대사 및 영양 장애 식욕 감소

정신신경계

불안

환각

신경계

두통

인지 장애6)

미각 이상

하지불안 증후군

발작7) 가역적 후뇌 병증 증후군(PRES)

혈관계

안면 홍조

고혈압

소화기계

연하 곤란10), 설사, 오심, 구토 피부 및 피하조직 피부 건조증

가려움증

발진

중증 피부 반응8) 생식기계 및

유방 이상

여성형 유방, 유두 통증11), 유방 압통11) 상해, 중독 및

합병증

낙상

골절5)

발작의 위험 요인이 있는 환자들을 대상으로 발작 발생률을 평가한 단일군 UPWARD 시험에서는 등록된 환자들 중 1.7%가 발작 병력이 있었으며, 이 약 치료를 받은 환자 366명 중 8명(2.2%)이 발작을 경험하였다. 치료기간의 중앙값은 9.3개월이었다.

EMBARK 연구에서 허혈성 심장병은 엔잘루타마이드+ADT 치료군에서 5.4%, 엔잘루타마이드 단독 투여군에서는 9%의 환자에서 발생하였다.

※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 779명(무증상 혹은 경증의 전이성 거세저항성 전립선암(N=442), 이전에 도세탁셀로 치료 받았던 전이성 거세저항성 전립선암(N=333), 고위험 비전이성 거세저항성 전립선암 (N=4)) 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 29.65%(231/779명, 470건)로 보고되었다.

이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물 이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물 이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

기관계

인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응

- CYP3A4로 대사되는 치료 영역이 좁은 약물: 알펜타닐, 시클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모짓, 퀴니딘, 시롤리무스, 타크로리무스

- CYP2C9로 대사되는 치료 영역이 좁은 약물: 페니토인, 와파린

- CYP2C19로 대사되는 치료 영역이 좁은 약물: S-메페니토인

전이성 거세저항성 전립선암 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약은 정맥 주사한 도세탁셀의 PK에 임상적으로 관련된 영향이 없었다(CYP3A4 기질).

영향을 받을 수 있는 의약품들은 아래 열거한 것들을 포함하되 이에 국한되지 않는다:

• 진통제 (예: 펜타닐, 트라마돌)

• 항생제 (예: 클래리트로마이신, 독시사이클린)

• 항암제 (예: 카바지탁셀)

• 항전간제 (예: 카르바마제핀, 클로나제팜, 페니토인, 프리미돈, 발프로산)

• 항정신병약 (예: 할로페리돌)

• 항혈전제 (예: 아세노쿠마롤, 와파린, 클로피도그렐)

• 베타 차단제 (예: 비소프롤롤, 프로프라놀롤)

• 칼슘 채널 차단제 (예: 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 베라파밀)

• 강심 배당체 (예: 디곡신)

• 코르티코스테로이드 (예: 덱사메타손, 프레드니솔론)

• HIV 항바이러스제 (예: 인디나빌, 리토나비르)

• 수면진정제 (예: 디아제팜, 미다졸람, 졸피뎀)

• 면역억제제 (예: 타크로리무스)

• 양성자 펌프 억제제 (예: 오메프라졸)

• CYP3A4에 의해 대사되는 스타틴 (예: 아토르바스타틴, 심바스타틴)

• 갑상선제제 (예: 레보티록신)

몇 가지 유도 효과가 더 일찍 뚜렷하게 나타날 수 있겠지만, 이 약의 완전한 유도 잠재력은 이 약이 항정상태의 혈장 농도에 도달하는 시점인 치료 시작 후 대략 1개월이 경과할 때까지 나타나지 않을 수 있다. CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A4 또는 UGT1A1의 기질인 의약품을 복용하고 있는 환자들에 대해서는 이 약 치료 시작 후 첫 한 달 동안 약리 효과의 손실 가능성(혹은 활성 대사산물이 형성되는 경우 효과의 증가 여부)을 평가해야 하며, 적절하게 투여 용량을 조절하여야 한다. 이 약의 긴 반감기(5.8일, ‘12. 전문가를 위한 정보’ 참조)를 감안하면, 효소에 대한 효과는 이 약 중단 후 1개월 이상 지속될 수 있다. 이 약의 치료를 중단할 때, 병용 약품의 점진적 감량이 필요할 수 있다.

• ①남성 피임: 동물 생식 연구의 결과에 따라 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자들에게 이 약의 치료기간과 최종 투약 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하여 피임해야 한다.
• ②남성 불임: 동물 연구에 따르면, 이 약은 남성의 수태능을 손상시킬 수 있다

시험약 아나미드연질캡슐40밀리그램(엔잘루타미드)[알보젠코리아(주)]과 대조약 엑스탄디연질캡슐40mg(엔잘루타마이드)[한국아스텔라스제약(주)]을 2×2 교차시험으로 각 1캡슐씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구투여하여 36명의 혈중 엔잘루타마이드 농도를 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 기하평균비율의 90% 신뢰구간이 80.00~125.00% 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.

- (AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값±표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n=36) AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax : 최고혈중농도 Tmax : 최고혈중농도 도달시간 t1/2 : 말단 소실 반감기