환자 수: 구간 별 시작 시점에서 대상 환자 수 (patients at risk)
신장병증
신장과 관련한 평가변수는 탐색적 목적으로 평가되었다.
다파글리플로진은 확인된 지속적 eGFR 감소, 말기 신질환, 신장 또는 심혈관계 사망 등의 복합적인 사건의 발생률을 감소시켰다. 지속적 eGFR 감소, 말기 신질환 및 신장 관련 사망 등 신장 요인의 사건이 감소하면서 치료군 간의 차이가 나타났다.
신장병증(지속적 eGFR 감소, 말기 신질환 또는 신장 관련 사망) 사건까지의 시간에 대한 위약대비 다파글리플로진의 위험비(HR)는 0.53 [95% CI 0.43, 0.66]이었다.
알부민뇨증의 병력이 없던 환자에 대해 다파글리플로진은 지속적 알부민뇨증 (UACR 30 mg/g 초과)으로의 새로운 발병을 위약 대비 감소(위험비(HR) 0.79 [95% CI 0.72, 0.87])시켰고, 거대알부민뇨증의 병력이 있던 환자에서의 거대알부민뇨증 감소는 위약군 대비 다파글리플로진군에서 더 크게 나타났다 (위험비(HR) 1.82 [95% CI 1.51, 2.20]).
만성 심부전
DAPA-HF 임상시험: 좌심실 박출률 40% 이하(LVEF≤40%) 심부전
DAPA-HF는 좌심실 수축기능이 저하된(좌심실 박출률 [LVEF] 40% 이하) 심부전 (NYHA functional class II~IV)이 있는 환자를 대상으로 표준 치료 요법에 추가했을 때 심혈관계 질환 사망 및 심부전 악화 발생에 대한 위약 대비 다파글리플로진의 효과를 평가한 다국가, 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 연구였다.
4,744 명의 환자 중 2,373 명이 다파글리플로진 10 mg군, 2,371명이 위약군으로 무작위 배정되었으며 중앙값으로 18 개월 간 치료받았다. 시험 집단의 평균 연령은 66 세였고, 77%는 남성이었다.
기저상태에서 환자의 67.5%는 NYHA class II, 31.6%는 class III, 0.9%는 class IV였으며, LVEF 중앙값은 32%, 심부전의 56%는 허혈성, 36%는 비허혈성, 8%는 모르는 병인이었다. 각 치료군 환자의 42%는 제 2 형 당뇨병의 병력이 있었으며, 추가로 각 군 환자의 3% 가 시험대상자 등록 및 무작위 배정 시 적용된 HbA1c ≥ 6.5%의 기준으로는 제2 형 당뇨병이 있는 것으로 분류되었다. 환자의 94%는 ACE 저해제, ARB 또는 안지오텐신수용체-네프릴리신 저해제 (ARNI; 11%), 96%가 베타 차단제, 71%가 무기코르티코이드 수용체 길항제, 93%가 이뇨제로 치료받고 있었으며, 26%가 제세동기 기능이 있는 이식 장치를 가지고 있었다.
모집 시점에서 eGFR 30 mL/min/1.73 m2이상이었던 환자가 연구에 포함되었다. 평균 eGFR은 66 mL/min/1.73 m2이었고, 환자의 41%는 eGFR 60 mL/min/1.73 m2미만, 15%는 eGFR 은 45 mL/min/1.73 m2 미만이었다.
심혈관계 질환 사망과 심부전 악화
다파글리플로진은 일차 복합 평가변수인 심혈관계 질환 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문의 발생률을 감소시켰다 (HR 0.74 [95% CI 0.65, 0.85], p < 0.0001).
사건 발생 곡선은 다파글리플로진과 위약에 대해 초기부터 간격이 벌어져 시험 기간 전체동안 계속 지속되었다 (그림 2).
그림 2 심혈관계 질환 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문의 복합 사건 첫 발생까지의 기간
심부전으로 인한 긴급 병원 방문: 긴급하고, 예정되어 있지 않았으며, 담당 의사 (예: 응급실)의 판단, 경구 이뇨제의 단순 증량 이외에 심부전 악화를 막기 위한 치료가 필요했는지 등으로 정의된다.
환자 수: 구간 별 시작 시점에서 대상 환자 수 (patients at risk)
일차 복합 평가변수를 구성하는 세 가지 요소 각각이 모두 치료 효과를 나타냈다. 심부전으로 인한 긴급 병원 방문이 감소되었다 (그림 3).
그림 3 일차 평가 변수 및 구성요소와 모든 원인에 의한 사망에 대한 치료 효과
심부전으로 인한 긴급 병원 방문: 긴급하고, 예정되어 있지 않았으며, 담당 의사 (예: 응급실)의 판단, 경구 이뇨제의 단순 증량 이외에 심부전 악화를 막기 위한 치료가 필요했는지 등으로 정의된다.
각 구성요소 별 최초 사건의 수는 실제로 발생한 구성요소별 사건 수를 나타내며, 복합 평가변수로의 사건 수는 가산되지 않는다.
사건 발생률은 추적 관찰 100 인-년 당 사건이 발생한 환자 수를 나타낸다.
각 구성요소와 모든 원인에 의한 사망에 대한 p-value는 명목상의 값이다.
다파글리플로진은 또한 심부전 (첫 발병 및 재발)으로 인한 입원과 심혈관계 질환 사망의 총 사건 수를 감소시켰다; 다파글리플로진 군에서 567건, 위약군에서 742건이었다 (비율비 (RR) 0.75 [95% CI 0.65, 0.88]; p = 0.0002).
다파글리플로진의 치료 유익성은 제2형 당뇨병이 있는 심부전 환자와 당뇨가 없는 심부전 환자 모두에게서 나타났다 .
다파글리플로진은 일차 복합평가변수에 대한 발생률을 당뇨가 있는 환자에서 HR 0.75 [95% CI 0.63, 0.90], 당뇨가 없는 환자에서 HR 0.73 [95% CI 0.60, 0.88]로 감소시켰다.
또한 심부전 병용 치료법, 신장 기능 (eGFR), 연령, 성별 및 지역 등 주요 하위군에 걸쳐 일차 평가변수에 대한 위약 대비 다파글리플로진의 치료 유익성이 일관되게 나타났다.
DELIVER 임상시험: 좌심실 박출률 40% 초과(LVEF>40%) 심부전
DELIVER는 LVEF가 40%를 초과하는 심부전 (NYHA functional class II~IV)이 있는 40세 이상의 환자를 대상으로 표준 치료 요법에 추가했을 때 심혈관계 질환 사망 및 심부전 악화 발생에 대한 위약 대비 다파글리플로진의 효과를 평가한 다국가, 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 연구였다.
6,263 명의 환자 중 3,131 명이 다파글리플로진 10 mg군, 3,132명이 위약군으로 무작위 배정되었으며 중앙값으로 28 개월 간 치료받았다. 시험은 654명(10%)의 아급성 심부전 환자(심부전으로 입원하는 동안 또는 퇴원 후 30일 이내에 무작위배정된 환자로 정의됨)를 포함한다.
시험 집단의 평균 연령은 72세였고, 56%는 남성이었으며 71%는 백인, 3%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 그리고 20%는 아시아인이었다.
기저상태에서 환자의 75%는 NYHA class II, 24%는 class III, 0.3%는 class IV였으며, LVEF 중앙값은 54%이었다. 34%의 환자는 LVEF 49% 이하였고, 36%의 환자는 LVEF 50~59%였으며, 30%는 LVEF 60% 이상이었다. 각 치료군에서, 45%는 제2형 당뇨병의 병력이 있었다. 병용약물은 ACE 저해제/ARB/ARNI(77%), 베타 차단제(83%), 이뇨제(98%) 및 무기코르티코이드 수용체 길항제(43%)를 포함했다.
모집 시점에서 eGFR 25 mL/min/1.73 m2이상이었던 환자가 연구에 포함되었다. 평균 eGFR은 61 mL/min/1.73 m2이었고, 환자의 49%는 eGFR 60 mL/min/1.73 m2미만, 23%는 eGFR 은 45 mL/min/1.73 m2 미만, 3%는 eGFR 30 mL/min/1.73 m2미만이었다.
심혈관계 질환 사망과 심부전 악화
일차 복합 평가변수인 심혈관계 질환 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문의 발생률 감소에서 다파글리플로진은 위약보다 우월하였다 (HR 0.82 [95% CI 0.73, 0.92], p=0.0008). 사건 발생 곡선은 다파글리플로진과 위약에 대해 초기부터 간격이 벌어졌고 분리된 상태는 시험 기간 전체동안 유지되었다 (그림 4).
그림 4 심혈관계 질환 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문의 복합 사건 첫 발생까지의 기간
심부전으로 인한 긴급 병원 방문: 긴급하고, 예정되어 있지 않았으며, 담당 의사 (예: 응급실)의 판단, 경구 이뇨제의 단순 증량 이외에 심부전 악화를 막기 위한 치료가 필요했는지 등으로 정의된다.
환자 수: 구간 별 시작 시점에서 대상 환자 수 (patients at risk)
일차 복합 평가변수 및 그 구성요소에 대한 치료효과는 그림5와 같다.
그림 5 일차 복합 평가 변수 및 구성요소에 대한 치료 효과
심부전으로 인한 긴급 병원 방문: 긴급하고, 예정되어 있지 않았으며, 담당 의사 (예: 응급실)의 판단, 경구 이뇨제의 단순 증량 이외에 심부전 악화를 막기 위한 치료가 필요했는지 등으로 정의된다.
각 구성요소 별 최초 사건의 수는 실제로 발생한 구성요소별 사건 수를 나타내며, 복합 평가변수로의 사건 수는 가산되지 않는다.
사건 발생률은 추적 관찰 100 인-년 당 사건이 발생한 환자 수를 나타낸다.
각 구성요소에 대한 p-value는 명목상의 값이다. 일차 평가변수의 구성요소로 나타나있는 심혈관계 질환 사망은 정식 제 1종 오류 통제 아래 이차 평가변수로 시험되었다.
총 심부전 악화 사건 수(심부전으로 인한 첫 입원 및 재입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문) 및 심혈관계 질환 사망 수 감소에서 다파글리플로진은 위약보다 우월하였다; 다파글리플로진군에서 815건, 위약군에서 1,057건이 발생하였다(발생률비 0.77 [95% CI 0.67, 0.89]; p=0.0003).
일차 평가변수에 대한 위약군 대비 다파글리플로진의 치료 유익성은 LVEF 49% 이하인 환자군, 50~59%인 환자군 및 60% 이상인 환자군 하위군 모두에서 관찰되었다. 다른 주요 하위군(나이, 성별, NYHA class, NT-proBNP level, 아급성 여부, 제2형 당뇨병 여부, 신장기능(eGFR) 등)에서도 효과는 일관되었다.
만성 신장병
DAPA-CKD는 eGFR이 25mL/min/1.73m2 이상 75mL/min/1.73m2 이하이고 알부민뇨증(뇨중 알부민 크레아티닌 비 [UACR]가 200mg/g 이상 5,000mg/g 이하)이 있는 만성 신장병(CKD) 환자에서 배경 표준 요법에 추가했을 때 다파글리플로진을 위약과 비교하는 다국가, 다기관, 사건 기반, 무작위배정, 이중 눈가림, 평행군, 위약 대조 시험이었다. 일차 목표는 복합 평가변수인 50% 이상으로 지속된 eGFR의 감소, 말기 신장병 (ESKD)(15mL/min/1.73m2 미만으로 지속된 eGFR, 만성적인 투석 치료 또는 신장 이식을 받는 것으로 정의함), CV 사망 또는 신장 관련 사망의 발생률을 낮추는 데 있어 위약 대비 다파글리플로진의 효과를 측정하는 것이었다.
이 시험에서는 상염색체 우성 또는 열성 다낭성 신장 질환, 루푸스 신염 또는 항호중구세포질항체(ANCA) 연관 혈관염이 있는 환자와 이전 6개월 이내에 세포독성 치료, 면역억제 또는 면역 조절 요법을 받은 환자는 제외되었다.
환자 총 4,304명이 1일1회 다파글리플로진 10mg (N=2,152) 또는 위약 (N=2,152)에 무작위 배정되었고 28.5개월의 중앙값 동안 추적되었다. 치료는 해당 시험 동안 eGFR이 25mL/min/1.73m2이하로 감소한 경우에도 지속하였다.
베이스라인 시, 평균 eGFR은 43.1mL/min/1.73m2였고 UACR 중앙값은 949.3mg/g이었으며, 환자 중 44.1%는 eGFR이 30mL/min/1.73m2 내지 45mL/min/1.73m2 미만이었고 14.5%는 eGFR이 30mL/min/1.73m2 미만이었다. 해당 환자 중 67.5%는 제2형 당뇨병이 있었다.
환자는 표준요법을 받고 있었으며; 환자 중 97.0%는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)로 치료를 받았다. 약 44%는 항혈소판제를 복용하고 있었고, 65%는 스타틴을 복용했다.
시험 집단의 평균 나이는 61.8세였고 66.9%는 남성이었으며 53.2%는 백인, 4.4%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 그리고 34.1%는 아시아인이었다.
다파글리플로진은 일차 복합 평가변수인 50% 이상으로 지속된 eGFR의 감소, ESKD에 이르는 것, CV 사망 또는 신장 관련 사망의 발생률을 낮추는 데 있어 위약보다 우월하였다(HR 0.61[95% CI 0.51, 0.72], p<0.0001). 27개월당 필요 치료 환자 수는 19명(95% CI 15, 27)이었다. 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 도표를 근거로 할 때, 다파글리플로진 및 위약에 대한 사건 곡선은 조기(4개월째)에 나뉘기 시작했고 해당 시험 기간 동안 계속 벌어졌다(그림 6).
그림 6 일차 복합 평가변수인 50% 이상으로 지속된 eGFR의 감소, ESKD, CV 사망 또는 신장 관련 사망이 처음 발생하기까지의 시간
환자 수: 구간 별 시작 시점에서 대상 환자 수 (patients at risk)
일차 복합 평가변수의 4가지 구성요소 모두 이러한 치료 효과에 개별적으로 기여하였다(그림 7). 다파글리플로진은 복합 평가변수인 50% 이상으로 지속된 eGFR의 감소, ESKD 또는 신장 관련 사망(HR 0.56[95% CI 0.45, 0.68], p<0.0001), 복합 평가변수인 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원(HR 0.71[95% CI 0.55, 0.92], p=0.0089), 그리고 모든 원인에 의한 사망(HR 0.69[95% CI 0.53, 0.88], p=0.0035)의 발생률도 낮추었다.
그림 7 일차 및 이차 복합 평가변수, 이의 개별 구성요소, 그리고 모든 원인에 의한 사망과 관련된 치료 효과
각 구성요소 별 최초 사건의 수는 실제로 발생한 구성요소별 사건 수를 나타내며, 복합 평가변수로의 사건 수는 가산되지 않는다.
사건 발생률은 추적 관찰 100 인-년 당 사건이 발생한 환자 수를 나타낸다.
위험비 추정치는 두 군 모두를 통합하여 총 15건 미만인 하위군에 대해 제시되어 있지 않다.
복합 평가변수의 구성요소에 대한 p-value는 명목상의 값이다.
다파글리플로진의 치료 효과는 제2형 당뇨병이 있는 만성 신장병 환자 및 당뇨병이 없는 만성 신장병 환자에서 일관되었다(그림 8).
그림 8 제2형 당뇨병이 있는 환자 및 당뇨병이 없는 환자에서의 치료 효과
각 구성요소 별 최초 사건의 수는 실제로 발생한 구성요소별 사건 수를 나타내며, 복합 평가변수로의 사건 수는 가산되지 않는다. 위험비 추정치는 두 군 모두를 통합하여 총 15건 미만인 하위군에 대해 제시되어 있지 않다.
사건 발생률은 추적 관찰 100 인-년 당 사건이 발생한 환자 수를 나타낸다. p-value는 명목상의 값이다.
일차 복합 평가변수와 관련된 위약 대비 다파글리플로진의 치료 유익성은 핵심적인 하위군 전반에서 일관되었다(그림 9).
그림 9 하위군별 일차 복합 평가변수와 관련된 치료 효과
n/N# 사건을 나타낸 시험대상자 수/하위군의 시험대상자 수
다파글리플로진의 치료 유익성은 탐색적인 평가변수에 대해서도 관찰되었다:
• 위약 대비 다파글리플로진과 관련하여 UACR의 더 큰 감소가 입증되었다. 이러한 효과는 빠르면 14일째에 관찰되었으며 해당 시험 전반에서 유지되었다. 36개월째에 UACR(mg/g)의 베이스라인 대비 보정된 평균 백분율 변화는 다파글리플로진으로 치료를 받은 환자에서 -41%였고 위약으로 치료를 받은 환자에서 -20%였으며, 치료군 간의 차이는 -26.3%([95% CI -36.8, -14.0], 명목상의 p=0.0001)였다.
• 가장 최근의 실험실적 측정으로부터 혈청 크레아티닌이 배가하는 것의 발생률(신장 기능의 급성 악화에 대한 평가)은 위약군 대비 다파글리플로진군에서 감소하였다(HR 0.68[95% CI 0.49, 0.94], 명목상의 p=0.0187).
4)비임상 안전성 자료
다파글리플로진포르메이트의 랫드 4주 반복투여독성시험 및 유전독성시험(AMES 돌연변이원성 시험, in vitro 염색체 이상 시험, 랫드 골수세포를 이용한 소핵시험)에서의 독성 양상은 대조약인 다파글리플로진프로판디올수화물과 유사하였다.
- ①발암원성: 다파글리플로진은 2년간의 발암성 시험에서 평가된 어떤 용량에서도 마우스 또는 랫트에서 종양을 유도하지 않았다. 마우스에서의 경구 용량은 수컷에서 5, 15, 40 mg/kg/일, 암컷에서 2, 10, 20 mg/kg/일이었으며, 랫트에서의 경구 용량은 암수 모두 0.5, 2, 10 mg/kg/일 이었다. 마우스에서 평가된 최고 용량은 1일 10mg의 최대인체권장용량(MRHD)에서 인체 AUC의 약 72배 (수컷) 및 105배(암컷)의 AUC 노출 배수에 해당하였다. 랫트에서의 AUC 노출은 MRHD에서의 인체 AUC의 약 131배(수컷) 및 186배(암컷)였다.
- ②돌연변이원성: 다파글리플로진은 Ames 돌연변이성 시험에서 음성이었고, in vitro 염색체 이상 유발성 시험에서는 양성이었으나, 이는 S9 활성 조건에서 100 mg/mL이상 농도일 때 그러하였다. 특히, 다파글리플로진은 MRHD에서의 인체 노출의 2100배 이상에 해당하는 노출에서 랫트를 대상으로 실시한 소핵 또는 DNA 복구 시험들에서 in vivo 조건의 염색체 이상성에 대해 음성이었다. 이 시험들은 랫트 및 마우스 발암성 시험에서 종양 소견이 없다는 점에서, 다파글리플로진이 인체에 대한 유전 독성 위험을 나타내지 않았음을 뒷받침한다.
- ③생식능장애: 랫트에 대한 생식능 및 초기 배아 발달 시험에서, 15, 75, 또는 300/210 mg/kg/일의 다파글리플로진을 수컷에게 투여하였고(300 mg/kg/일 용량은 4일 후 210 mg/kg일로 감량), 3, 15, 또는 75 mg/kg/일 용량을 암컷에게 투여하였다. 다파글리플로진은 투여한 어떤 용량에서도 수컷 또는 암컷에서 교미, 생식능 또는 초기 배아 발달에 영향을 미치지 않았다 (노출 배수는 수컷과 암컷에서 MRHD의 1708 배 이하 및 998 배). 하지만, 300/210 mg/kg/일에서, 정낭 및 부고환 중량이 감소하였고, 정자 운동성 및 정자 수가 감소하였으며, 형태학적으로 비정상인 정자 수는 적었다.
- ④최기형성: 이유기의 어린 랫트에 직접 투여하는 것과 임신 후반기 및 수유기(사람의 신장발달과 관련하여 임신 2기 및 3기에 해당하는 기간)에 간접적으로 약물에 노출되는 것은 후손의 신우확장 및 세뇨관 확장의 심각성 및 사건을 증가시키는 것과 관련이 있다. 어린 동물의 독성시험에서 다파글리플로진이 출생 후 21일째 되는 어린 랫트에게 90일째까지 1, 15, 혹은 75 mg/kg/일의 용량으로 투여되었을 때 모든 투여 용량에서 신우확장 및 세뇨관 확장이 보고되었다; 가장 낮은 용량에서의 새끼에 대한 노출은 MRHD의 15배 이상이었다. 이러한 관찰 결과는 용량과 관련된 신장 질량의 증가, 모든 용량에서 육안으로 관찰된 신장 비대와 관련이 있었다. 어린 동물에서 관찰된 신우 확장과 세뇨관 확장은 약 1달간의 회복기간 동안 완전히 역전되지 않았다.
5)의약품동등성시험 정보
- ①시험약 다파프로정10밀리그램(다파글리플로진포르메이트)(동아에스티(주))과 대조약 포시가정10밀리그램(다파글리플로진프로판디올수화물)(한국아스트라제네카(주))을 2x2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구투여하여 28명의 혈장 중 다파글리플로진 농도를 측정한 결과, 비교평가 항목치 (AUCt, Cmax)를 로그 변환하여 통계처리 하였을 때, 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 비교평가 항목치에 대하여 동등함을 입증하였다.
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| 대조약 | 포시가정10밀리그램 | (다파글리플로진프로판디올수화물)
(한국아스트라제네카㈜) | 509.4 |
| ± 54.2 | 0.75 | (0.50~3.00)
11.46 | ± 3.44 |
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