온젠티스캡슐50밀리그램(오피카폰)

이 약은 레보도파의 효과를 증진시키는 작용을 갖는 레보도파 치료 보조제이므로 레보도파의 주의사항을 함께 고려해야 한다. 레보도파와 관련된 도파민성 이상 반응(예:운동 이상증, 환각, 구역, 구토, 기립성 저혈압)을 줄이기 위하여 필요에 따라 복용을 시작한 이후 환자의 임상증상에 따라 레보도파의 투여간격 및/혹은 1회복용량을 조정함으로써 레보도파의 1일 복용량을 줄인다.(용법·용량 참고) 이 약의 투여를 중단할 경우 다른 파킨슨병 치료제의 투여량을 조정해야 한다. 특히 레보도파의 경우 증상이 충분히 조절될 수 있도록 조정한다.

이 약을 투여 받은 환자에서 충동조절장애가 나타나는지 모니터링하여야 한다. 환자와 보호자는 이 약을 비롯하여 레보도파를 함유하는 도파민 효능약이 투여로 인해 충동조절장애(예 : 병리학적 도박, 증가된 성욕, 성욕 과다증, 강박적인 지출이나 구매, 폭식 및 강제적 식사)가 나타날 수 있음에 대하여 인지해야 한다. 그러한 증상이 나타날 경우 치료의 재검토가 권장된다.

이 약은 그 작용기전으로 인해 카테콜기를 포함한 약물의 대사를 간섭하여 그 작용을 증강시킬 수 있다. 그러므로 COMT(Catechol-O-Methyl Transferase)에 의해 대사되는 약물 즉, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민, 도부타민, 알파-메칠도파, 아포모르핀 등의 약물을 투여하고 있는 환자에게는 신중히 투여한다.

Catechol-O-methyltransferase(COMT)의 nitrocatechol 억제제 연구에서 간 효소의 증가가 보고되었다. 비교적 짧은 기간 내에 진행성 거식증, 무력증 및 체중 감소를 경험한 환자의 경우 간 기능을 포함하여 일반 의학 평가가 고려되어야 한다.

85세 이상 연령에 대한 사용 경험이 없으므로 해당 연령 환자들에게는 주의를 기울여야 한다.

중등도 간 장애 환자 (Child-Pugh Class B)의 임상 경험은 제한적이다. 건강한 피험자와 중등도의 만성 간 장애 환자에서 이 약 단일 용량 50 mg을 투여한 후 약동학을 평가하였다. 중등도의 만성 간 기능 장애 환자에서 Ongentys의 생체 이용률이 유의하게 증가하였으나, 안전성에 대한 우려는 관찰되지 않았다. 그러나 이 약은 레보도파 부가요법으로 사용되기 때문에, 레보도파와 관련된 도파민성 이상 반응과 관련된 내약성에 근거하여 이 약의 용량 조절을 고려할 수 있다. 중증 간 장애 환자 (Child-Pugh Class C)에서는 임상 경험이 없다.

건강한 지원자에게 레보도파/도파 탈탄산효소 억제제(DDCI)와 함께 오피카폰을 단회투여했을 때 레보도파의 노출량(Cmax와 AUC)이 1.04-1.47배 증가하고 레보도파 대사체인 3-OMD의 노출량이 4-61% 감소했다. 레보도파 Cmax의 증가폭은 오피카폰의 용량이 증가할수록 감소하였다. 이는 오피카폰과 레보도파/도파 탈탄산효소 억제제(DDCI) 투여 간격을 두는 것으로 예방할 수 있을 것으로 제시되었다. 이에 따라 오피카폰은 레보도파/도파 탈탄산효소 억제제(DDCI)와 최소 1시간 이상 간격을 두고 투여하는 것이 권장된다.

오피카폰과 MAO억제제의 병용은 카테콜아민 대사경로의 대부분을 억제 할 수 있다. 이 때문에, 파킨슨병 치료제 이외의 MAO억제제(예:페넬진, 트라닐시프로민 및 모클로베미드)와 함께 오피카폰을 병용하는 것은 금기이다. 파킨슨병 치료를 위한 오피카폰과 MAO 억제제의 병용은 (예: rasagiline(최대 1mg/일) 및 selegiline(경구제 최대 10mg/일 또는 구강흡수제형 1.25mg/일)이 허용된다(용법·용량 참고).

MAO-B 억제제 safinamide와 오피카폰이 병용 투여된 경험은 없다. 따라서 이들의 병용 사용은 적절한 주의가 필요하다.

오피카폰은 COMT에 의해 대사되는 카테콜 그룹을 함유하는 의약품(예: 리미테롤, 이소프레날린, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민, 도페사민(dopexamine) 또는 도부타민 (dobutamine))의 대사를 방해하여 이들 약물의 약효를 증가시킬 수 있다. 이러한 의약품으로 치료받는 환자들은 오피카폰을 사용 시 면밀한 모니터링이 요구된다.

삼환계항우울제 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(예:벤라팍신, 마프로틸린 및 데시프라민)와 오피카폰을 병용하여 사용한 경험은 제한적이다. 따라서 이들의 병용 사용 시 적절한 주의를 기울여야 한다.

오피카폰은 CYP2C8과 OATP1B1의 약한 in vitro 억제제이다. 반면, 레파글리나이드는 CY2C8과 OATP1B1의 민감한 기질이다. 건강한 지원자 대상 연구에서 opicapone 다회 투여(50mg 1일1회) 후 레파글리나이드의 노출 정도에 변화가 나타나지 않았다.

퀴니딘은 강력한 CYP2D6 억제제이다. 건강한 지원자 대상 연구에서 오피카폰 50mg(단회투여) 퀴니딘 600mg(단회투여) 1시간 이내 병용 시 오피카폰의 전신 노출(AUC0-tlast)은 37% 감소하였다. 따라서 퀴니딘과 병용 사용 시 특별한 주의를 기울여야 하며 이들의 병용은 피해야 한다.

임산부에게 오피카폰 사용에 대한 데이터는 없거나 제한적이다. 오피카폰은 랫드에서 태반을 통과했다. 생식 독성에 대한 동물 연구는 불충분하다. 이 약은 임부 혹은 피임을 하지 않는 가임기 여성에서 사용이 권장되지 않는다.

젖을 분비하는 랫드의 모유에서 오피카폰 농도는 혈장 내 농도와 유사했다. 오피카폰 또는 그 대사산물이 사람의 모유를 통해 분비되는지에 대하여 알려지지 않았다. 신생아/영아에 대한 위험은 배제 할 수 없으므로 수유부가 이 약을 복용하는 동안에 수유는 중단되어야 한다.

이 약은 항파킨슨 약물, 가역적이고 선택적인 COMT 저해제이다. levodopa와 peripheral DDCI (예 : carbidopa 또는 benserazide)를 복용하는 환자에서 이 약은 levodopa의 혈장 농도를 증가시켜 levodopa에 대한 약효를 향상시킨다.

이 약은 건강한 대상자에서 이 약물을 50 mg 투여 시 COMT 억제가 현저 (> 90 %)하고 오래 지속 (> 24 시간)되는 것으로 나타났다.

이 약을 50 mg 투여하고 12시간 뒤 100/25 mg의 levodopa/carbidopa 또는 100/25 mg의 levodopa/benserazide를 경구 투여했을 때 정상 상태에서 levodopa 전신 노출의 정도는 위약에 비해 약 2 배 증가하였다.

▪ 흡수

이 약은 낮은 흡수율 (~20 %)을 나타낸다. 이 약물을 50 mg 이하로 1 일 1 회 반복 투여 시 최고혈중농도 도달시간 (Tmax)은 1.0 시간에서 2.5 시간으로 빠르게 흡수되며 고지방 식사와 함께 투여했을 때 흡수되는 정도가 감소하므로 음식 섭취와 최소 1시간 이상 간격을 두고 투여해야 한다.

▪ 분포

이 약의 혈장 단백결합률은 14C 치환체를 사용한 시험관내 시험에서 99.9%으로 높았으며 농도 의존적으로 나타나지 않았다. 이 약 50 mg을 경구 투여 했을 때의 겉보기 분포용적(VD/F)은 약 29 L이었고 개체 간 변동성은 36%였다.

▪ 대사

이 약의 인체에서의 주요 대사 경로는 sulfation으로 opicapone sulphate가 생성되며 비활성형이다. 다른 대사 경로에는 글루크론산화(glucuronidation), 메틸화 및 환원이 포함된다.

이 약은 CYP1A2와 CYP2B6에 대해 약간의 저해능이 관찰되었다. 모든 저해능은 이 약의 최고 농도 처리군 (10 mcg/mL)에서 나타났다. In vitro study에서 오피카폰은 CYP2C8의 활성을 억제함을 보여주었다. 오피카폰 25mg의 단회 투여 연구에서 CYP2C8 기질인 레파글리나이드의 최고 혈중 농도 (Cmax)를 30% 증가 시켰다. 두 번째 연구에서 정상 상태에서 오피카폰 50mg은 레파글리나이드의 노출에 영향을 미치지 않았다. 이 약은 CYP2C9의 활성을 competitive/mixed type의 저해 양상으로 저해시킨다. 그러나 임상 상호 작용 연구에서는 CYP2C9의 기질인 warfarin에 영향을 미치지 않았다.

▪ 배설

이 약은 건강한 대상자에 최고 50 mg로 1일 1회 반복 투여 시, 소실 반감기 ​​(t1/2)는 0.7-3.2 시간이었으며 겉보기 청소율 (Cl/F)은 22L/h이었고, 개체 간 변동성은 45%였다. 이 약을 5-50 mg 용량으로 1 일 1 회 반복 투여 후 opicapone sulphate의 소실 반감기는 94-122 시간으로 매우 느려 혈장 내에서 높은 축적 비를 나타냈으며, 그 축적 비율은 최대 6.6의 값이었다.

이 약의 14C 치환체를 단회 경구 투여했을 때의 모약물과 그 대사 산물들의 주요 배설 경로는 대변이며 투여 된 것의 58.8%에서 76.8%를 차지했다 (평균 67.2%). 나머지는 소변 (평균 12.8%)과 호기 (평균 15.9%)를 통해 배설되었다. 이 약과 그 대사체들은 주로 대변으로 배설되는 것으로 추정된다.

▪ 선형성

이 약물은 50 mg 이하의 투여량 범위에서 1 일 1 회 반복 투여 시 선형적인 약동학적 특성을 나타낸다.

▪ 고령자에 대한 투여 (65세 이상)

65-78세의 고령자에서의 이 약 30 mg을 7일간 반복 투여 후 약동학적 특성을 평가하였다. Cmax와 혈중농도-시간곡선하 면적(AUC) 모두 증가 하였다. S-COMT 활성의 억제가 젊은 인구군에 비해 유의하게 증가하였지만 이러한 효능 차이는 임상적으로 나타날 것이라고 간주되지 않는다.

▪ 간 기능 저하 환자

이 약의 약동학적 특징은 건강한 대상자와 중등도의 만성 간 장애 환자에서 단회로 50 mg 투여 후 평가되었다. 중등도 간 장애 환자 (Child-Pugh Class B)에 대한 임상 시험은 제한적이었으며, 중증 간 장애 환자 (Child-Pugh Class C)에 대한 임상 시험은 하지 못하였다. 중등도의 만성 간 기능 장애 환자에서 이 약의 생체 이용률이 유의하게 높았으나 안전에 관한 문제는 관찰되지 않았다.

▪ 신기능 저하 환자

만성 신부전 환자에서 이 약의 약동학적 특성을 평가하기 위한 별도의 시험을 시행하지는 않았다. 그러나 이 약은 신장으로 주로 배설되지 않으며 사구체 여과량 (GFR)이 60 mL/min 이하인 환자가 포함된 50 mg을 투여한 임상 3상 시험 결과와 주요 대사체인 BIA 9-1103의 여러 임상 시험 결과로 평가할 때, 만성 신부전 환자에서의 BIA 9-1103의 혈장 농도는 영향을 받지 않았으므로 용량 조절을 고려할 필요가 없다.

opicapone의 유효성 및 안전성은 levodopa / DDCI (단독 또는 다른 항 파킨슨 약물과 병용 투여)로 파킨슨에 대한 치료를 받고 있고 운동 동요 증상이 있는 1,027 명의 성인 환자를 대상으로 한 2건의 3 상 (임상시험 1: 이중 맹검, 위약 및 활성 대조, 임상시험 2: 이중 맹검, 위약 대조)에서 최대 15주 투약을 통해 확인했다. 스크리닝 시 환자들의 평균 연령은 두 연구에서 61.5에서 65.3 세 사이로 모든 치료군에서 유사했다. 환자들의 상태는 ON 상태에서의 질병 중증도가 Stages I-III(수정된 Hoehn & Yahr 병기분류), 하루 3-8회의 L-DOPA/DDCI 투여, 하루 평균 OFF 시간은 1.5시간 이상이었다. 두 연구에서 783 명의 환자가 opicapone 25mg, opicapone 50mg 또는 위약으로 무작위 배정 되었다. 임상시험 1에서 122 명의 시험대상자가 opicapone 5mg으로 무작위 배정되었고 122 명의 시험대상자는 entacapone 200mg (활성 대조약)으로 무작위 배정 되었다. 두 가지 Pivotal 임상 시험에서 대다수의 대상자는 속방형 제제(immediate-release)의 levodopa / DDCI로 치료 받았다.

오피카폰의 두 Pivotal 임상 시험 모두에서 1차 유효성 평가 변수인 OFF-time 감소 (표 2)와 OFF-time 반응 대상자의 비율 (Baseline에서 종료시점까지 최소 1 시간의 OFF-time이 감소한 대상자) (표 3)을 비롯한 대부분의 다이어리 확인을 통한 2차 유효성 평가 변수에서 위약 대비 우위성을 나타내었다.

이중 맹검 연구 종료 후 open-label로 1 년간 유지된 두 개의 연장 연구에서의 (Study 1-OL 및 Study 2-OL) 대상자 862 명의 유효성과 안전성은 이중 맹검 연구 연구 기간 동안 달성 된 효과가 유지되는 것이 확인되었다. 이중 맹검 기간의 투약군과 관계없이 OL 연구들의 모든 대상자는 첫 번 째 7일 동안 25 mg opicapone으로 복용을 시작하였다. 운동 동요 증상 충분히 제어되지 않고 내약성이 허용되는 경우, opicapone 용량을 50mg까지 증가시킬 수 있었다. 허용되지 않는 도파민 이상 반응이 보일 경우, 레보도파 투여량을 조정 하도록 하였다. 도파민 이상반응이 관리 되지 않는 경우, opicapone 용량을 감량 할 수 있었다. 다른 이상반응의 경우 레보도파 및 opicapone 용량을 조정할 수 있었다.

안전성 약리, 반복 투여 독성, 유전 독성 및 발암 가능성에 대한 기존의 연구 등의 전임상 데이터에서 인간에 대한 특별한 위험은 나타나지 않았다.

쥐에서 인간 치료 노출 수준의 22배에 해당하는 오피카폰을 투여 시, 암·수 생식 또는 출생 전 발달에 영향을 미치지 않았다. 새끼를 임신한 토끼에서 오피카폰은 내약성이 낮아 최대 전신노출수준이 치료범위 부근 혹은 그 아래에서 나타났다. 토끼에서 배아-태아의 발달에 부정적인 영향을 미치지는 않았지만, 이 연구를 통해 인간에 대한 위해성 평가를 예측하기는 어렵다.