피펠트로정(도라비린)

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD 이 약 +2 NRTIs‡ 1일 1회 N=383 DRV+r +2 NRTIs‡ 1일 1회 N=383

델스트리고정

1일 1회 N=364 EFV/FTC/TDF 1일 1회 N=364

오심

7% 8% 5% 7%

두통

6% 3% 4% 5%

피로

6% 3% 4% 4%

설사

6% 13% 4% 6%

복통

5% 2% 1% 2%

어지러움

3% 2% 7% 32%

발진

2% 3% 2% 12% 이상한 꿈 1% <1% 5% 10%

불면

1% 2% 4% 5%

졸림

0% <1% 3% 7% * 이상반응의 빈도는 연구자가 시행한 약물에 기인한 모든 이상사례에 근거함 † 도라비린 치료군의 2 % 이상에서 2 등급 이상 (중등증 또는 중증)의 이상반응이 발생하지 않음. ‡NRTI = nucleoside reverse transcriptase inhibitor. NRTIs = FTC/TDF or ABC/3TC. 피로: 피로, 무력증, 병감(권태) 포함 복통: 복부불편감, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 상복부의 불편감 포함 발진: 발진, 홍반성발진, 전신발진, 반상발진, 반상-구진 발진, 구진발진, 소양성발진, 농포성발진 포함

도라비린과 관련된 대부분(77 %)의 약물이상반응은 1등급(경증)이었다.

<신경정신계 이상사례>

표 2는 임상시험 DRIVE-AHEAD에서 48주까지 신경정신계 이상사례가 발생한 시험대상자들을 분석한 결과다. 신경정신계 이상사례를 보고한 환자의 비율은 델스트리고정 투여군과 EFV/FTC/TDF 투여군에서 각각 24%, 57% 였다. 사전 지정된 범주인 어지러움, 수면장애 및 수면교란, 감각 신경 중추 변화에서 48주까지 신경정신계 이상사례가 보고된 시험대상자의 비율은 EFV/FTC/TDF 투여군에 비해 델스트리고정 투여군에서 통계적으로 유의하게 낮았다.

표

델스트리고정

1일 1회 N=364 EFV/FTC/TDF 1일 1회 N=364 치료간 차이

델스트리고정

- EFV/FTC/TDF 추정치 (95% CI)†

수면장애

및 수면교란‡ 12% 26% -13.5 (-19.1, -7.9)

어지러움

9% 37% -28.3 (-34.0, -22.5) 감각 신경 중추 변화§ 4% 8% -3.8 (-7.6, -0.3) *모든 인과관계와 모든 등급의 사례가 분석에 포함됨. † 95 % CI는 Miettinen과 Nurminen의 방법을 사용하여 계산됨. 어지러움 (p <0.001), 수면장애 및 수면교란 (p <0.001), 감각 신경 중추 변화 (p = 0.033). ‡이상한 꿈, 저수면증, 초기 불면, 불면, 악몽, 수면장애, 몽유병을 포함하여 MedDRA 선호 용어에 따라 사전 정의됨. §의식 상태 변화, 기면, 졸림, 실신을 포함하여 MedDRA 선호 용어에 따라 사전 정의됨.

사전 정의된 범주의 우울증과 자살/자해의 신경정신계 이상사례는 델스트리고정 및 EFV/FTC/TDF 투여군에 서 각각 4 % 및 7 %의 환자에서 보고되었다.

DRIVE-AHEAD에서 48 주간의 치료를 통해 신경정신계 이상사례를 보고한 대다수의 환자는 경증부터 중등증이었고 (델스트리고정과 EFV/FTC/TDF 투여군에서 각각 97 % [83/86명] 및 96 % [198/207명]), 대다수의 환자는 치료 첫 4 주 동안 이러한 증상을 보고했다 (델스트리고정 투여군에서는 72 % [62/86명], EFV/FTC/TDF 투여군에서는 86 % [177/207명]).

신경정신계 이상사례는 델스트리고정과 EFV/FTC/TDF 투여군에서 각각 1 % (2/364명)와 1 % (5/364명)의 시험대상자의 치료 중단을 초래했다. 4주째 신경정신계 이상사례를 보고 한 시험대상자의 비율은 델스트리고정 투여군에서 17 % (62/364명), EFV/FTC/TDF 투여군에서 49 % (177/364명)였다. 48주째 신경정신계 이상사례의 빈도는 델스트리고정 투여군에서 12 % (44/364명), EFV/FTC/TDF 투여군에서 22 % (81/364명)였다. 96 주째 신경정신계 이상사례의 빈도는 델스트리고정 투여군에서 13 % (47/364), EFV/FTC/TDF 투여군에서 23 % (82/364)였다.

<실험실적 이상>

표 3은 임상시험 DRIVE-FORWARD에서 이 약 또는 다루나비르+리토나비르를 투여 받은 시험대상자와 임상시험 DRIVE-AHEAD에서 델스트리고정 또는 EFV/FTC/TDF를 투여 받은 시험대상자 중 지정된 (기저 대비 악화의 등급) 실험실적 이상이 발생한 시험대상자의 백분율을 정리한 것이다.

표

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD 실험실적 파라미터 선호용어 (Unit)/Limit 이 약 +2 NRTIs 1일 1회 N=383 DRV+r +2 NRTIs 1일 1회 N=383

델스트리고정

1일 1회 N=364 EFV/FTC/TDF 1일 1회 N=364

혈액화학

총 빌리루빈 (mg/dL)

6% 2% 5% 0%

2% <1% 2% 0% ≥2.6 x ULN <1% 0% 1% <1% 크레아티닌 (mg/dL) >1.3 - 1.8 x ULN or Increase of >0.3 mg/dL above baseline 4% 6% 3% 2% >1.8 x ULN or Increase of ≥1.5 x above baseline 4% 4% 3% 2% 아스파라긴산 아미노전이효소 (IU/L)

5% 4% 3% 3% ≥5.0 x ULN 2% 2% 1% 4% 알라닌 아미노전이효소 (IU/L)

4% 2% 4% 4% ≥5.0 x ULN 2% 3% 1% 3% 알칼리성 포스파타제(IU/L)

<1% 1% <1% 1% ≥5.0 x ULN 0% <1% 0% <1%

리파제

7% 6% 6% 4% ≥3.0 x ULN 3% 4% 2% 3% 크레아티닌 키나제 (IU/L)

3% 3% 3% 3% ≥10.0 x ULN 5% 6% 4% 6% 공복콜레스테롤(mg/dL) ≥300 mg/dL 0% 1% 1% <1% 공복 LDL 콜레스테롤(mg/dL) ≥190 mg/dL <1% 4% <1% 2% 공복 중성지방 (mg/dL) >500 mg/dL 1% 2% 1% 3% 환자는 가장 높은 독성 등급에서 파라미터당 한 번만 계산됨. 주어진 실험실적 파라미터에 대해 기저값과 하나 이상의 치료값을 가진 환자만 포함됨. ULN = Upper limit of normal range. Note: NRTIs = FTC/TDF or ABC/3TC.

<지질 수치의 기저 대비 변화>

표 4는 임상시험 DRIVE-AHEAD와 DRIVE-FORWARD에서 48주차에 관찰된 LDL콜레스테롤, 비HDL콜레스 테롤, 총 콜레스테롤, 중성지방, HDL콜레스테롤의 기저 대비 변화를 정리한 것이다. 96주차에 기저대비 변화는 48주와 비슷했다.

LDL콜레스테롤과 비HDL콜레스테롤 비교는 사전 지정된 분석이었고 표 4에서 확인할 수 있다. 차이는 통계적으로 유의하며 두 파라미터에서 모두 도라비린의 우월성이 입증되었다. 이러한 결과들의 임상적인 유효성은 아직 밝혀지지 않았다.

표

DRIVE-FORWARD 이 약 +2 NRTIs 1일 1회 N=320 DRV+r +2 NRTIs 1일 1회 N=311 실험실적 파라미터

선호용어

기저수치

변화

기저수치

변화

차이 추정치 (95% CI) LDL-콜레스테롤 (mg/dL)*

-4.6

-14.4 (-18.0, -10.8) 비 HDL 콜레스테롤 (mg/dL)*

-5.4

-19.4 (-23.4, -15.4) 총 콜레스테롤(mg/dL)†

-1.4

- 중성지방 (mg/dL)†

-3.1

- HDL-콜레스테롤 (mg/dL)†

- DRIVE-AHEAD

델스트리고정

1일 1회 N=320 EFV/FTC/TDF 1일 1회 N=307 실험실적 파라미터

권장용어

기저수치

변화

기저수치

변화

차이 추정치 (95% CI) LDL-콜레스테롤 (mg/dL)*

-2.1

-10.2 (-13.8, -6.7) 비 HDL 콜레스테롤 (mg/dL)*

-4.1

-16.9 (-20.8, -13.0) 총 콜레스테롤 (mg/dL)†

-2.2

- 중성지방 (mg/dL)†

-12.0

- HDL- 콜레스테롤 (mg/dL)†

- 이전부터 지질강하제를 사용 중이던 시험대상자는 이 분석에서 제외되었다(DRIVE-FORWARD: 이 약 투여군 n=12 및 DRV+r 투여군 n=14;DRIVE-AHEAD: 델스트리고정 투여군 n=15 및 EFV/FTC/TDF 투여군 n=10). 기저 시점 이후에 지질강하제 투약을 시작한 시험대상자는 가장 마지막의 치료 중 공복 수치(지질강하제 시작 직전)를 대신 사용하였다(DRIVE-FORWARD: 이 약 투여군 n=6 및 DRV+r 투여군 n=4; DRIVE-AHEAD: 델스트리고정 투여군 n=3 및 EFV/FTC/TDF 투여군 n=8). * 치료 차이에 대한 사전 지정된 가설 검정의 P값은 DRIVE-FORWARD와 DRIVE-AHEAD 모두 P <0.0001이었다. † 가설 검정이 사전 지정되지 않음.

<이상사례로 인한 치료중단>

이전 치료 경험이 없는 환자 대상의 임상시험 2건(DRIVE-FORWARD 및 DRIVE-AHEAD)의 데이터 통합 분석에 의하면, 48주까지 이상사례 때문에 치료를 중단한 시험대상자의 비율이 에파비렌즈 투여군(6.1%)에 비해 도라비린(100 mg) 투여군(2.8%)에서 통계적으로 유의하게 더 낮았다(치료 차이 -3.4%, p-값 0.012).

바이러스 수치가 억제된 성인에서의 이상반응

바이러스 수치가 억제된 성인에서 델스트리고정의 안전성은 무작위배정, 국제, 다기관, 공개 라벨 시험인 DRIVE-SHIFT 시험 (Protocol 024)의 670 명 시험대상자의 48 주간 데이터를 기반으로 했으며, 이 임상 시험에서 바이러스 수치가 억제된 시험대상자는 기존의 치료 요법인 2 개의 NRTIs와 프로테아제 억제제 (PI) + 리토나비르 또는 코비시스타트, 또는 엘비테그라비르 + 코비시스타트, 또는 비뉴클레오시드역전사 효소 억제제 (NNRTI)와의 병용 요법에서 델스트리고정으로 치료 요법을 변경(switch)하였다. 전반적으로, 바이러스 수치가 억제된 성인 환자에서의 안전성 프로파일은 이전 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 환자와 유사하였다.

<실험실적 이상>

혈청 ALT와 AST의 상승: DRIVE-SHIFT 시험에서, 즉각적 치료요법 변경군(immediate switch group)의 경우 델스트리고정 투여 48 주 동안 1.25 X ULN 이상의 ALT 및 AST 상승을 각각 22 % 및 16 %에서 경험했다. 이러한 ALT 및 AST 상승의 경우, 치료요법 변경과 관련된 개시 시간의 명백한 패턴은 관찰되지 않았다. 시험대상자의 1 %에서 델스트리고정 투여 48 주 동안 5 X ULN 보다 큰 ALT 또는 AST 상승이 있었다. ALT 및 AST 상승은 일반적으로 무증상이며 빌리루빈 상승과 관련이 없었다. 대조적으로, 지연된 치료요법 변경군(delayed switch group)의 경우 기존 요법 투여 24 주 동안 1.25 X ULN 이상의 ALT 및 AST 상승을 각각 4 % 및 4 %에서 경험하였다.

<지질 수치의 기저 대비 변화>

표 5에서 24주차에 관찰된 PI+리토나비르 기반의 기존 요법 투여군의 LDL콜레스테롤, 비HDL콜레스테롤, 총 콜레스테롤, 중성지방, HDL콜레스테롤의 기저 대비 변화를 볼 수 있다. LDL콜레스테롤과 비HDL콜레스테롤 비교는 사전 지정된 분석이었고 차이는 통계적으로 유의하며 두 파라미터에서 모두 델스트리고정으로 즉각적 치료요법 변경의 우월성이 입증되었다. 이러한 결과들의 임상적인 유효성은 아직 밝혀지지 않았다.

표

실험실적 파라미터 선호용어

델스트리고정

(Week 0-24) 1일 1회 N=244 PI+리토나비르 (Week 0-24) 1일 1회 N=124 차이 추정치

기저수치

변화

기저수치

변화

차이(95% CI) LDL콜레스테롤(mg/dL)*

-16.3

-2.6 -14.5 (-18.9, -10.1) 비HDL콜레스테롤(mg/dL)*

-24.8

-2.1 -22.8 (-27.9, -17.7) 총 콜레스테롤(mg/dL)†

-26.1

-0.2 - 중성지방 (mg/dL)†

-44.4

-0.4 - HDL콜레스테롤(mg/dL)†

-1.3

- 이전부터 지질강하제를 사용 중이던 시험대상자는 이 분석에서 제외되었다(델스트리고정 투여군 n=26 및 PI+리토나비르 투여군 n=13). 기저 시점 이후에 지질강하제 투약을 시작한 시험대상자는 가장 마지막의 치료 중 공복 수치 (지질강하제 시작 직전)를 대신 사용하였다(델스트리고정 투여군 n=4 및 PI+리토나비르 투여군 n=2). * 치료 차이에 대한 사전 지정된 가설 검정의 P값은 P <0. 0001이었다. † 가설 검정이 사전 지정되지 않음.

복용 권장 사항을 포함하여, 발생 가능하고 알려진 유의한 약물 상호작용을 예방하거나 관리하기 위한 정보를 표 5에서 확인할 수 있다. 이 약의 치료 전과 치료 중 약물 상호 작용 가능성, 치료 중 병용 약물 검토 및 이상반응 모니터링을 고려해야 한다.

표 6은 이 약과 다른 약물의 유의한 약물 상호작용을 정리한 것이다.

표

병용투여 약물 계열:

약물명

농도에의 영향 임상적 의의 안드로겐 수용체

엔잘루타마이드

↓ 도라비린 엔잘루타마이드와 병용은 금기이다. 이 약 투여 시작 전 최소 4 주간의 휴지기가 권장된다.

항전간제

카르바마제핀

옥스카르바제핀

페노바르비탈

페니토인

↓ 도라비린 이들 항전간제와의 병용은 금기이다. 이 약 투여 시작 전 최소 4 주간의 휴지기가 권장된다.

항결핵제

리팜핀†

리파펜틴

↓ 도라비린 리팜핀, 리파펜틴과의 병용은 금기이다. 이 약 투여 시작 전 최소 4 주간의 휴지기가 권장된다. 리파부틴† ↓ 도라비린 이 약을 리파부틴과 병용투여하는 경우, 이 약 1정을 (약 12시간 간격을 두고) 1일 2회 투여해야 한다(용법용량 참고)

세포독성제

미토테인

↓ 도라비린 미토테인과 병용은 금기이다. 이 약 투여 시작 전 최소 4 주간의 휴지기가 권장된다. HIV 항바이러스제 에파비렌즈†

에트라비린

네비라핀

↓ 도라비린 에파비렌즈, 에트라비린, 네비라핀과의 병용은 권장되지 않는다. 리토나비르†† 보강(boosted) 단백분해효소 저해제(아타자나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르) 리토나비르 보강 엘비테그라비르 ↑ 도라비린 ↔ 보강 단백분해효소 저해제 ↔ 엘비테그라비르 이 약을 리토나비르 보강 단백분해효소 저해제 또는 리토나비르 보강 엘비테그라비르와 병용투여하면 (CYP3A 효소 억제를 통해) 도라비린의 혈장 농도가 증가할 수 있다. 이 약을 리토나비르 병용 단백분해효소 저해제 또는 리토나비르 병용 엘비테그라비르를 병용투여하는 경우, 도라비린의 용량 조절은 필요하지 않다. 코비시스타트 보강 단백분해효소 저해제 (다루나비르, 아타자나비르) 코비시스타트 보강 엘비테그라비르 ↑ 도라비린 ↔ 보강 단백분해효소 저해제 ↔ 엘비테그라비르 이 약을 코비시스타트 보강 단백분해효소 저해제 또는 코비시스타트 보강 엘비테그라비르와 병용투여하면 (CYP3A 효소 억제를 통해) 도라비린의 혈장 농도가 증가할 수 있다. 이 약을 코비시스타트 보강 단백분해효소 저해제 또는 코비시스타트 보강 엘비테그라비르를 병용투여하는 경우, 도라비린의 용량 조절은 필요하지 않다. 비보강(unboosted) 단백분해효소 저해제 (아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 넬피나비르) ↑ 도라비린 ↔ 비보강 단백분해효소 저해제 이 약을 비보강 단백분해효소 저해제와 병용투여하면 (CYP3A 효소 억제를 통해) 도라비린의 혈장 농도가 상승할 수 있다. 이 약을 비보강 단백분해효소 저해제와 병용투여하는 경우, 도라비린의 용량 조절은 필요하지 않다.

식물추출물

세인트존스워트

(St. John’s wort) ↓ 도라비린 세인트존스워트(St. John’s wort)와 병용은 금기이다. 이 약 투여 시작 전 최소 4 주간의 휴지기가 권장된다. 아졸 계열 항진균제

플루코나졸

이트라코나졸

케토코나졸†

포사코나졸

보리코나졸

↑ 도라비린 ↔ 아졸 계열 항진균제 이 약을 아졸 계열 항진균제와 병용투여하면 (CYP3A 효소 억제를 통해) 이 약의 혈장 농도가 상승할 수 있다. 이 약을 아졸 계열 항진균제를 병용투여하는 경우, 도라비린의 용량 조절은 필요하지 않다. ↑ = 증가, ↓ = 감소 *이 표에 모든 정보가 다 포함되어 있지는 않다. †이 약과 해당 약물과의 상호작용이 임상시험을 통해 평가되었다. †† 리토나비르 단일제와의 상호작용이 평가되었다. 제시된 모든 기타 약물-약물 상호작용은 알려진 대사 및 소실 경로를 토대로 예상되는 것이다.

다음의 약물과 병용했을 때 임상적으로 유의미한 이 약의 농도 변화는 없었다: 돌루테그라비르, 테노포비르디소프록실푸마르산염, 라미부딘, 엘바스비르, 그라조프레비르, 레디파스비르, 소포스부비르, 리토나비르, 케토코나졸, 수산화알루미늄/수산화마그네슘/시메티콘 함유 제산제, 판토프라졸, 메타돈 (13. 약동학적 정보 참고)

Cmax

(mcg/mL)

C24 (mcg/mL)

평형상태에 도달하는 시간(날) 2 축적 비율

흡수

절대 생체이용률 64% Tmax (h) 2 음식의 영향‡ AUC 비율

Cmax 비율

C24 비율

분포

Vdss (L)§

혈장단백결합

76%

제거

t1/2 (h) 15 CL/F (mL/min)† 106 (35.2) CLrenal (mL/min)†

대사

주요 경로(s) CYP3A

배설

제거의 주요 경로

대사

뇨배출 (모약물) 6% 담즙/대변(모약물)

미미함

*HIV-1 감염 환자에 도라비린 100 mg 1일 1회 투여 †기하평균으로서 나타냄(%CV: 기하 변동 계수) ‡파라미터의 기하 평균 비율[high-fat meal/fasting] 과 90% 신뢰구간. 고지방식이는 약 1,000 kcal, 50% 지방으로 이루어짐. 음식의 영향은 임상적으로 유의미하지 않았다. §정맥주사 용법에 근거함 약자: AUC=area under the time concentration curve; Cmax=maximum concentration; C24=concentration at 24 hours; Tmax time to Cmax; Vdss= volume of distribution at steady state, t1/2=elimination half-life; CL/F=apparent clearance; CLrenal=apparent renal clearance

흡수

경구투여 시 투여 후 2시간째에 최고 혈장 농도에 도달한다. 도라비린의 절대 생체이용률은 100 mg 정제의 경우 약 64%이다.

분포

미세용량 정맥투여 데이터에 의하면 도라비린의 분포용적은 60.5 L이다. 도라비린의 혈장단백 결합률은 약 76%이다.

대사

In vitro 데이터에 따르면 도라비린은 주로 CYP3A에 의해 대사된다.

제거

도라비린의 최종 반감기(t1/2)는 약 15시간이다. 도라비린은 주로 산화적 대사를 통해 제거된다. 모약물의 뇨 배설은 적다. 모약물의 담즙 배설은 유의할 것으로 예상되지 않는다.

음식이 경구 흡수에 미치는 영향

건강한 지원자에게 이 약 1정을 고지방 식사와 함께 투여했을 때 도라비린의 AUC 및 C24는 각각 16% 및 36% 증가했으나 Cmax는 유의한 변화가 없었다.

특수 환자 집단

도라비린은 나이 (18 세~78 세), 성별, 인종/민족성, 경증~중증 신부전 (Cockcroft-Gault추정값 크레아티닌 청소율 (CLcr)> 15 mL/min) 또는 중등증의 간장애 (Child-Pugh B)에 따라 임상적으로 유의한 약동학적 차이는 없었다. 말기 신장 질환이 있거나 투석 중인 환자, 중증 간장애 (Child-Pugh C) 또는 18 세 미만의 환자에서 도라비린의 약동학은 알려지지 않았다.

신장애 환자

도라비린의 신장 배설은 적다; 투여된 용량의 약 6%만이 모약물 형태로 뇨배설된다. 중증 신장애 환자 8명을 신장애가 없는 환자 8명과 비교한 임상시험에서는 단회투여한 도라비린의 노출량이 중증 신장애군에서 43% 더 컸다. 집단 PK 분석에 의하면, 신장 기능이 도라비린의 PK에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않았다. 경증, 중등증, 중증 신장애 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다. 말기 신장질환 환자나 투석 중인 환자를 대상으로는 도라비린이 연구되지 않았다(8. 신장애 환자에 대한 투여 참고).

간장애 환자

도라비린은 주로 간에서 대사되어 소실된다. 중등증 간장애(Child-Pugh score B) 환자 8명과 간장애가 없는 환자 8명을 비교한 임상시험에서 도라비린의 PK에 임상적으로 의미있는 차이는 없었다. 경증 내지 중등증 간장애 환자에게는 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애(Child-Pugh score C) 환자를 대상으로 도라비린은 연구되지 않았다(9. 간장애 환자에 대한 투여 참고).

약물 상호작용

도라비린은 주로 CYP3A에 의해 대사되므로 CYP3A를 유도하거나 억제하는 약물은 도라비린의 청소율에 영향을 미칠 수 있다. 도라비린을 CYP3A를 유도하는 약물과 병용투여하면 도라비린의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 도라비린을 CYP3A를 억제하는 약물과 병용투여하면 도라비린의 혈장 농도가 증가할 수 있다.

도라비린이 CYP 효소에 의해 대사되는 약물의 노출량에 임상적으로 의미있는 영향을 미칠 가능성은 적다. 도라비린은 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 및 UGT1A1을 포함하여 in vitro에서 주요 약물 대사 효소를 억제하지 않았으며 CYP1A2, 2B6 또는 3A4를 유도할 가능성이 낮다. In vitro 시험에 근거하여 도라비린은 OATP1B1, OATP1B3, P-glycoprotein, BSEP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 및 MATE2를 억제할 가능성은 적다. 병용투여 가능성이 높거나 약동학적 상호작용의 기질로 흔히 사용되는 약물들과 도라비린 간의 약물 상호작용 연구가 수행되었다. 병용투여 약물이 도라비린의 노출량(Cmax, AUC, C24)에 미치는 영향은 표8에 요약되어 있다. 따로 언급이 되지 않은 이상 도라비린 100mg 단회 용량이 투여되었다. 도라비린이 병용투여 약물의 약동학적 파라미터에 미친 영향은 표 9에 요약되어 있다(4. 상호작용 참고).

표8. 상호작용: 병용약물에 따른 도라비린의 약동학적 파라미터 변화

병용투여 약물 병용투여 약물의 처방 도라비린의 처방

N

병용약물이 있을 때와 없을 때를 비교한 도라비린 약동학적 파라미터의 기하평균 비(90% CI) (영향 없음=1.00) AUC*

Cmax

C24 아졸계열 항진균제 케토코나졸† 400 mg QD 100 mg SD 10

(2.85, 3.29)

(1.05, 1.49)

(2.54, 2.98)

항결핵제

리팜핀

600 mg QD 100 mg SD 10

(0.10, 0.15)

(0.35, 0.52)

(0.02, 0.04)

리파부틴

300 mg QD 100 mg SD 12

(0.45, 0.55)

(0.85, 1.15)

(0.28, 0.35) 항 HIV 바이러스제 리토나비르†,‡ 100 mg BID 50 mg SD 8

(3.04, 4.11)

(1.17, 1.46)

(2.33, 3.62)

돌루테그라비르

50 mg QD 200 mg QD 11

(0.89, 1.12)

(0.88, 1.28)

(0.88, 1.09) 에파비렌즈† 600 mg QD§ 100 mg QD Day 1 17

(0.33, 0.45)

(0.58, 0.73)

(0.10, 0.23) 600 mg QD¶ 100 mg QD Steady State 17

(0.58, 0.80)

(0.77, 0.97)

(0.39, 0.64)

테노포비르

디소프록실푸마르산염

300 mg QD 100 mg SD 7

(0.80, 1.12)

(0.64, 1.01)

(0.78, 1.12) 라미부딘 + 테노포비르

디소프록실푸마르산염

300 mg 라미부딘 SD + 300 mg 테노포비르 디소프록실푸마르산염 SD 100 mg SD 15

(0.87, 1.06)

(0.88, 1.07)

(0.83, 1.06) 항C형간염 바이러스제 엘바스비르 + 그라조프레비르 50 mg 엘바스비르QD + 200 mg 그라조프레비르 QD 100 mg QD 12

(1.45, 1.68)

(1.25, 1.58)

(1.45, 1.79) 레디파스비르+ 소포스부비르 90 mg 레디파스비르 SD + 400 mg 소포스부비르 SD 100 mg SD 14

(1.07, 1.24)

(0.97, 1.27)

(1.13, 1.36)

제산제

제산제(수산화 알루미늄/마그네슘 경구 현탁액) 20 mL SD 100 mg SD 14

(0.92, 1.11)

(0.74, 1.01)

(0.94, 1.12)

판토프라졸

40 mg QD 100 mg SD 13

(0.76, 0.91)

(0.76, 1.01)

(0.77, 0.92) 마약성 진통제

메타돈

20-200 mg QD

개별 맞춤 용량

100 mg QD 14

(0.61, 0.90)

(0.63, 0.91)

(0.63, 1.03) CI = 신뢰구간; QD = 1일 1회; BID = 1일 2회 *단회투여의 경우 AUC0-∞, 1일 1회 투여의 경우 AUC0-24 †도라비린 PK값의 변화는 임상적으로 유의미하지 않음 ‡도라비린 50 mg 단회투여 (승인 권장 용량의 0.5배) §에파비렌즈 치료를 중단하고 도라비린 100 mg QD를 시작한 첫날. ¶에파비렌즈 치료를 중단하고 도라비린 100 mg QD를 시작한 14일째

약물 상호작용 연구 결과에 근거하여 도라비린과 다음의 약물의 임상적으로 유의미한 약물 상호 작용은 없었다: 돌루테그라비르, 리토나비르, 테노포비르디소프록실푸마르산염, 라미부딘, 엘바스비르, 그라조프레비르, 레디파스비르, 소포스부비르, 케토코나졸, 수산화알루미늄/수산화마그네슘/시메티콘 함유 제산제, 판토프라졸, 아토르바스타틴, 에티닐에스트라디올과 레보노게스트렐을 함유하는 경구피임약, 메트포르민, 메타돈, 미다졸람

표9. 약물 상호작용: 도라비린이 있을 때 병용투여 약물의 약동학적 파라미터의 변화

병용투여 약물 병용투여 약물의 처방 도라비린의 처방

N

도라비린이 있을 때와 없을 때를 비교한 병용투여 약물 약동학적 파라미터의 기하평균 비 (90% CI) (영향 없음=1.00) AUC*

Cmax

C24 CYP3A 기질

미다졸람

2 mg SD 120 mg QD 7

(0.70, 0.97)

(0.81, 1.28) - 항HIV 바이러스제

돌루테그라비르

50 mg QD 200 mg QD 11

(1.15, 1.62)

(1.20, 1.71)

(1.06, 1.53)

라미부딘

300 mg 라미부딘 SD + 300 mg 테노포비르

디소프록실푸마르산염SD

100 mg SD 15

(0.88, 1.00)

(0.81, 1.05) -

테노포비르

디소프록실푸마르산염

300 mg 라미부딘 SD + 300 mg 테노포비르

디소프록실푸마르산염SD

100 mg SD 15

(0.97, 1.28)

(0.96, 1.42) - 항 C형 간염 바이러스제

엘바스비르

50 mg 엘바스비르 QD + 200 mg 그라조프레비르 QD 100 mg QD 12

(0.90, 1.02)

(0.91, 1.01)

(0.89, 1.04)

그라조프레비르

50 mg 엘바스비르 QD + 200 mg 그라조프레비르 QD 100 mg QD 12

(0.94, 1.23)

(1.01, 1.47)

(0.83, 0.96)

레디파스비르

90 mg 레디파스비르 SD + 400 mg 소포스부비르 SD 100 mg SD 14

(0.80, 1.06)

(0.80, 1.02) -

소포스부비르

90 mg 레디파스비르 SD + 400 mg 소포스부비르 SD 100 mg SD 14

(0.91, 1.18)

(0.79, 1.00) - GS-331007 90 mg 레디파스비르 SD + 400 mg 소포스부비르 SD 100 mg SD 14

(0.98, 1.09)

(0.97, 1.09) - 경구 피임약

에티닐에스트라디올

100 mg QD 19

(0.94, 1.03)

(0.80, 0.87) -

레보노게스트렐

100 mg QD 19

(1.14, 1.28)

(0.88, 1.05) - 스타틴 계열

아토르바스타틴

20 mg SD 100 mg QD 14

(0.90, 1.06)

(0.52, 0.85) - 당뇨병 치료제

메트포르민

1000 mg SD 100 mg QD 14

(0.88, 1.00)

(0.86, 1.03) - 마약성 진통제

메타돈

(R-메타돈) 20-200 mg QD

개별 맞춤 용량

100 mg QD 14

(0.90, 1.01)

(0.93, 1.03)

(0.88, 1.03)

메타돈

(S-메타돈) 20-200 mg QD

개별 맞춤 용량

100 mg QD 14

(0.90, 1.06)

(0.91, 1.04)

(0.86, 1.10) CI = 신뢰구간(confidence interval); SD = 단회투여(Single Dose); QD = 1일 1회 *단회투여의 경우 AUC0-∞, 1일 1회 투여의 경우 AUC0-24

결과

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD 이 약 + 2 NRTIs 1일 1회 DRV + r 2 NRTIs 1일 1회 델스트리고정 1일 1회 EFV/FTC/TDF 1일 1회 N=383 N=383 N=364 N=364 HIV-1 RNA <50 copies/mL 72% 65% 77% 74% 치료 차이(95% CI)*

HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL† 17% 20% 15% 12% 제96주에 바이러스학적 데이터가

없음

11% 15% 7% 14% 이상사례 또는 사망으로 인한 임상시험 영구중단‡ 2% 4% 3% 8% 기타 사유로 인한 임상시험 영구중단§ 7% 9% 4% 5% 임상시험에 참여 중이지만 허용 범위 안에서 데이터가 결측됨 2% 3% 1% 1% 기저 수치와 인구통계학 범주 별 제96주에 HIV-1 RNA <50 copies/mL에 도달한 시험대상자의 비율(%)

성별

남성

72% (N=319) 67%(N=326) 78%(N=305) 73%(N=311)

여성

73% (N=64) 54% (N=57) 75% (N=59) 75% (N=53)

인종

백인

78% (N=280) 68%(N=280) 80%(N=176) 74%(N=170) 백인 이외 58% (N=103) 57%(N=102) 76%(N=188) 74%(N=194)

민족성

히스패닉 또는 라틴계

76% (N=93) 63% (N=86) 81%(N=126) 77%(N=119) 히스패닉 또는 라틴계 이외 71% (N=284) 66%(N=290) 76%(N=238) 72%(N=239) NRTI 배경치료 FTC/TDF 71% (N=333) 64%(N=335) - - ABC/3TC 80% (N=50) 67% (N=48) - - 기저 HIV-1 RNA (copies/mL) ≤100,000 copies/mL 75%(N=300) 66%(N=309) 80%(N=291) 77%(N=282) >100,000 copies/mL 61% (N=83) 59% (N=73) 67% (N=73) 62% (N=82) CD4+ T 세포 수 (cells/mm3) ≤200 cells/mm3 62% (N=42) 51% (N=67) 59% (N=44) 70% (N=46) >200 cells/mm3 74% (N=341) 68%(N=316) 80%(N=320) 74%(N=318) 바이러스 아형¶

B형

71% (N=266) 66%(N=272) 80%(N=232) 72% (N=253) B형 이외 75% (N=117) 62%(N=111) 73%(N=130) 77% (N=111) * 치료 차이에 대한 95% CI는 층화 보정 Mantel-Haenszel 법으로 계산하였다. † 96주 이전에 유효성 부족이나 소실을 이유로 시험약 또는 임상시험을 영구중단했고 96주 범위안에 HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL인 시험대상자 포함 ‡ 시험대상자의 이상사례나 사망으로 인한 영구중단이 제96주 범위 안에 바이러스학적 데이터의 부재를 초래했다면 해당 시험대상자 포함 § 기타 사유: 추적조사 실패, 시험약 비순응, 의사의 결정, 임신, 계획서 위반, 스크리닝 실패, 시험대상자에 의한 철회 참고: NRTI = FTC/TDF 또는 ABC/3TC ¶민족성 또는 바이러스 아형이 알려지지 않은 시험대상자는 포함하지 않음

HIV-1 RNA <50 copies/mL 91% 95% 지정된 기한 동안의 바이러스학적 데이터가 없음 이상사례 또는 사망으로 인한 임상시험 영구중단§ 기타 사유로 인한 임상시험 영구 중단¶ 임상시험에 참여 중이지만 허용 범위 안에서 데이터가 결측됨 8% 3% 4% 0 4% <1% 4% 0 기저 수치와 인구통계학 범주 별 HIV-1 RNA <50 copies/mL에 도달한 시험대상자의 비율 나이 (years) < 50 ≥ 50

성별

남성

여성

90% (N = 320) 94% (N = 127) 91% (N = 372) 91% (N = 75) 95% (N = 157) 94% (N = 66) 94% (N = 194) 100% (N = 29)

인종

백인

백인 이외 90% (N = 344) 93% (N = 103) 95% (N = 168) 93% (N = 55)

민족성

히스패닉 또는 라틴계

히스패닉 또는 라틴계 이외 88% (N = 99) 91% (N = 341) 91% (N = 45) 95% (N = 175) CD4+ T-세포 수 (cells/mm3) <200 cells/mm3 ≥200 cells/mm3 85% (N = 13) 91% (N = 426) 75% (N = 4) 95% (N = 216) 기저 치료 요법# PI + 리토나비르 또는 코비시스타트 엘비테그라비르+코비시스타트 또는 NNRTI 90% (N=316) 93% (N=131) 94% (N=156) 96% (N=67) * 48주(ISG) 또는 24주(DSG) 이전에 유효성 부족이나 소실을 이유로 시험약 또는 임상시험을 영구중단했고 48주(ISG)/ 24주(DSG) 범위안에 HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL인 시험대상자 포함 †치료 차이에 대한 95% CI는 층화 보정 Mantel-Haenszel 법으로 계산하였다. ‡ 비열등성 마진인 4%를 이용하여 계산함 § 시험대상자의 이상사례나 사망으로 인한 영구중단이 지정된 기한 범위 안에 바이러스학적 데이터의 부재를 초래했다면 해당 시험대상자 포함 ¶ 기타 사유: 추적조사 실패, 시험약 비순응, 의사의 결정, 임신, 계획서 위반, 스크리닝 실패, 시험대상자에 의한 철회 # 기저요법: PI+리토나비르 또는 코비시스타트 (특히 아타자나비르, 아루나비르, 로피나비르), 엘비테그라비르+코비시스타트, NNRTI (특히 에파비렌즈, 네비라핀, 릴피비린). 각각 두 개의 NRTIs 와 병용투여함.