글리젠타정5밀리그램(리나글립틴)

이 약의 안전성은 제2형 당뇨병 환자 중 이 약 5 mg이 투여된 환자를 통해 평가되었다. 위약-대조군 시험에서 10,963명의 피험자 중 6,580명의 피험자에 대하여 치료용량인 리나글립틴 5mg이 투여되었다. 위약-대조군 시험에서 발췌 분석한 결과, 위약 투여군과 리나글립틴 5 mg 투여군의 전체적인 이상반응 발현률이 유사하였다 (63.4% 대 59.1%). 이상반응에 의해 치료를 중단한 피험자는 리나글립틴 5 mg투여군(3.4%)에 비해 위약 투여군(4.3%)이 높았다. 가장 흔하게 보고된 이상사례는 저혈당으로 리나글립틴, 메트포르민, 설포닐우레아의 삼제 병용 요법 하에서 22.9%, 위약에서 14.8%였다. 위약대조 임상시험에서 저혈당 (10.9%, 471명)은 중증도에 따라 경증(80%, 384명), 중등증(16.6%, 78명) 또는 중증(1.9%, 9명)이었다. 임상시험에서의 단독요법, 초기 병용 용법 또는 추가 병용요법으로 리나글립틴 5 mg이 투여된 이중눈가림시험에서 보고된 이상반응 및 시판 후 경험에서 확인된 이상반응을 아래 표에 정리하였다(표 1). 모든 이상반응은 각 발현부위 별로 발현빈도가 기재되어 있으며 빈도에 대해서는 다음의 정의가 사용되었다; 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ∼ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ∼ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ∼ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 알 수 없음(사용 가능한 자료로부터 추정 불가).

표

DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는 동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용시에 증상의 재발이 나타났다. 중증 관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다.

DPP-4 저해제를 복용한 환자에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사 천포창이 보고되었다. 환자들은 일반적으로 DPP-4 저해제 투여중지 및 국소 또는 전신 면역억제제 치료로 회복되었다. 환자들에게 이 약을 복용하는 동안 수포 또는 짓무름이 발생하면 즉시 의사에게 보고하도록 알려야 한다. 만약, 수포성 유사 천포창이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 진단 및 적절한 치료를 위해 피부과 전문의와 상담해야 한다.

이 약은 CYP3A4에 대하여 약하거나 중등도 정도의 저해제이나 다른 CYP 동위효소에 대해서는 저해하거나 유도하지 않는다. 이 약은 P-당단백(glycoprotein)의 기질이고 P-당단백에 의한 디곡신의 수송을 약하게 저해한다. 그러한 결과들과 생체내(in-vivo) 약물상호작용 연구에 따르면 이 약은 다른 P-gp기질들과 상호작용을 일으키지 않을 것으로 고려된다.

다음에 기술한 임상자료에 따르면 다른 의약품과 투여하였을 때 용량조절을 필요로 하는 임상적으로 유의한 상호작용이 관찰되지 않았다. 이 약은 메트포르민, 글리벤클라미드, 심바스타틴, 피오글리타존, 와파린, 디곡신 또는 경구 피임제에 대한 약동학에 대하여 임상적으로 유의한 영향을 나타내지 않았으므로 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-당단백 및 유기양성수송체(OCT; organic cationic transporter)의 기질들과 약물상호작용을 일으키는 경향이 낮을 것으로 고려된다.

수태한 랫드와 토끼에 경구 투여했을 때 리나글립틴은 태반을 거쳐 태자로 전달되었다.

단독요법

이 약 단독요법의 유효성 및 안전성은 24주 지속기간의 이중 눈가림 위약-대조 시험에서 평가되었다. 이 약 1일 1회 요법은 위약 대비 유의한 당화혈색소(HbA1c)의 개선을 나타냈다(위약대비 –0.69% 변화). 이 약은 위약 대비 공복 혈당(fasting plasma glucose, FPG) 감소 (-23.3mg/dL) 및 식후 2시간 혈당(2h-post prandial glucose, 2h-PPG)의 감소를 보였으며, HbA1c 7% 미만을 달성한 환자의 비율이 위약 대비 더 높았다. 이 약에 의한 HbA1c의 개선은 성별, 연령, 베이스라인 BMI, 대사 증후군 또는 인슐린 저항성 지수(HOMA-IR)에 의해 영향을 받지 않았다.

이 약 단독요법의 유효성과 안전성은 메트포르민 불내성 또는 투여금기 환자를 대상으로 한 18주 지속기간 후 34주 안전성 연장 기간(위약군은 글리메피리드군으로 전환됨), 이중 눈가림, 위약-대조 시험에서도 평가되었다. 18주차에 이 약은 위약 대비 HbA1c의 유의한 개선을 나타냈으며 (위약 대비 –0.60% 변화) 베이스라인 대비 평균 HbA1c의 변화는 18주차부터 52주차까지 일정하게 유지되었다. 18주차 이 약은 위약에 비해 FPG 의 유의한 감소를 보였으며(위약 대비 –20.5mg/dL), HbA1c 7% 미만을 달성한 환자의 비율이 위약 대비 높았다.

이 약 단독요법을 보글리보스(1일 0.6mg)와 비교한 일본인 대상 26주 이중 눈가림 시험에서 이 약 5mg은 보글리보스 대비 HbA1c의 유의한 개선을 나타냈으며(보글리보스 대비 –0.32% 변화) FPG의 유의미한 감소를 보였다(보글리보스 대비 -6.9 mg/dL변화).

병용요법

메트포르민 단독요법에 대한 이 약의 추가 병용

메트포르민 단독요법으로 충분한 혈당 조절이 되지 않는 환자에 대한 이 약의 추가 병용의 유효성과 안전성은 24주 지속기간의 이중 눈가림 위약-대조 시험에서 평가되었다. 24주차 이 약은 위약 대비 유의한 HbA1c의 개선을 나타냈다(위약 대비 –0.64% 변화). 또한 이 약은 위약 대비 FPG 감소(-21.1 mg/dL) 및 2h-PPG 감소(‑67.1 mg/dL)를 나타냈으며, 이 약의 HbA1c 7%미만 달성 환자 비율은 위약 대비 더 높았다.

메트포르민 단독요법으로 충분한 혈당 조절이 되지 않는 환자를 대상으로 이 약 추가 병용의 유효성과 안전성을 글리메피리드와 비교한 104주 임상에서 이 약의 HbA1c 감소 효과는 글리메피리드 대비 +0.20%로 비열등하였다.

메트포르민과 초기 병용

이전 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없거나 단독요법으로 충분한 혈당 조절이 어려운 환자를 대상으로 리나글립틴과 메트포르민의 초기 병용의 유효성은 24주 위약-대조, 이중눈가림, 요인(factorial) 연구에서 평가되었다. 리나글립틴 2.5mg과 메트포르민 500mg 또는 리나글립틴 2.5mg과 메트포르민 1000mg 1일 2회 요법은 두 약물의 단독요법에 비해 혈당 관련 파라미터의 유의한 개선을 보였다. 리나글립틴 2.5mg과 메트포르민 1000mg 1일 2회 요법의 메트포르민 1000mg 1일 2회 요법 또는 리나글립틴 5mg 1일 1회 요법 대비 보정된 평균 HbA1c 감소는 각각 ‑0.51%(95% CI -0.73, -0.30; p<0.0001) 및 –1.14(95% CI –1.36, -0.92; p<0.0001)였으며, 리나글립틴 2.5mg과 메트포르민 500mg 1일 2회 요법의 메트포르민 500mg 1일 2회 요법 또는 리나글립틴 5mg 1일 1회 요법 대비 보정된 평균 HbA1c 감소는 ‑0.58%(95% CI -0.79, -0.36; p<0.0001) 및 ‑0.77%(95% CI -0.99, -0.55; p<0.0001)였다.

HbA1c 7.0% 미만 달성율은 리나글립틴과 메트포르민 초기 병용군에서 각각의 단독요법 대비 더 높았다. 대체로 베이스라인 대비 HbA1c 감소는 베이스라인 HbA1c가 더 높은 환자에서 더 크게 나타났다.

설포닐우레아 단독요법에 대한 이 약의 추가 병용

설포닐우레아 단독요법으로 충분한 혈당 조절이 되지 않는 환자에 대한 이 약의 추가 병용의 유효성과 안전성은 18주 지속기간의 이중 눈가림 위약-대조 시험에서 평가되었다. 18주차 이 약은 위약 대비 HbA1c의 유의한 개선을 나타냈으며(위약 대비 HbA1c –0.47% 변화), HbA1c 7.0% 미만을 달성한 환자의 비율은 위약 대비 더 높았다.

인슐린(+/- 메트포르민) 요법에 대한 이 약의 추가병용

다양한 인슐린 배경요법(인슐린 단독, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 피오글리타존, 인슐린과 메트포르민 및 피오글리타존)에 대한 이 약의 추가 병용의 유효성과 안전성은 24주 지속기간의 이중 눈가림 위약-대조 시험에서 평가되었다. 24주 시점에 인슐린 요법에 대한 이 약의 추가병용은 위약 대비 유의한 HbA1c 개선을 보였다(위약 대비 –0.65% 변화). 경구용 혈당강하제 배경요법에 따른 하위군 분석에서도 인슐린 단독군(약 16%) 및 인슐린과 메트포르민군(약 76%)은 각각 위약 대비 유의한 HbA1c 감소를 나타냈다.

메트포르민과 설포닐우레아 병용요법에 대한 이 약의 추가 병용

메트포르민과 설포닐우레아 병용요법으로 충분한 혈당 조절이 되지 않는 환자에 대한 이 약 추가 병용의 유효성과 안전성은 24주 지속기간의 위약-대조 시험에서 평가되었다. 24주차 이 약은 위약 대비 유의한 HbA1c의 개선을 보였다(위약 대비 -0.62% 변화). 또한, 이 약의 HbA1c 7.0% 미만을 달성한 환자의 비율이 위약 대비 더 높았으며, 위약 대비 FPG 감소는 –12.7mg/dL 였다.

메트포르민과 엠파글리플로진 병용요법에 대한 리나글립틴의 추가 병용

메트포르민과 엠파글리플로진(10mg 또는 25mg)의 병용요법으로 충분한 혈당조절이 되지 않는 환자를 대상으로 리나글립틴 5mg을 추가 병용한 24주 이중 눈가림, 위약 대비 시험에서 위약 대비 베이스라인으로 보정된 평균 HbA1c 감소는 각각 –0.32%(메트포르민과 엠파글리플로진 10mg 배경요법) 및 –0.47%(메트포르민과 엠파글리플로진 25mg 배경요법)으로 유의한 차이를 보였다. 베이스라인 HbA1c가 7% 이상인 환자를 대상으로 목표인 HbA1c 7% 미만에 도달한 환자 비율은 위약에 비해 통계적으로 유의하게 더 높았다. 베이스라인 HbA1c 8.5% 이상인 환자를 대상으로 한 사전에 정의된 하위군 분석(메트포르민과 엠파글리플로진 10 mg 또는 메트포르민과 엠파글리플로진 25mg 배경요법에 대한 각각의 환자 수 n=66 및 n=42)에서 리나글립틴의 추가 병용에 대한 24주차 베이스라인으로 보정된 평균 HbA1c의 감소는 위약 대비 각각 –0.33%(p=0.0875) 및 –0.62%(p=0.0046)이였다.

특수 집단에 대한 임상정보

고령자

70세 이상인 제2형 당뇨환자를 대상으로 한 다양한 배경요법(메트포르민 및/또는 설포닐우레아 및/또는 인슐린)에 대한 이 약 추가병용의 유효성 및 안전성은 24주 지속기간의 이중눈가림, 위약-대비 시험에서 평가되었다. 배경약물의 용량은 첫 12주 동안 안정적으로 유지되었으며, 이후 용량조절이 허용되었다.

다양한 배경요법에 대한 이 약의 추가병용은 24주차에 위약 대비 유의한 HbA1c 개선을 나타냈다(위약 대비 -0.64%(95% CI -0.81, -0.48; p<0.0001)). HbA1c 개선 효과에 대한 하위군 분석에서도 각각의 배경요법별 유의한 HbA1c 감소가 확인되었다. 또한, 24주차 이 약의 추가병용은 FPG에 대해 위약 대비 유의한 감소를 나타냈다(위약 대비 –20.7mg/dL 변화)

리나글립틴 심혈관계 및 신장 안전성 연구(CARMELINA)

CARMELINA는 확인된 대혈관질환 또는 신장질환 병력을 근거하여 심혈관계 위험이 높은 제 2형 당뇨환자 6979명을 대상으로 HbA1c와 심혈관계 위험 인자 및 신장질환에 대한 표준 치료에 리나글립틴 5mg(3494명) 또는 위약(3485명)을 추가 투여한 무작위 배정 연구이다. 이 연구는 75세 이상의 환자 1,211명(17.4%)과 신장질환 환자 4,348명(62.3%)을 포함하고 있다. 사구체 여과율(eGFR)이 45이상 60ml/min/1.73m2미만인 환자는 약 19%, 30이상 45ml/min/1.73m2미만인 환자는 약 28%, 그리고 30ml/min/1.73m2미만인 환자는 약 15%였다. 기저 상태에서의 평균 HbA1c은 8.0%이었다.

이 연구는 심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중(3P-MACE)의 첫 번째 발생의 복합으로 이루어진 일차 심혈관계 평가 변수에 대한 비열등성을 입증하도록 디자인되었다. 신장 복합 평가 변수는 신장질환 사망 또는 지속성 말기신장애(ESRD) 또는 eGFR의 40%이상 지속적인 감소로 정의된다.

중앙값으로써 2.2년의 추적 후, 표준 치료에 추가된 리나글립틴은 주요한 심혈관계 이상 반응 또는 신장 결과 사례의 위험을 높이지 않았다. 리나글립틴을 투여 받지 않은 표준 치료 제 2형 당뇨 환자군과 비교하였을 때 추가적인 평가변수인 심부전으로 인한 입원에 대한 위험은 증가되지 않았다.

표1. CARMELINA 연구의 치료군에 따른 복합변수 및 발생률

리나글립틴 5mg

위약

위험비

(Hazard Ratio) 대상자 수(%) 발생률/ 1000 PY * 대상자 수(%) 발생률/ 1000 PY (95% CI) 환자 수 3494 3485 일차 심혈관계 복합 평가변수 (심혈관계 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중) 434 (12.4)