입랜스캡슐75mg(팔보시클립)

에스트로겐 수용체(ER)-양성 및 사람상피세포 성장인자수용체2 (HER2)-음성인 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서의 일차 내분비 요법.

이 약(125 mg/day)과 레트로졸(2.5 mg/day) 병용투여군 대비 위약과 레트로졸 병용투여군의 안전성이 임상시험 2(PALOMA-2)에서 평가되었다. 아래에 기술된 자료는 임상시험 2의 ER-양성, HER2-음성 진행성 유방암 환자 666명 중 한번 이상 이 약과 레트로졸 병용투여를 받은 적 있는 444명의 이 약 노출 결과를 반영한 것이다. 이 약과 레트로졸 병용투여 기간의 중앙값은 19.8개월이었고 위약과 레트로졸 병용투여 기간의 중앙값은 13.8개월이었다.

등급에 관계없이 이상반응으로 인한 투여용량 감소는 이 약과 레트로졸을 병용투여한 환자의 36%에서 발생하였다. 임상시험 2에서는 레트로졸의 투여용량 감소가 허용되지 않았다.

이상반응으로 인한 영구 투여중단은 이 약과 레트로졸을 병용투여한 444명의 환자 중 43명(9.7%)에서 발생하였고, 위약과 레트로졸을 병용투여한 222명의 환자 중 13명(5.9%)에서 발생하였다. 이 약과 레트로졸 병용투여군에서 영구 투여중단으로 이어진 이상반응에는 호중구감소증(1.1%), 알라닌 아미노전달효소 증가(0.7%)가 포함되었다.

등급에 관계없이 이 약과 레트로졸을 병용투여한 환자에서 보고된 가장 흔한 이상반응(≥10%)에는 빈도가 감소하는 순으로 호중구감소증, 감염, 백혈구감소증, 피로, 구역, 탈모증, 구내염, 설사, 빈혈, 발진, 무력증, 혈소판감소증, 구토, 식욕감소, 피부 건조, 발열 및 미각 이상이 있었다.

이 약과 레트로졸을 병용투여한 환자에서 가장 빈번하게 보고된 3 등급 이상의 이상반응(≥5%)은 빈도가 감소하는 순으로 호중구감소증, 백혈구감소증, 감염 및 빈혈이 있었다.

임상시험 2에서 이 약과 레트로졸 병용 또는 위약과 레트로졸 병용투여 환자에서 보고된 이상반응(≥10%)을 표 4에 나열하였다.

[표 4] 임상시험 2에서 이 약과 레트로졸 병용 또는 위약과 레트로졸 병용투여 환자에서 보고된 이상반응(≥10%)-중증도 등급 및 대조군 자료 추가 (2016년 2월 26일 기준)

이 약과 레트로졸 병용투여 (N=444) 위약과 레트로졸 병용투여 (N=222) 모든 등급 3등급 4등급 모든 등급 3등급 4등급

이상반응

% % % % % %

감염

감염a

60b 6 1 42 3 0

혈액 및 림프계

호중구감소증c

80 56 10 6 1 1

백혈구감소증d

39 24 1 2 0 0

빈혈e

24 5 <1 9 2 0

혈소판감소증f

16 1 <1 1 0 0 대사 및 영양

식욕감소

15 1 0 9 0 0

신경계

미각이상

10 0 0 5 0 0

위장관

구내염g

30 1 0 14 0 0

구역

35 <1 0 26 2 0

설사

26 1 0 19 1 0

구토

16 1 0 17 1 0 피부 및 피하조직

탈모

33h N/A N/A 16i N/A N/A

발진j

18 1 0 12 1 0 피부 건조 12 0 0 6 0 0 전신 및 투여부위

피로

37 2 0 28 1 0

무력증

17 2 0 12 0 0

발열

12 0 0 9 0 0 MedDRA에 따른 선호용어(PTs)로 기재됨. CTCAE 4.0에 따른 등급. CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events(이상반응 표준 용어 기준), N=환자 수, N/A=해당사항 없음 a 감염은 감염및감염증 SOC의 PTs로 보고된 모든사례를 포함한다. b 가장 흔한 감염(>1%)은 다음을 포함: 코인두염, 상기도감염, 요로감염, 구강헤르페스, 부비동염, 비염, 기관지염, 인플루엔자, 폐렴, 위장염, 결막염, 대상포진, 인두염, 연조직염, 방광염, 하기도감염, 치아 감염, 치은염, 피부 감염, 바이러스성 위장염, 기도감염, 바이러스성 기도감염 및 모낭염. c 호중구감소증은 다음의 PTs를 포함: 호중구감소증, 호중구 수 감소 d 백혈구감소증은 다음의 PTs를 포함: 백혈구감소증, 백혈구 수 감소 e 빈혈은 다음의 PTs를 포함: 빈혈, 헤모글로빈 감소, 적혈구용적률 감소 f 혈소판감소증은 다음의 PTs를 포함: 혈소판감소증, 혈소판 수 감소 g 구내염은 다음을 포함: 아프타성 궤양, 입술염, 설염, 혀통증, 구강궤양, 점막염증, 구강통증, 입인두 불편감, 입인두 통증, 구내염. h 1등급 사례 – 30%, 2등급 사례 – 3%. i 1등급 사례 – 15%, 2등급 사례 – 1%. j 발진은 다음의 PTs를 포함: 발진, 반점구진발진, 가려움성발진, 홍반성발진, 구진성발진, 피부염, 여드름모양 피부염, 독성피부발진

임상시험2의 이 약과 레트로졸 병용 투여군에서 전체 발생률이 10.0% 미만인 추가의 이상반응에는 알라닌 아미노전달효소 증가(9.9%), 아스파르테이트 아미노전달효소 증가(9.7%), 코출혈(9.2%), 눈물흘림 증가(5.6%), 눈건조(4.1%), 시야흐림(3.6%), 및 발열성 호중구감소증(2.5%)이 포함되었다.

[표 5] 임상시험 2에서의 실험실적 검사 이상

이 약과 레트로졸 병용투여 (N=444) 위약과 레트로졸 병용투여 (N=222)

실험실적검사 이상

모든 등급 % 3등급 % 4등급 % 모든 등급 % 3등급 % 4등급 % 백혈구 감소 97 35 1 25 1 0 호중구 감소 95 56 12 20 1 1

빈혈

78 6 0 42 2 0 혈소판 감소 63 1 1 14 0 0 아스파르테이트 아미노전달효소 증가 52 3 0 34 1 0 알라닌 아미노전달효소 증가 43 2 <1 30 0 0 N=환자 수.

호르몬수용체(HR)-양성 및 사람상피세포 성장인자수용체2(HER2)-음성인 진행성 또는 전이성 유방암 환자 중 이전의 보조요법 또는 전이성 내분비요법을 받은 이후에 질환이 진행된 환자

이 약(125 mg/day)과 풀베스트란트(500 mg) 병용투여군과 위약과 풀베스트란트 병용투여 군의 안전성이 임상시험 3(PALOMA-3)에서 평가되었다. 아래에 기술된 자료는 임상시험 3의 HR-양성, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암 환자 517명 중 한 번 이상 이 약과 풀베스트란트 병용투여를 받은 적 있는 345명의 이 약 노출 결과를 반영한 것이다. 이 약과 풀베스트란트 병용투여 기간의 중앙값은 10.8개월, 위약과 풀베스트란트 병용 투여기간의 중앙값은 4.8개월이었다.

등급에 관계없이 이상반응으로 인한 용량감소는 임상시험 3에서 이 약과 풀베스트란트를 병용투여한 환자의 36%에서 발생했다..

임상시험 3에서 풀베스트란트의 투여용량 감소는 허용되지 않았다.

임상시험 3에서 이상반응으로 인한 투여의 영구중단은 이 약과 풀베스트란트를 병용투여한 345명 중 19명(6%)에서 발생했고 위약과 풀베스트란트를 병용투여한 172명의 환자 중 6명(3%)에서 발생했다.

이 약과 풀베스트란트를 병용 투여한 환자에서 투여중단의 원인이 된 이상반응은 피로(0.6%), 감염(6%), 혈소판감소증(0.6%)이었다..

등급에 관계없이, 이 약과 풀베스트란트 병용투여군에서 가장 흔하게(≥10%) 보고된 이상반응은 빈도가 감소하는 순으로 호중구감소증, 백혈구감소증, 감염, 피로, 구역, 빈혈, 구내염, 설사, 혈소판감소증, 구토, 탈모, 발진, 식욕감소 및 발열이었다.

이 약과 풀베스트란트를 병용투여한 환자에서 가장 빈번하게(≥5%) 보고된 3 등급 이상의 이상반응은 빈도가 감소하는 순으로 호중구감소증 및 백혈구감소증 이었다.

임상시험 3에서 이 약과 풀베스트란트 병용 또는 위약과 풀베스트란트를 병용투여한 환자에서 보고된 이상반응(≥10%)을 표 6에 나열하였다.

[표 6] 임상시험 3에서 이 약과 풀베스트란트 병용 또는 위약과 풀베스트란트 병용투여 환자에서 보고된 이상반응(≥10%)–중증도 등급 및 대조군 자료 추가 (2015년 7월 31일 기준)

이상반응

이 약과 풀베스트란트 병용투여 (N=345) 위약과 풀베스트란트 병용투여 (N=172) 모든 등급 3등급 4등급 모든 등급 3등급 4등급 % % % % % %

감염

감염a

47b 3 1 31 3 0

혈액 및 림프계

호중구감소증

83 55 11 4 1 0

백혈구감소증

53 30 1 5 1 1

빈혈

임부 및 피임을 하지 않는 가임여성에서 이 약 투여는 권장되지 않는다.

임부에서의 약물관련 위험성에 대한 자료는 없다. 동물의 생식독성시험에서, 임신한 랫드 및 토끼의 기관형성기에 AUC근거, 사람 임상노출의 4배농도의 모체노출정도로 이 약을 투여 시, 배태자 독성이 나타났다.

태아에 대한 잠재적 위험성을 임부에게 알린다.

해당 군(indicated population)에서 주요 선천성기형과 유산의 배경 위험성(background risk)에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나 미국 일반 모집단에서 주요 선천성기형의 배경 위험성 및 유산의 배경 위험성은 임상적으로 인지된 임부의 2%-4% 및 15%-20%이다.

암컷 랫드를 대상으로한 수태능 및 조기 배아 발달 시험에서, 교미 전부터 임신 7일차까지 15일간 이 약을 경구 투여했다. 권장 투여용량에서의 사람 노출(AUC)기준으로 약 4배에 해당하는 노출인 최대 300 mg/kg/day까지의 용량으로 모체가 전신 노출되었을 때, 배아독성을 일으키지 않았다.

랫드 및 토끼에 대한 배아-태아 발달 시험에서 임신한 동물에게 기관형성 기간 동안 각각 이 약 최대 300 mg/kg/day 및 20 mg/kg/day을 경구 투여했다. 랫드의 모체독성 용량인 300 mg/kg/day에서 태자독성이 나타났으며, 태자의 체중감소를 가져왔다. 랫드에 ≥100 mg/kg/day의 용량 투여 시, 골격 변형 발생빈도가 증가했다(제7 경추의 늑골에서 발생률 증가).

토끼의 모체 독성 용량인 20 mg/kg/day에서 골격변형(앞다리에서의 작은 발가락뼈 등)의 발생률이 증가했다. 랫드에서 300 mg/kg/day, 토끼에서 20 mg/kg/day의 모체 전신노출은 권장투여 용량에서 사람노출(AUC) 수준의 각각 약 4배 및 9배였다. 실제 태아에서의 노출 및 태반통과에 대해서는 평가되지 않았다.

CDK4/6 더블 녹아웃(double knockout) 마우스가 태아 발달 후기(임신 14.5일차부터 출산까지)에 중증의 빈혈로 인해 사망했다고 보고되었다. 그러나 표적억제 정도의 차이로 인해 녹아웃 마우스 자료로는 사람에게 미치는 영향을 예측할 수 없다.

이 약은 임부에 투여 시 태아에 유해한 영향을 미칠 수 있다.

가임 여성에게 이 약을 투여하는 동안과 마지막 용량 투여 후 최소 3주 (21 일) 동안은 효과적인 피임법을 사용하도록 한다.

유전독성의 잠재적 가능성 때문에, 가임여성과 관계하는 남성의 경우, 이 약을 투여하는 동안 및 마지막 용량 투여 후 3개월 (97 일)동안은 효과적인 피임법을 사용하도록 한다.

수컷 생식기조직에 대한 비임상 안전성자료에 근거하면, 이 약의 투여가 남성의 수태능을 약화시킬 수 있다.

이 약은 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 4 및 6의 저해제이다. 사이클린 D1 및 CDK4/6은 세포증식을 일으키는 신호전달체계의 하위경로이다. 시험관 내에서 이 약은 세포가 세포주기의 G1에서 S 단계로 진행되는 것을 차단하여 ER-양성 유방암세포주의 세포증식을 감소시킨다. 이 약과 항에스트로겐을 병용하여 유방암 세포주를 치료하면 각 약물을 단독 투여했을 때와 비교하여 망막모세포종(Rb) 단백질인산화 감소를 유도하여 E2F 발현 및 신호전달이 줄어들고 성장지연을 증가시킨다. 시험관내에서 이 약과 항에스트로겐을 병용하여 ER-양성 유방암 세포주를 치료시 세포노화가 증가하며 이는 약물제거 후 최대 6일 동안 지속되었다. 환자에서 유래된 ER-양성 유방암 이종이식 모델을 사용한 생체 내(in vivo) 시험에서 이 약과 레트로졸을 병용투여시 각 약물을 단독투여 했을 때에 비해 Rb 인산화, 하위 신호전달 및 종양성장의 억제 증가가 입증되었다.

항에스트로겐 병용여부와 상관없이, 이 약으로 처치된 골수세포는 노화되지 않았고, 이 약 중단 후 증식을 재개하였다(약리학적 휴지기와 일관됨). 반대로, 시험관 내 유방암세포는 이 약 처치시 또는 항에스트로겐과 병용(상가효과)처치시 노화되었고, 항에스트로겐 존재 하에서 정지된 상태로 남아있었다.

<심장 전기생리학>

이 약이 QTc 간격에 미치는 영향은, 유방암환자 77명을 대상으로 베이스라인으로부터의 변화와 대응되는 약동학 자료를 시간대별 심전도(ECG)를 이용하여 평가되었다.

이 약 권장용량 1일 125 mg(투여일정: 3주투약/1주휴약)은 임상적으로 유의미한 정도로 QTc를 연장시키지는 않았다.

이 약의 평균 Cmax는 일반적으로 경구 투여 후 6-12시간(최고혈중농도 도달 시간, Tmax) 사이에 관찰되었다. 125 mg을 경구투여 후 이 약의 평균 절대 생체이용률은 46%이다. 25 mg-225 mg의 용량범위에서 AUC 및 Cmax는 일반적으로 투여용량에 비례하여 증가했다. 항정상태는 1일 1회 반복투여 후 8일내에 도달하였다. 1일 1회 반복투여 시 이 약은 축적률 중앙값 2.4(범위: 1.5-4.2)로 축적되었다.

-음식물의 영향: 금식조건에서 이 약의 흡수 및 노출은 모집단의 약 13%로 매우 낮았다. 이 소규모의 하위집단에서 음식물 섭취가 이 약의 노출을 증가시켰지만, 나머지 모집단에서는 임상적으로 관련 있는 정도로 이 약의 노출을 변화시키지 않았다. 따라서, 음식물 섭취가 이 약 노출에 대한 피험자간 변동성을 감소시키며, 이는 이 약을 음식물과 함께 복용할 것을 뒷받침한다. 하룻밤 금식 조건에서 이 약을 복용 했을때, 이 약의 모집단 평균 AUCinf및 Cmax는 고지방, 고칼로리 음식물(약 800-1000 칼로리 - 단백질: 150, 탄수화물: 250, 지방: 500-600 칼로리로 구성)과 함께 복용시 각각 21% 및 38% 증가했고, 저지방, 저칼로리 음식물(약 400-500 칼로리 - 단백질: 120, 탄수화물: 250, 지방: 28-35 칼로리로 구성)과 함께 복용시 각각 12% 및 27% 증가했으며, 이 약 투여 1시간 전 및 투여 2시간 후에 중등도의 지방, 표준 칼로리 음식물(약 500-700 칼로리 - 단백질: 75-105, 탄수화물: 250-350, 지방: 175-245 칼로리로 구성)과 함께 복용했을 때 각각 13% 및 24% 증가했다.

시험관 내에서 이 약의 사람 혈장단백질 결합은 500 ng/mL-5000 ng/mL의 농도범위에서 농도 의존성 없이 약 85%였다. 생체 내 사람 혈장에서 팔보시클립의 평균 비결합 분획(fu)은 간기능이 악화됨에 따라 점진적으로 증가하였다. 신기능 악화에 따라 생체 내 사람 혈장의 팔보시클립 평균 fu에서 보여지는 뚜렷한 경향은 없었다. 기하평균 겉보기 분포용적(Vz/F)은 2583 L(변동계수 (CV) 26%)였다.

시험관 내 및 생체 내 시험은 이 약이 사람에서 간 대사경로를 거치는 것으로 나타났다. 사람에게 [14C]팔보시클립125 mg을 단회 경구 투여한 후 이 약의 주 대사경로에 산화 및 설폰화가 관여되었고, 부 대사경로로 아실화 및 글루크론산화가 기여하였다. 약물에서 유래된 혈장 내 주요 순환체는 팔보시클립이었다(23%). 비록 대변에서 투여용량의 1.5%밖에 나타나지 않았지만, 주요 순환대사체는 팔보시클립의 글루쿠로니드 결합체 (glucuronide conjugate) 였다. 팔보시클립은 대변과 소변에서 각각 2.3%와 6.9%의 방사능 활성(radioactivity)을 나타내며, 미변화체로 광범위하게 대사되었다. 대변에서는 팔보시클립의 설파민산 결합체(sulfamic acid conjugate)가 주요 약물 관련 성분으로, 투여된 용량의 26%를 차지했다. 사람 간세포, 간 세포질 및 S9 분획, 재조합 SULT 효소를 이용한 시험관 내 시험에 따르면, CYP3A 및 SULT2A1이 주로 이 약의 대사에 관여한다.

진행성 유방암 환자에서 팔보시클립의 겉보기 경구 청소율(CL/F)의 기하평균은 63.1L/hr(29% CV)였고, 평균(±표준편차) 혈장 제거 반감기는 29(±5)시간이었다. [14C]팔보시클립을 단회 경구투여한 6명의 건강한 남성 피험자에서 총 투여된 방사능 용량의 91.6%(중앙값)가 15일만에 회수되었다. 대변(용량의 74.1%)이 주요 배설경로였고, 소변에서는 용량의 17.5%가 회수되었다. 대부분이 대사산물(metabolites)로서 배설되었다.

183명의 암 환자(남성 50명 및 여성 133명, 연령 만 22-89세, 체중 37.9 kg-123 kg)를 대상으로한 집단약동학 분석에 의하면, 성별은 이 약의 노출에 영향을 주지 않았고 연령 및 체중은 이 약의 노출에 임상적으로 중요한 영향을 주지 않았다.

재발성 또는 불응성 고형종양 또는 원발성 중추신경계(CNS) 종양이 있는 소아 환자(8. 소아에 대한 투여 항 참조)에서 이 약의 전신 노출은 체표면적을 기준으로 유사한 용량을 투여받은 성인에서 관찰된 범위 이내였다.

건강한 지원자들을 대상으로 한 약동학 시험에서, 비아시아인 피험자들과 비교하여, 일본인 피험자들에서 단회 경구투여 후 이 약의 AUCinf 및 Cmax 치가 각각 30%, 35% 더 높았다. 그러나 일본인 또는 아시아인 유방암 환자를 대상으로 다회투여한 후속연구에서 결과가 일관성있게 재현되지 않았다. 아시아인 및 비아시아인 모집단에 대한 누적된 약동학, 안전성 및 유효성 자료분석을 근거로, 아시아 인종에 대한 용량 조절은 필요치 않은 것으로 여겨진다.

다양한 간기능을 가진 피험자들을 대상으로 한 약동학 시험에서, 정상 간기능을 가진 피험자들에 비해 경증의 간장애(Child-Pugh A)군에서 팔보시클립의 비결합 노출(비결합 AUCinf)이 17% 감소하였고, 중등도(Child-Pugh B) 및 중증의 간장애(Child-Pugh C)군에서 각각 34% 및 77% 증가하였다. 팔보시클립 비결합 노출의 최대값(비결합 Cmax)은 정상 간기능군에 비해 경증, 중등도 및 중증 간장애군에서 각각 7%, 38% 및 72% 증가하였다. 또한, 진행성 암 환자 183명(이 중, 경증 간장애 환자 40명을 포함; 미국국립암연구소(NCI) 분류에 따라 총빌리루빈≤정상 상한치(ULN)과 AST>ULN 또는 총빌리루빈>1.0-1.5×ULN 및 모든 AST)에 대한 집단 약동학분석에 의하면, 경증 간장애는 팔보시클립의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

다양한 신기능을 가진 피험자들을 대상으로 한 약동학 시험에서, 정상 신기능(CrCl ≥90 mL/min)의 피험자들에 비해 경증(60 mL/min≤CrCl<90 mL/min), 중등도(30 mL/min≤CrCl<60 mL/min) 및 중증(CrCl<30 mL/min) 신장애를 가진 피험자들에서 총 팔보시클립 노출(AUCinf)은 각각 39%, 42% 및 31% 증가하였다. 팔보시클립 노출의 최대값(Cmax)은 정상 신기능군에 비해 경증, 중등도 및 중증 신장애군에서 각각 17%, 12% 및 15% 증가하였다. 또한 진행성 암 환자 183명(이 중, 경증 신장애 환자 73명과 중등도 신장애 환자 29명)을 포함하는 집단 약동학분석에 의하면, 경증 및 중등도의 신장애는 팔보시클립의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 혈액투석 환자에 대한 이 약의 약동학은 연구되지 않았다.

시험관 내 자료에 따르면 CYP3A 및 SULT 효소 SULT2A1이 주로 팔보시클립의 대사에 관여하는 것으로 나타났다. 팔보시클립은 1일 125 mg을 투여한 후 사람 항정 상태에서 CYP3A의 약한 시간-의존성 저해제다. 시험관 내에서 팔보시클립은 임상적으로 연관된 농도에서 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 및 2D6의 저해제가 아니고, CYP1A2, 2B6, 2C8 및 3A4의 유도제가 아니다.

- CYP3A 저해제: 건강한 피험자(N=12)에 대한 약물 상호작용 시험의 자료에 따르면, 이트라코나졸 1일 200 mg 다회 투여와 이 약 125 mg 단회 투여의 병용시, 이 약 단독 125 mg 단회 투여에 비해, 팔보시클립의 AUCinf 및 Cmax가 각각 대략 87% 및 34% 상승하였다.

- CYP3A 유도제: 건강한 피험자(N=15)에 대한 약물 상호작용 시험자료에 따르면, 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀 1일 600 mg의 다회투여와 이 약 125 mg 단회투여를 병용시, 이 약 단독125 mg의 단회투여에 비해, 팔보시클립의 AUCinf 및 Cmax가 각각 85% 및 70% 감소하였다. 건강한 피험자(N=14)에 대한 약물상호작용 시험자료에 따르면, 중등도의 CYP3A 유도제인 모다나필의 1일400 mg 다회투여와 이 약 125 mg의 단회투여를 병용시, 이 약 단독125 mg의 단회투여에 비해, 팔보시클립의 AUCinf 및 Cmax가 각각 32% 및 11% 감소했다.

- CYP3A 기질: 팔보시클립은 항정상태의 사람에게 1일 125 mg을 투여한 후 CYP3A의 약한 시간의존성 저해제다. 건강한 피험자(N=26)에 대한 약물 상호작용 시험에서, 미다졸람과 이 약 다회투여 병용시 미다졸람 단독투여에 비해 미다졸람의 AUCinf 및 Cmax가 각각 61% 및 37% 상승했다.

- 위 pH 상승 약물: 건강한 피험자에 대한 약물상호작용 시험에서, 섭식조건에서 이 약 125 mg의 단회 투여와 프로톤펌프억제제(PPI)인 라베프라졸 다회투여를 병용할 경우, 이 약 125 mg 단독 단회투여에 비해, 팔보시클립의 Cmax는 41% 감소했지만, AUCinf 에 미치는 영향은 제한적이었다(13% 감소). PPI에 비해 H2-수용체 길항제 및 국소 제산제가 위 pH에 미치는 영향이 적다는 점을 감안하면, 섭식조건에서 이러한 제산제(acid-reducing agent) 계열들이 팔보시클립 노출에 미치는 영향은 미미할 것으로 예측된다. 섭식 조건에서, PPI, H2-수용체 길항제 또는 국소 제산제는 팔보시클립 노출에 임상적으로 연관된 영향을 주지 않는다. 건강한 피험자를 대상으로 한 다른 시험에서는, 금식조건에서 이 약 125 mg 단회 투여와 PPI 라베프라졸 다회 투여를 병용시, 이 약 단독 단회투여에 비해 팔보시클립의 AUCinf 및 Cmax가 각각 62% 및 80% 감소했다.

- 레트로졸: 유방암환자에 대한 임상시험자료에 따르면 팔보시클립과 레트로졸을 병용투여시 두 약물 간 약물 상호작용은 없었다.

- 풀베스트란트: 유방암환자에 대한 임상시험자료에 따르면 팔보시클립과 풀베스트란트를 병용투여시 두 약물 간 임상적으로 연관된 약물 상호작용은 없었다.

- 고세렐린: 유방암환자에 대한 임상시험자료에 따르면 팔보시클립과 고세렐린을 병용투여시 두 약물 간에 임상적으로 연관된 약물 상호작용은 없었다.

- 전달체(Transporters)에 대한 팔보시클립의 효과: 시험관 내 평가에 따르면, 임상적으로 연관된 농도에서 팔보시클립이 약물 수송체인 P 당단백질(P-gp, 전신적으로), 유방암 저항성 단백질(BCRP, 전신적으로), 유기 음이온 수송체(OAT)1, OAT3, 유기 양이온 전달체(OCT)2 및 유기 음이온 전달 폴리펩티드(OATP)1B1, OATP1B3의 활성을 저해할 가능성이 낮은 것으로 나타났다. 시험관 내에서, 팔보시클립은 제안된 임상용량에서 위장관내 P-gp 또는 BCRP를 억제할 가능성뿐만 아니라, 임상적으로 유의미한 농도에서 OCT1을 저해할 가능성이 있다.

- 팔보시클립에 대한 전달체의 효과: 시험관 내 자료에 따르면, P-gp 및 BCRP 매개 전달은 치료용량에서의 팔보시클립 경구 흡수정도에 영향을 미칠 가능성이 낮다.

호르몬 수용체(HR)-양성 및 사람상피세포 성장인자수용체2(HER2)-음성인 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서의 일차 내분비 요법

동 임상은 이전에 전신 치료를 받은 적이 없는 호르몬 수용체(HR)-양성 및 사람상피세포 성장인자수용체2(HER2)-음성인 진행성 또는 전이성 유방암을 가진 폐경 후 여성을 대상으로 이 약과 레트로졸 병용요법과 위약과 레트로졸 병용요법을 비교한 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 다기관 3상 임상 시험이다. 총 666 명의 환자가 질병 부위(내장 대 비내장), 무질병 기간, 이전 항암 요법 사용 경험을 고려하여 이 약과 레트로졸의 병용요법 또는 위약과 레트로졸의 병용요법으로 2:1로 무작위 배정되었다.

이 약은 21일간 하루 125mg 경구 투여 후 7일간 휴약기를 가졌으며, 레트로졸은 하루 2.5mg, 28일간 병용하였다. 환자들은 객관적인 질병 진행, 증상 악화, 허용할 수 없는 독성, 사망 또는 동의 철회 중 먼저 발생한 시점까지 치료를 받았다. 주요 유효성 평가변수는 고형암에서 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 버전 1.1에 따라 연구자가 평가한 무진행 생존기간(PFS)이며, 추가적인 유효성은 RECIST 버전 1.1에 따라 연구자가 평가한 전체 반응률(ORR)과 전체 생존율(OS)이었다.

동 임상에 등록된 환자들 나이의 중앙값은 62세 (28세부터 89세)였으며, 대부분의 환자는 백인(78%)이었고, 동부 공동종양학그룹(ECOG) 수행능력 상태(PS)가 0 또는 1(98%)이었다. 48%의 환자는 화학요법을 받았으며, 56%의 환자는 진행성 유방암 진단 이전에 보조요법 또는 신 보조요법 단계에서 항호르몬 치료를 받았다. 37%의 환자는 선행요법 또는 보조요법 환경에서 이전에 전신 치료를 받은 경험이 없었다. 대다수의 환자(97%)는 전이성 질환을 갖고 있었으며, 23%의 환자는 뼈 질환을 갖고 있었으며 49%의 환자는 내장 질환을 갖고 있었다.

동 임상의 주요 효능 결과는 표 8과 그림 1에 요약되어 있다. 무질병 기간, 질병 부위 및 이전 치료의 하위 그룹에서 일관된 결과가 관찰되었다. 무진행 생존기간(PFS)에 대한 병용요법의 치료 효과는 독립적인 중앙, 눈가림의 방사성 평가를 통해서도 확인되었다. 435건의 사건 이후 분석된 최종 전체 생존율(OS) 결과는 통계적으로 유의하지 않았다.

[표 8] 유효성 결과-PALOMA-2

이 약과 레트로졸의 병용요법 위약과 레트로졸의 병용요법 무진행 생존기간(연구자 평가)* N=444 N=222 사건 n(%) 194(43.7) 137(61.7) 중앙값(개월 수) (95% CI)