아토목신캡슐40밀리그램(아토목세틴염산염)

• ○식욕 저하와 관련하여, 이 약을 투여 받은 일부 환자들은 치료 초기에 체중과 신장 모두에서 성장지연을 나타내었다. 대체로 이 약으로 치료를 받은 환자들은, 장기간 치료 시 체중과 신장증가의 초기저하 이후, 정상적 발달 그룹에서 예측되는 평균체중과 신장으로 회복하였다.
• ○소아의 임상 시험에서 이상 반응으로 인한 치료 중단의 원인

소아의 위약 대조 급성 시험에서, 이 약 투여군의 3.0%(48/1613) 및 위약 투여군의 1.4% (13/945)가 이상반응으로 인해 치료를 중단하였다. 모든 연구에서 (open-label 연구와 장기간 연구 포함), extensive metabolizer (EM)환자의 6.3%와 poor metabolizer (PM)환자의 11.2%가 이상 반응으로 인해 치료를 중단하였다. 이 약을 투여 한 환자 중, 1명 이상이 과민성(0.3%, N=5), 졸림(0.3%, N=5), 공격성(0.2%, N=4), 구역(0.2%, N=4), 구토(0.2%, N=4), 복통(0.2%, N=4), 변비(0.1%, N=2), 피로(0.1%, N=2), 비정상 느낌(0.1%, N=2) 그리고 두통(0.1%, N=2)으로 치료를 중단하였다.

• ○발작

이 약은 시판전임상에서 발작장애를 앓는 소아 환자들이 배제되었으므로 이 환자들에서 체계적으로 평가되지 않았다. 임상 개발 프로그램에서 발작은 평균 연령 10세(6 ~ 16세)의 소아 0.2%(12/5073)에서 보고되었다. 이 임상에서 발작에 대한 위험성은 extensive metabolizer가 0.2%(11/4741)에 비해 poor metabolizer는 0.3%(1/293)이었다.

• ○소아의 급성 위약 대조 시험에서, 일반적으로 관찰되는 이상 반응

위약군에서는 관찰되지 않고, 이 약 복용시 일반적으로 관찰되는 이상 반응(2% 또는 그 이상의 발생률)을 Table 2에 나타냈다. 1일 2회 용법(BID)과 1일 1회 용법(QD)에 대한 결과는 Table 3의 내용을 제외하고 서로 비슷했다. 이 약 투여 환자에서 가장 일반적으로 관찰되는 이상 반응(BID 또는 QD 용법에서, 5% 또는 그 이상의 발생률과 적어도 위약군의 2배의 발생률)은 소화불량, 구역, 구토, 피로, 식욕저하, 복통, 졸림 등이다.(Table 2 및 3 참고).

임상시험(대조 및 비대조 임상시험)을 추가적으로 분석한 결과 소아 환자의 약 5-10%가 임상적으로 중요한 심박수(≥20 bpm) 또는 혈압((≥15∼20 mmHg)의 증가를 경험하였다.

Table 2: 소아의 급성시험(18주까지)에서 이 약 투여에 관련되어 일반적으로 나타나는 치료-급성 이상 반응 이상 반응a 보고된 이상 반응의 환자 비율(%)

아토목세틴

(N=1597)

위약

(N=934)

위장관 이상

복통b

18 10

구토

11 6

구역

10 5

전신 이상

피로

8 3

과민성

6 3

기대하지 않은 치료반응

2 1 검사(Investigations) 체중 감소 3 0

대사 및 영양 이상

식욕 감소 16 4 식욕 부진 3 1

신경계 이상

두통

19 15

졸림c

11 4

어지러움

5 2

피부 및 피하 조직 이상

발진

2 1

a이 약을 투여 한 환자 중 최소 2% 이상에서 이상 반응이 보고되었으며, 이는 위약군보다 큰 수치이다.

기준에는 부합되지 않았으나, 위약군보다 아토목세틴 투여군에서 더 많이 보고되었으며, 아토목세틴과 관련 가능성이 있는 이상반응들은 혈압 상승, 이른 아침에 잠에서 깸(말기불면증), 홍조, 동공 산대, 동결절 빈맥, 무기력, 두근거림, 기분동요, 변비이다. 이 약을 투여한 환자의 최소 2% 이상에서 보고되었으며, 위약군보다 적거나 같은 빈도로 보고된 이상반응은 인후통, 불면증(초기 불면증, 중기불면증 포함)이다. 이러한 기준에는 맞지 않지만 통계적으로 유의한 용량반응관계를 보인 이상반응은 가려움증이다.

b 복통은 상부 복통, 복통, 위의 불쾌감, 복부 불쾌감, 상복부 불쾌감을 포함한다:

c 졸림은 진정, 졸림을 포함한다.

Table 3: 소아의 급성시험(18주까지)에서 이 약 투여에 관련되어 일반적으로 나타나는 치료-급성 이상 반응

이상 반응

BID 투여에서 보고된 이상 반응의 환자 비율(%) QD 투여에서 보고된 이상 반응의 환자 비율(%)

아토목세틴

(N=715)

위약

(N=434)

아토목세틴

(N=882)

위약

(N=500)

위장관 이상

복통a

17 13 18 7

구토

11 8 11 4

구역

7 6 13 4

변비b

2 1 1 0

전신이상

피로

6 4 9 2

정신계 이상

기분동요(mood swings)c 2 0 1 1

a 복통은 상부 복통, 복통, 위의 불쾌감, 복부 불쾌감, 상복부 불쾌감을 포함한다.

b 변비는 Breslow-Day test의 통계적 유의성에 충족되지는 않았지만 약리학적 가능성이 있으므로 테이블안에 포함되었다.

c 기분 동요는 0.05수준에서 Breslow-Day test의 통계적 유의성에 충족되지는 않았지만 p값은 0.1이하였다(경향).

소아 CYP2D6 Poor metabolizer(PM) 환자의 최소 2% 에서 발생되었고, CYP2D6 extensive metabolizer(EM) 환자에 비하여 PM 환자에게 통계학적으로 유의하게 더 빈번한 이상반응은 다음과 같다.

불면증(PMs의 11%, EMs의 6%); 체중 감소(PMs의 7%, EMs의 4%); 변비(PMs의 7%, EMs의 4%); 우울1(PMs의 7% EMs의 4%), 떨림(PMs의 5%, EMs의 1%); 찰과상(PMs의 4%, EMs의 2%); 중기 불면증(PMs의 3%, EMs의 1%); 결막염(PMs의 3%, EMs의 1%); 실신(PMs의 3%, EMs의 1%); 이른 아침에 잠에서 깸(PMs의 2%, EMs의 1%); 동공 산대(PMs의 2%, EMs의 1%); 진정(PMs의 4%, EMs의 2%) 1우울은 다음 용어를 포함한다: 우울, 주요우울, 우울증상, 우울한 기분, 불쾌감

• ○성인의 위약 대조 급성 시험에서 이상 반응 때문에 치료를 중단했을 경우, 그 원인

성인의 위약 대조 급성 시험에서, 11.3%(61/541)의 이 약 투여군과 3.0%(12/405)의 위약군이 이상 반응 때문에 시험을 중단하였다. 이 약 투여 환자 중, 1명 이상이 불면증(0.9%, N=5); 구역(0.9%, N=5); 흉통(0.6%, N=3); 피로(0.6%, N=3); 불안(0.4%, N=2); 발기부전(0.4%, N=2), 기분동요(0.4%, N=2); 신경질(0.9%, N=2), 두근거림(0.4%, N=2 0.7%, N=2); 및 뇨 저류(0.4%, N=2)로 치료를 중단하였다.

• ○발작

이 약은 시판전 임상에서 발작질환을 가진 성인 환자들이 배제되었으므로 이 환자들에서 체계적으로 평가되지 않았다. 임상 개발 프로그램에서 발작은 성인환자의 0.1%(1/748)에서 보고되었다. 임상시험에서 poor metabolizer에서 발작은 없었던 것에 비해(0/43) extensive metabolizer에서 0.1%(1/705)가 보고되었다.

• ○성인의 위약 대조 급성 시험에서 일반적으로 관찰 되는 이상 반응

이 약의 사용과 관련하여 일반적으로 관찰되는 이상 반응(2% 혹은 그 이상의 발생률)과 위약 투여 환자에서 같은 빈도로 발생하지 않는 이상 반응(위약군보다 이 약 투여군에서 더 많이 발생)을 Table 4에 나타냈다. 이 약을 투여한 환자에게서 일반적으로 가장 많이 관찰되는 이상 반응은(5% 혹은 그 이상의 발생률 및 위약군 발생률의 최소 2배) 변비, 구강건조, 구역, 식욕저하, 어지러움, 발기 불능, 배뇨 지연 및/혹은 뇨 저류이다(Table 4 참조).

임상시험(대조 및 비대조 임상시험)을 추가적으로 분석한 결과 성인환자의 약 5-10%가 임상적으로 중요한 심박수(≥20 bpm) 또는 혈압((≥15∼20 mmHg)의 증가를 경험하였다.

Table4: 성인의 급성시험(25주까지)에서 이 약 투여에 관련되어 일반적으로 나타나는 치료-급성 이상 반응 이상 반응a 보고된 이상 반응의 환자 비율(%)

장기 분류/ 이상 반응

아토목세틴(N=1697) 위약(N=1560)

심장 이상

두근거림

3 1

위장관 이상

구강건조

20 5

구역

26 6

변비

8 3

복통b

7 4 소화 불량 4 2

구토

4 2

전신 이상

피로

10 6

오한

3 0

신경과민

2 1

과민성

5 3

구갈

2 1 검사(Investigations) 체중 감소 2 1

대사 및 영양 이상

식욕 감소 16 3

신경계 이상

어지러움

8 3

졸림c

8 5

감각이상

3 0

정신계 이상

비정상적인 꿈 4 3

불면증d

15 8 성욕 저하 3 1

수면 이상

3 1

신장 및 비뇨기 이상

배뇨 지연e 6 1

배뇨곤란

2 0

생식계 및 유방 이상

발기 장애f 8 1

월경통g

3 2 사정지연f 및/또는 사정장애f 4 1

피부 및 피하 조직 이상

다한증

4 1

혈관 이상

안면 홍조 3 0

a아토목세틴 투여 환자에서 위약군 보다 최소 2% 이상 더 많이 보고된 반응.

기준에는 적합하지 않았지만, 위약군보다 아토목세틴 투여군에서 더 많이 보고된 반응으로 아토목세틴 치료와의 관련 가능성이 있는 이상반응은 말초한랭, 빈맥, 전립선염, 고환통증, 비정상 오르가즘, 고창, 무기력, 냉감, 근경련, 미각이상, 초조, 안절부절증, 뇨절박, 빈뇨, 가려움증, 두드러기, 홍조, 진전, 불규칙한 월경, 발진, 그리고 뇨저류이다. 아토목세틴 투여 환자에서 위약군보다 최소 2% 적거나 같다고 보고된 반응은 불안, 설사, 등의 통증, 두통, 그리고 구인두통이다.

b복통은 상부 복통, 복통, 위의 불쾌감, 복부 불쾌감, 상복부 불쾌감을 포함한다:

c졸림은 진정, 졸림을 포함한다:

d불면은 불면증, 초기 불면증, 중기불면증, 그리고 말기불면증을 포함한다:

e 뇨 저류는 배뇨 지연, 뇨 흐름감소를 포함한다:

f 총 남성 환자 수를 근거로 함(이 약, N=943; 위약, N=869)

g 총 여성 환자 수를 근거로 함(이 약, N=754; 위약, N=691)

CYP2D6 Poor metabolizer(PM) 환자의 최소 2% 에서 발생되었고, CYP2D6 extensive metabolizer(EM) 환자에 비하여 PM환자에게 통계학적으로 유의하게 더 빈번한 이상반응은 다음과 같다.

시야흐림(PMs의 4%, EMs의 1%); 구강건조(PMs의 35%, EMs의 17%); 변비(PMs의 11%, EMs의 7%); 신경과민(PMs의 5% EMs의 2%); 식욕감소(PMs의 23%, EMs의 15%); 진전(PMs의 5%, EMs의 1%); 불면증(PMs의 19%, EMs의 11%); 수면 이상(PMs의 7%, EMs의 3%); 중기 불면증(PMs의 5%, EMs의 3%); 말기 불면증(PMs의 3%, EMs의 1%); 뇨저류(PMs의 6%, EMs의 1%); 발기 장애(PMs의 21%, EMs의 9%); 사정장애(PMs의 6%, EMs의 2%); 다한증(PMs의 15%, EMs의 7%); 말초한랭(PMs의 3%, EMs의 1%)

• ○남성 및 여성의 성기능 장애: 이 약은 몇몇 환자에게서 성기능에 손상을 주는 것으로 나타났다. 성욕, 성행위 및 성만족도의 변화는 의사와 환자간에 서로 다루기 힘든 부분이고 특별한 주의를 요하기 때문에, 대부분의 임상시험에서 잘 평가되지 못했다. 따라서 제품라벨에 언급되어 있는 부적당한 성경험과 성행위 발생률의 평가는 실제 발생률보다 낮게 측정되었을 수 있다. Table 4에 위약대조시험에서 이 약 투여 환자의 최소 2% 이상 보고된 성적 이상 반응의 발생률이 나타나 있다.

이 약과 관련된 성기능 장애 조사에 대해 적절하게 잘 관리된 연구는 없다. 이 약 사용과 관련된 성기능 장애의 위험성을 정확하게 알기 힘들기 때문에, 의사는 이러한 이상 반응에 대해 정기적으로 조사해야 한다.

이 약 투여에 관련되어 나타난 이상 반응

약물학적 치료는 이러한 증후군을 가진 모든 소아에게 적용되지 않으며, 약물 사용에 대한 결정은 소아의 연령 및 증상의 지속성과 관련하여 해당 소아에게서 나타나는 증상의 중증도를 철저하게 평가한 후 이루어져야 한다.

증상이 성인기까지 지속되고 치료로부터 명백한 도움을 보인 12세 이상의 소아에 대해서는, 성인기에도 치료를 계속하는 것이 적합할 수 있다. 하지만, 성인기에 이 약 투여를 시작하는 것은 적절하지 않다.

• ○MAO억제제 : 이 약을 MAO억제제와 사용해서는 안된다 (사용상의 주의사항

이 약 과량투여 사례에서 발작이 보고된 바 있다. 이 약의 급성 및 만성적인 과량 투여 시 가장 흔하게 보고된 증상은 위장관 증상, 졸림, 어지러움, 떨림, 비정상적 행동이었다. 과잉행동과 초조도 보고되었다. 경도에서 중등도의 교감신경계 활성에 상응하는 증상과 징후(빈맥, 혈압상승, 동공산대, 구강건조)도 보고되었다. 대부분의 반응은 경도 내지 중등도였으며 일반적이지 않지만 QT연장 및 방향감각 상실과 환각과 같은 정신기능 변화, 세로토닌 증후군도 보고되었다.

대사체인 N-데스메틸아토목세틴염산염은 Ames Test, 마우스 림프종 시험, 부정기 DNA합성 시험에서 음성이었다.

아토목세틴은 시냅스 전 노르아드레날린 수송체의 매우 선택적이고 유효한 저해제로, 세로토닌이나 도파민 수송체에 직접적으로 영향을 미치지 않으면서 작용한다. 아토목세틴은 다른 노르아드레날린 수용체 또는 다른 신경 전달물질 수송체 또는 수용체에 대해 경미한 결합력을 나타낸다. 아토목세틴은 2개의 주요 산화 대사체가 있다: 4-히드록시아토목세틴 및 N-데스메틸아토목세틴. 4-히드록시아토목세틴은 노르아드레날린 수송체의 저해제로서 아토목세틴과 동등한 효력을 나타내지만, 아토목세틴과 달리 세로토닌 수송체에서 약간의 저해 작용을 나타낸다. 하지만, 대부분의 4-히드록시아토목세틴이 추가로 대사되어, 혈장에서는 매우 낮은 농도로 순환하기 때문에(extensive metabolizer는 아토목세틴 농도의 1%, poor metabolizer는 아토목세틴 농도의 0.1%) 이러한 수송체에 대한 영향은 경미할 것으로 보인다. N-데스메틸아토목세틴은 아토목세틴에 비해 상당히 낮은 약리 작용을 나타낸다. 이것은 정상 상태에서 extensive metabolizer는 모성분보다 낮은 농도로, poor metabolizer는 모성분과 동등한 농도로 혈장에서 순환한다.

아토목세틴은 정신 자극제가 아니며, 암페타민 유도체가 아니다. 성인에서 무작위, 이중 맹검, 위약군 대조로 이 약과 위약의 효과를 비교한 남용-가능성 연구에서, 이 약은 흥분성 혹은 도취성의 반응 패턴과 관련이 없었다.

아토목세틴은 주의력결핍과잉행동장애(ADHD)가 있는 5000명 이상의 소아를 대상으로 한 시험에서 연구되었다. ADHD의 치료에 있어서 아토목세틴의 급성기 유효성은 6 ~ 9주간 실시된 6개의 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험을 통해 확립되었다. ADHD의 징후 및 증상은 아토목세틴 투여 환자와 위약 투여 환자에 대하여 시험 전에 비해 시험 종료시 평균 변화를 비교하여 평가되었다. 6개의 시험 각각에서, 아토목세틴은 ADHD의 징후 및 증상을 감소시키는데 있어서 위약에 비해 통계적으로 유의하게 우수하였다. 또한, 주로 유럽에서 진행된 400명의 환자에 대한 1년간의 위약 대조 시험에서(약 3개월간의 개방 급성 투여 기간 후 9개월간의 이중 맹검 위약 대조 유지 기간) 증상 반응을 유지하는데 있어서 아토목세틴의 유효성이 입증되었다. 1년 후 재발한 환자의 비율은 아토목세틴과 위약군 각각 18.7%와 31.4%였다. 1년간의 아토목세틴 투여 후, 6개월 더 아토목세틴을 계속 투여한 환자들은 활성 약물의 투여를 중단하고 위약으로 전환한 환자들에 비해 재발 또는 부분적 증상 재발이 각각 2%와 12%로 더 적게 나타났다. 소아에 대하여, 장기간 치료에서 지속치료가 갖는 가치에 대한 주기적인 평가가 수행되어져야 한다.

아토목세틴은 1일 1회 투여 및 오전과 늦은 오후/이른 저녁의 분할 투여가 효과적이었다. 1일 1회 투여한 아토목세틴은 선생님과 부모님에 의해 평가되었을 때, 위약에 비해 주의력결핍과잉행동장애(ADHD) 증상의 중증도를 통계적으로 유의하게 더 많이 감소시켰다.

아토목세틴은 주의력결핍과잉행동장애(ADHD)와 함께 동반 만성 운동 틱 또는 뚜렛장애(Tourette’s Disorder)가 있는 환자에서 틱을 악화시키지 않는다.

주의력결핍과잉행동장애(ADHD)가 있는 536명의 성인 환자가 2개의 10주간의 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험에 등록하였다. 60 ~ 120mg/day의 용량 범위에서 1일 2회 아토목세틴을 투여하였고, 임상 반응에 따라 용량을 단계적으로 증가시켰다. 두 시험에서 아토목세틴의 평균 최종 용량은 약 95 mg/day였다. 두 시험에서, ADHD 증상은 CAARS scale로부터 ADHD 증상 점수에 대해 평가하였을 때, 아토목세틴에서 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다. 성인에서 증상 개선의 크기는 소아에게서 관찰된 것보다 낮았다. 성인에 대한 장기간의 효과 유지는 확인되지 않았다.

건강한 성인 CYP2D6 poor metabolizer(PM) 피험자를 대상으로 QT/QTc 시험을 실시한 결과, 아토목세틴 1일 2회, 1회 60mg 투여시 최고 혈장농도(예측값)에서 위약에 비해 임상적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다. 또한, 아토목세틴 용량 증량시(저용량: 1회 20mg 투여, 고용량: 1회 60mg 투여) QTc 간격이 약간 증가하였다.

소아에 대한 아토목세틴의 약동학은 성인에서와 유사하다. 아토목세틴의 약동학은 6세 미만의 소아에 대해서는 평가되지 않았다.

• ○흡수: 아토목세틴은 경구 투여 후 신속하고 거의 완전하게 흡수되며, 평균 최대 혈장 농도는(Cmax) 투여 후 약 1 ~ 2시간에 관찰된다. 경구 투여 후 아토목세틴의 절대 생체 이용율은 초회 대사에 있어서 나타나는 개인간 약간의 차이에 따라 63% ~ 94%이다. 아토목세틴은 식사와 관계없이 투여할 수 있다.
• ○분포: 아토목세틴은 광범위하게 분포하며, 혈장 단백질, 주로 알부민에 상당한(98%) 결합을 나타낸다.
• ○생체 변환: 아토목세틴은 주로 Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) 효소 경로를 통해 생체 변환을 한다. 주요한 산화 대사체는 4-히드록시아토목세틴이며, 이는 신속하게 글루쿠론산으로 포합된다. 4-히드록시아토목세틴은 아토목세틴과 동등한 효력을 나타내지만, 혈장에서 매우 낮은 농도로 순환한다. CYP2D6에 의해 주로 형성되며, CYP2D6 활성이 부족한 사람에서는, 여러 다른 Cytochrome P450 효소에 의해 4-히드록시아토목세틴이 형성될 수 있지만, 그 속도는 느리다. 아토목세틴은 치료적 용량에서 CYP2D6를 저해하거나 유도하지 않는다.
• ○배설: 경구 투여 후 아토목세틴의 평균 소실 반감기는 extensive metabolizer에서 3.6시간이며, poor metaboliser에서 21시간이다. 아토목세틴은 주로 뇨에서 주로 4-hydroxyatomoxetine-O-glucuronide의 형태로 배설된다.
• ○선형성/비-선형성: 아토목세틴의 약동학은 extensive 및 poor metabolizers에 대하여 시험한 용량 범위에서 선형성을 나타낸다.

• ○임신한 토끼에게 기관 형성기에 위관 영양법을 통해 이 약을 100mg/kg/day까지 투여했다. 이 용량에서, 3개 중 1개의 연구에서 태자생존률의 감소와 조산의 증가가 관찰되었다. 경동맥의 부정형적 기원과 쇄골하 동맥의 부재도 약간 증가했다. 미약한 모계 독성을 유발하는 용량에서 이런 현상이 관찰되었다. 이런 영향을 주지 않는 용량은 30mg/kg/day였다. 100mg/kg 용량은 mg/m2를 기준으로, 인체에 대한 최대 용량의 약 23배다.; 100mg/kg/day를 투여한 토끼에서 비결합 아토목세틴에 대한 노출(AUC)은 인체에 대한 1일 최대 용량을 투여한 사람에서의 결과의 약 3.3배 (extensive metabolizer) 및 0.4배(poor metabolizer)로 측정되었다. 랫트는 교미 10주 전(수컷) 또는 2주 전(암컷)부터 기관 형성기와 수유기동안 이 약을 50mg/kg/day까지(mg/m2기준으로 최고인체용량 약 6배) 투여받았다. 2개 중 1개의 연구에서, 새끼의 체중과 생존률이 감소되었다. 새끼의 생존률 감소는 25mg/kg(13mg/kg은 아님)에서도 관찰되었다. 교미 10주 전(수컷) 또는 2주 전(암컷)부터 기관형성기 동안 이 약을 투여 받은 랫트 연구에서, 태자체중(암컷만)의 감소와 태자 추골궁의 불완전한 골형성 발생이 40mg/kg/day에서 (mg/m2기준으로 최고인체용량 약 5배) 관찰되었으나, 20mg/kg/day에서는 관찰되지 않았다. 기관형성기 동안 이 약을 위관 영양법을 통해 150mg/kg/day (mg/m2기준으로 인체에 대한 최대 용량의 약 17배)까지 투여 했을 때, 치명적인 이상반응은 없었다.
• ○성장과 신경행동학적 및 성적 발달에 대한 이 약의 효과를 평가하기 위해 어린 랫트에서 연구가 실시되었다. 랫트는 출생 초기부터(생후 10일) 성인기 내내, 이 약 1, 10, 50mg/kg/day(mg/m2기준으로 인체에 대한 최대 용량의 각각, 약 0.2, 2, 8배)용량을 투여 받았다. 질 열림(모든 용량) 귀두표피 분리 시기가(10, 50mg/kg) 다소 지연되었고, 부고환 중량과 정자 수(10, 50mg/kg)가 조금 감소하고, 황체(50mg/kg)가 약간 감소하였으나, 수태능력이나 생식능력에 대한 영향은 없었다. 50mg/kg에서 앞니 발생 시기가 다소 느려졌다. 생후 15일째와 (수컷은 10, 50mg/kg, 암컷은50mg/kg) 30일째에 (암컷 50mg/kg) 운동성이 약간 증가 하였으나, 60일째에는 증가하지 않았다. 학습과 기억력 시험에서 이 약이 미치는 영향은 없었다. 이런 결과의 사람에 대한 유의성은 알려지지 않았다.