제이티닙정100밀리그램(이매티닙메실산염)

• ⑤Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 tyrosine kinase와 관련된 생명을 위협하는 다양한 질환의 환자를 대상으로 한 단일군, 공개 2상 임상시험에서 아래 질환의 투여경험은 다음과 같다.

- PDGFR 재배열이 확인된 골수이형성증후군/골수증식 질환(MDS/MPD) 성인환자 : 7례

- fusion kinase인 FIP1L1-PDGFR-alpha(변이분석 또는 CHIC2 대립유전자 결손의 FISH 모형)가 확인된 과호산구성증후군(HES) 그리고/또는 만성호산구성백혈병(CEL) 성인환자 : 14례

- 절제 불가능, 재발성 그리고/또는 전이성 융기성 피부섬유육종(DFSP) 성인환자 : 12례

９）BCR-ABL 티로신 키나아제 억제제를 투여 받은 B형 간염 바이러스의 보균자에서 B형 간염 재활성화가 나타났다. 일부 사례는 급성 간 부전 또는 간 이식이나 치명적인 결과로 이어지는 전격성 간염을 야기하였다.

환자들은 이 약의 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 검사를 받아야 한다. B형 간염 혈청 검사에서 양성인 환자(활성 상태인 환자 포함)는 치료를 시작하기 전에 B형 간염 치료 전문가와 상담해야 하고 이 약의 치료 중 실시된 HBV 감염 검사에서 양성인 환자 또한 전문가와 상담해야 한다. 이 약의 치료가 요구되는 HBV 보균자는 치료 기간 및 치료 종료 후 수개월 동안 HBV 감염 활성화의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링 되어야 한다.

표

• ①만성골수성백혈병(Chronic Myeloid Leukemia; CML)

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 953명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 28.44%(271/953명, 492건)로 발진 3.04%(29/953명, 30건), 근육통 2.94%(28/953명, 29건), 상기도감염 2.62%(25/953명, 25건), 얼굴부종 2.52%(24/953명, 24건), 혈소판감소증 2.41%(23/953명, 28건) 등의 순으로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례 발현율은 22.46%(214/953명, 376건)로 발진이 3.04%(29/953명, 30건)로 가장 많았고, 그 다음은 근육통 2.73%(26/953명, 27건), 얼굴부종 2.52%(24/953명, 24건), 혈소판감소증 2.31%(22/953명, 27건), 구역 1.89%(18/953명, 20건) 등의 순으로 나타났다.

또한 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.63%(6/953명, 10건)로 눈물샘 이상, 하복부 통증, 오한, 발열, 충수염 각 0.10%(1/953명, 1건) 등이 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 유해사례 발현율은 0.21%(2/953명, 3건)로 눈물샘 이상, 사지통증, 얼굴부종 각 0.1%(1/953명, 1건)으로 보고되었으며, 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.46%(33/953명, 34건)로 치질 0.31%(3/953명, 3건), 배뇨장애, 콧물 각 0.21%(2/953명, 2건) 이 외 유해사례는 각 1건(잇몸출혈 외 26종류의 유해사례) 등의 순으로 보고되었으며 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 유해사례 발현율은 1.47%(14명, 953명, 145건)로 치질, 입술수포, 눈분비물, 눈물샘이상, 안구충혈, 약물불내성, 열감, 점막염증, 수포, 표피박리, 피부병변, 목 종괴, 신경통 및 배뇨장애가 각 0.10%(1/953명, 1건)이 보고되었다.

• ②위장관 기질종양(Gastrointestinal Stromal Tumors; GIST)

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 410명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 61.71%(253/410명, 542건)로 부종 16.34%(67/410명, 69건), 빈혈 15.85%(65/410명, 66건), 구역 8.54%(35/410명, 35건), 식욕부진 7.56%(31/410명, 31건), 설사 7.32%(30/410명, 30건) 등의 순으로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례 발현율은 52.68%(216/410명, 447건)로 부종이 16.10%(66/410명, 68건)로 가장 많았고, 그 다음은 빈혈 12.20%(50/410명, 51건), 구역 8.54%(35/410명, 35건), 얼굴부종 7.07%(29/410명, 29건), 식욕부진 6.59%(27/410명, 27건), 설사 5.85%(24/410명, 24건) 등의 순으로 나타났다.

또한 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.73%(3/410명, 3건)로 혈변, 근골격계 통증, 대동맥류 각 0.24%(1/410명, 1건)이 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 유해사례 발현율은 0.24%(1/410명, 1건)로 근골격계 통증 0.24%(1/410명, 1건)으로 보고되었으며, 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.85%(24/410명, 25건)로 눈충혈 0.98%(4/410명, 4건), 비타민 B12 결핍 0.49%(2/410명, 2건), 눈출혈, 기관지염 및 과민성대장증후군 등의 유해사례가 각 0.24%(1/410명, 1건)의 순으로 보고되었으며 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 유해사례 발현율은 1.95%(8/410명, 8건)로 눈충혈 0.49%(2/410명, 2건), 눈출혈, 비타민 B12 결핍, 간의 농양, 갑상선기능저하증, 질소혈증, 손발톱장애 각 0.24%(1/410명, 1건)이 보고되었다.

• ①이매티닙의 혈장농도를 증가시킬 수 있는 약물: 사이토크롬 P450의 동종효소인 CYP3A4의 활성을 억제시키는 약물이 이매티닙의 대사를 감소시켜 혈장농도를 증가시킬 수 있다(예 : 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리스로마이신, 클래리스로마이신). 건강한 지원자에게 이 약과 케토코나졸 단회 병용투여 했을 때 이 약에 대한 노출이 유의하게 증가하였다(이매티닙의 평균 Cmax 및 AUC가 각각 26% 및40%씩 증가함). CYP3A4군의 억제제와 병용투여 시에는 주의해야 한다.
• ②이매티닙의 혈장농도를 감소시킬 수 있는 약물: CYP3A4의 활성을 유도하는 약물은 이매티닙의 대사를 증가시켜 혈장농도를 감소시킬 수 있다. CYP3A4의 활성을 유도하는 약물(예: 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜피신, 페노바르비탈 또는 St. John's wort로 알려져 있는 hypericum perforatum)과 병용하는 경우, 이 약에 대한 노출을 유의하게 감소시킬 수 있어 치료실패의 위험성을 증가시킬 가능성이 있다. 건강한 지원자를 대상으로 리팜핀을 1일 600mg씩 8일간 복용시킨 후, 글리벡 400mg을 단회 투여하였을 때 이 약의 제거율이 3.8배 증가하였다 (90% 신뢰구간에서 3.5~4.3배). 이것은 Cmax, AUC(0­∞)의 수치가 리팜핀을 투여하지 않았을 경우 측정된 수치에서 평균 54%, 74% 감소한 것이었다. 이 약과 리팜핀 또는 다른 CYP3A4 활성유도 약물과의 병용을 피하여야 한다.

• ①이 약은 CYP3A4를 억제해서 심바스타틴(CYP3A4의 기질)의 평균 Cmax와 AUC수치를 각각 2배 및 3.5배 증가시킨다. 그러므로 이 약과 좁은 안전역을 가진 CYP3A4 기질을 병용투여 할 때는 주의가 필요하다(예: 사이클로스포린, 피모자이드). 이 약은 또한 기타 CYP3A4에 대사되는 약물의 혈장농도를 증가시킬 수 있다 (예: 트리아졸로­벤조디아제핀류, 디하이드로피리딘 칼슘채널 차단제, 일부 HMG­CoA 환원효소 억제제 - 즉 스타틴계 약물 등).
• ②와파린은 CYP2C9과 CYP3A4에 의해 대사되므로 항응고제가 요구되는 환자에서는 저분자량 헤파린(LMWH) 및 헤파린을 사용해야 한다.
• ③In vitro에서, 이 약은 CYP3A4의 활성에 영향을 미치는 농도와 유사한 농도에서 CYP2D6의 활성을 억제시킨다. 그러므로 이 약과 CYP2D6 기질이 되는 약물과 병용투여 될 경우 CYP2D6기질 약물에 대한 전신 노출이 증가될 가능성이 있다. 이에 특정한 연구는 행해지지 않았으므로 주의해야 한다.
• ④갑상선절제술을 받고 레보타이록신을 투여받는 환자에서 이 약을 동시에 투여했을 때 레보타이록신의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 따라서 주의가 요구되나 상호관계에 대한 메커니즘은 밝혀지지 않았다.
• ⑤In vitro 시험에서 이 약은 아세트아미노펜 O-글루쿠로니화 경로를 억제하였다(Ki 58.5μM). 만성골수성백혈병 환자에게 이 약(8일간 400mg/day)과 아세트아미노펜(8일째 1000mg 단회 투여)을 병용투여 했을 때 아세트아미노펜의 약동학에 변화가 나타나지 않았다. 이 약 400mg/day 초과 용량에서의 병용이나 이 약과 아세트아미노펜 병용의 만성적인 사용에 대한 약동학 또는 안전성 자료는 없다.

• ①동물실험에서 생식독성이 나타났다. 임부에 대한 이 약의 사용에 관한 임상시험은 없다. 이 약을 투여 받은 여성에서 자연유산 및 선천적 유아 기형의 시판 후 보고가 있었다. 이 약은 유익성이 태아에 대한 잠재 위험을 상회하지 않는 한, 임신 중에 투여되어서는 안 된다. 만약 임신 중에 투여된다면 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려줘야 한다. 가임기 여성은 치료 중 효과적인 피임법을 이용하도록 하며 임신을 피하도록 권고한다.
• ②랫드의 기관형성기에 이매티닙 100 mg/kg 이상용량(체표면적을 기준으로 하면 이매티닙 800mg/day 임상사용량과 거의 동일)을 투여했을 때 최기형성을 나타냈다. 뇌탈출, 뇌헤르니아, 전두골 감소나 무전두골 및 무측두골 등이 나타났다. 또한, 이매티닙 45mg/kg이상 용량(체표면적을 기준으로 하면 인간최대용량인 이매티닙 800mg의 1/2)을 투여한 암컷 랫드에서 유의성 있는 착상 후 소실(초기 태자 흡수의 형태, 사산, 자기 힘으로 생존할 수 없는 새끼, 분만 후 4일 이내의 초기 사망)을 나타냈다. 이매티닙 100mg/kg 초과 용량에서는 모든 동물에서 태아소실이 나타났다. 이매티닙 30mg/kg 이하 용량(최대 인간 용량인 이매티닙 800mg의 1/3) 에서는 이런 효과가 나타나지 않았다.
• ③암컷에 임신 후 6일부터 이유기까지 이매티닙 45mg/kg(체표면적을 기준으로 하면 최대 인간 용량인 이매티닙 800mg의 1/2)을 노출시킨 후에 출생한 암컷 및 수컷 랫드에 거의 2개월 동안 이매티닙을 노출시키지 않았다. 이들은 출생 후부터 부검하기 전까지 체중이 감소하였다. 비록 이 동물들을 교배시킬 때 수태능에는 영향이 없었으나 태아 소실이 관찰되었다.

이매티닙과 그 활성 대사체는 모두 사람의 모유 중으로 분포될 수 있다. 모유와 혈장 중의 비율은 이매티닙에서 0.5, 그 대사체에서 0.9로서, 이는 대사체가 모유 중에 더 많이 분포한다는 점을 시사한다. 이매티닙과 그 대사체가 합쳐진 농도 및 영유아의 일일 최대 모유 섭취량을 고려할 때, 전체 노출은 낮을 것으로 예측된다(치료 용량의 ∼10%). 그러나 영유아가 이매티닙 저용량에 노출되었을 때의 영향은 알려져 있지 않기 때문에, 이 약을 복용하는 여성은 수유를 하지 말아야 한다.

이 약을 투여받는 남자환자에서 수태능 및 정자형성에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 이 약 치료를 받는 환자 중 불임에 대해 우려가 있는 남성환자는 의사와 상담해야 한다.

• ①1200∼1600mg(1∼10일 동안의 기간) : 구역, 구토, 설사, 발진, 홍반, 부종, 종창, 피로, 근육연축, 혈소판감소증, 온혈구감소증, 복통, 두통, 식욕감소
• ②1800∼3200mg(최대 6일간 매일 3200mg 투여) : 허약, 근육통, CPK 증가, 빌리루빈 증가, 위장관 통증
• ③6400mg(단회투여) : 구역, 구토, 복통, 발열, 안면 종창, 호중구 감소, 트랜스아미나제 증가를 경험한 환자 1명에 대한 사례 1건이 문헌 상에 보고되었다.
• ④8∼10g(단회투여) : 구토와 위장관 통증이 보고되었다.

400mg 단회투여에 노출된 3세의 남아 1명이 구토, 설사, 식욕부진을 경험하였으며, 980mg 단회투여에 노출된 또 다른 3세의 남아 1명은 백혈구수 감소와 설사를 경험하였다.