에버헤파정10밀리그램(아데포비어디피복실)

이 약으로의 치료를 시작하기 전에 모든 환자에 대해 HIV 항체 테스트를 실시해야 한다. 확인이 안 되거나 치료를 받지 않고 있는 HIV에 감염된 만성 B형 간염 환자를 대상으로 이 약과 같이 HIV에 대해서도 활성을 나타내는 약제로 B형 간염을 치료할 경우 HIV 내성이 나타날 수 있다. 이 약은 환자의 HIV RNA를 억제하지 않는 것으로 나타났으나 HIV에 동시 감염된 만성 B형 간염 환자를 치료하기 위해 이 약을 사용한 자료는 제한적이다.

이 약 10 mg 투여가 HIV 복제 억제에 효과적이라는 것은 밝혀지지 않았다. HIV에 동시 감염된 환자는 이 약으로 HBV 감염 치료를 시작하기 전에 입증된 항바이러스 치료법으로 HIV RNA를 조절(< 400 copies/mL)하여야 한다.

HIV에 동시 감염되었으나 항바이러스 치료가 요구되지 않는 환자들에게 만성 B형 간염 치료 목적으로 이 약을 단독 투여시 HIV 변이의 위험이 있다.

뉴클레오시드 유사체 단독투여 또는 다른 항레트로바이러스제를 병용투여했을 때 치명적인 사례를 포함한 유산산증과 지방증을 동반한 중증 간비대가 보고되었다. 아데포비어도 구조적으로 뉴클레오시드와 관련이 있으므로 이러한 위험이 배제될 수 없다.

이들 사례의 대부분은 여성에서 보고되었고 비만과 장기간에 걸친 뉴클레오시드에 대한 노출이 위험요소가 될 수 있다. 간질환에 대한 위험요소가 있는 환자에게 뉴클레오시드 유사체를 투여할 경우에는 특별히 주의해야 하나, 위험요소가 없는 환자에서도 사례들이 보고되었다. 유산산증 또는 뚜렷한 간독성(눈에 띄는 아미노전달효소의 상승이 없이 나타나는 간비대 및 지방증 포함)을 의심할 만한 임상적 또는 실험실적 이상이 나타난 환자에 대해서는 이 약의 투여를 중단해야 한다.

연장 치료에 의해, 이 약 10 mg을 최소 1회 이상 투여한 총 492명의 환자들에 대한 평균 치료 기간은 49주였고, 최대 치료기간은 109.4주였다. 3 % 이상 보고된 이상반응을 표 1에 나타내었고, 위약과 비교하여 이 약의 치료 동안 보고된 실험실적 검사수치 이상을 표 2에 요약하였다.

<표 1> 이 약으로 치료받은 환자에서 3 % 이상 보고된 치료 관련 이상반응(0 ～ 48주)

이 약 10 mg (n = 294) 위약 (n = 228)

무력증

13 % 14 %

두통

9 % 10 %

복통

9 % 11 %

구역

5 % 8 % 위, 창자 내 가스 팽만 4 % 4 %

설사

3 % 4 %

소화불량

3 % 2 %

<표 2> 이 약으로 치료받은 환자에서 1 % 이상 보고된 실험실적 검사수치 이상

이 약 10 mg

위약

(n = 294) (n = 228) ALT (> 5×ULN) 혈뇨 (≥ 3+) AST (> 5×ULN) 크레아틴키나아제 (> 4×ULN) 아밀라제 (> 2×ULN) 당뇨 (≥ 3+) 20 % 11 % 8 % 7 % 4 % 1 % 41 % 10 % 23 % 7 % 4 % 3 %

* ULN = Upper limit of normal

이 임상 시험에서 실험실적 수치 이상이 이 약 치료군 및 위약군에서 비슷한 빈도로 발생하였으나, 간 아미노전달효소의 상승은 위약군에서 더 자주 발생하였다.

HBeAg 음성 환자 125명에게 연장 투여했을 때(최대 226주간) 혈청 크레아티닌이 초기값보다 최소 0.5 mg/dL 증가한 피험자는 4명이었고 증가된 혈청 크레아틴 농도로 인해서 1명이 시험을 중단하였다.

HBeAg 양성 환자 65명에서 연장 투여했을 때(최대 234주간) 혈청 크레아티닌이 초기값보다 최소 0.5 mg/dL 증가한 피험자는 6명이었고 증가된 혈청 크레아티닌 농도로 인해서 2명이 시험을 중단하였다.

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 4,158명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 1.78 %(74명/4,158명, 118건)로 보고되었다. 간부전 0.22 %(9명/4,158명, 9건), 기침증가, 간신생물 각각 0.17 %(7명/4,158명, 7건), 복통 0.14 %(6명/4,158명, 7건), 소화불량, 무력증, 가래 증가 각각 0.12 %(5명/4,158명, 5건), 구역 0.10 %(4명/4,158명, 5건), 위창자내 공기참, 간경변증, 정맥류 각각 0.10 %(4명/4,158명, 4건)등의 순으로 조사되었다.

이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응 발현율은 0.65 %(27명/4,158명, 40건)로 보고되었다. 복통, 소화불량, 무력증 각각 0.10 %(4명/4,158명, 4건), 구역, 피로 각각 0.07 %(3명/4,158명, 3건), 위창자내 공기참, 기침 증가, 발진 각각 0.05 %(2명/4,158명, 2건), 적혈구 이상 0.02 %(1명/4,158명, 2건), 설사, 황달, 복수, 내성, 가래 증가, 단백뇨, 배뇨곤란, 요도질환, 고질소혈증, 국소피부반응, 두통, 골수과다형성, 골수기능억제, 비장비대가 각각 0.02 %(1명/4,158명, 1건)이었다.

국내 시판 후 조사기간 동안 발생한 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.77 %(32명/4,158례, 49건)이었으며, 간부전 0.22 %(9명/4,158명, 9건), 간신생물 0.17 %(7명/4,158명, 7건), 간경변증, 정맥류 각각 0.10 %(4명/4,158명, 4건) 등 이었다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응 발현율은 0.02 %(1명/4,158례, 3건)로 발진, 황달, 복통 각각 1건이었다. 국내 시판 후 조사기간 동안 발생한 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.94 %(39명/4,158명, 61건)이었으며, 간신생물 0.17 %(7명/4,158명, 7건), 가래 증가 0.12 %(5명/4,158명, 5건), 간경변증, 정맥류 0.10 %(4명/4,158명, 4건) 등 이었다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응 발현율은 0.22 %(9명/4,158명, 17건)이었으며, 피로 0.07 %(3명/4,158명, 3건), 적혈구이상 0.02 %(1명/4,158명, 2건), 고질소혈증, 단백뇨, 내성, 배뇨곤란, 요도질환, 비장비대, 복수, 골수기능억제, 골수과다형성, 국소피부반응, 가래 증가, 황달 각각 0.02 %(1명/4,158명, 1건)로 보고되었다.

아데포비어디피복실에 대한 내성은 바이러스 부하 반동을 일으킬 수 있으며, 이는 B형 간염의 악화를 일으킬 수 있고, 간기능이 약화된 상태에서는 간의 대상부전을 야기하고 치명적 결과를 가져올 수 있다.

임부를 대상으로 시험한 자료 및 HBV가 모체에서 태아로 전달되는데 대한 이 약의 영향과 관련된 자료는 없다. 그러므로 B형 간염 바이러스가 신생아에게 획득되는 것을 방지하기 위하여 적절한 영아 면역을 실시해야 한다.

아데포비어가 모유로 이행되는지에 관해서 알려지지는 않았으나 이 약을 투여 받는 경우에는 수유하지 않는 것이 바람직하다.

사람의 태아 발달에 대한 잠재적인 위험은 알려지지 않았으나, 이 약을 투여 받고 있는 가임 여성은 효과적으로 피임하여야 한다.

아데포비어는 혈액투석으로 제거될 수 있다. 아데포비어의 체중-교정 혈액투석 청소율의 중앙값은 104 mL/min이다. 이 약 10 mg을 1회 투여한 후 4시간의 혈액 투석시 아데포비어의 약 35 %가 제거되었다. 복막 투석에 의한 아데포비어의 제거는 연구되지 않았다.

조직 변화 및/또는 BUN 및 혈청 크레아티닌의 증가로 특징지어지는 신 세뇨관 신장병증은 동물에서 아데포비어디피복실의 투여와 관련된 일차 용량 제한적 독성이었다. 사람의 권장 치료용량인 10 mg/day을 투여하였을 때 대략 3 ～ 10배 정도 높은 전신 노출을 나타낸 동물에서 신독성이 관찰되었다.

마우스와 랫트를 대상으로 아데포비어의 발암성 시험을 실시하였다. 마우스에서는 1, 3, 10 mg/kg/day의 용량으로 실험하였는데 10 mg/kg/day에서도 치료와 관련된 종양 증가는 발견되지 않았다(사람의 치료용량인 10 mg/day에서 사람에서보다 10배의 전신 노출을 나타내었다.). 랫드에서는 0.5, 1.5, 5 mg/kg/day의 용량으로 시험하였는데 치료와 관련된 종양 증가는 발견되지 않았다(5 mg/kg/day에서는 사람에서보다 4배의 전신 노출을 나타내었다).

아데포비어디피복실은 대사 활성계의 유무와 관계없이 in vitro상 마우스 림프종 세포 분석에서 유전독성이 있었다. 아데포비어는 in vitro상 사람 말초혈 림프구 분석에서 대사활성계 없이 염색체 이상을 유발하였다. 아데포비어는 in vivo상 마우스 미소핵 분석에서 2,000 mg/kg 까지도 염색체 이상을 유발하지 않았으며 대사활성계의 유무와 관계없이 S. typhimurium 및 E. coli균을 사용한 세균 복귀 돌연변이 분석(Ames test)에서도 돌연변이원성은 없었다.

생식독성 시험에서 암컷 혹은 수컷 랫트에 30 mg/kg/day 용량까지 투여하였을 때 생식능력의 손실 근거는 나타나지 않았다(사람의 치료용량에서 사람에서보다 19배의 전신 노출을 나타내었다).