니코피온서방정150밀리그램(부프로피온염산염)

이 약은 발작의 위험성과 용량 의존적인 관련이 있으므로, 권장용량을 초과하지 않아야 한다. 발작 위험은 환자소인, 임상 상태, 병용약물 등과 관련 있을 수 있으므로 이 약을 투여할 환자 선정 시 주의해야 하며, 발작역치를 낮추는 위험소인이 있는 환자들에게 이 약을 투여시에는 매우 주의해야 한다. 투약 중 환자가 발작을 일으켰다면 이 약 투여를 중단하고 재투여 하지 말아야 한다.

· 용량: 1일 권장용량인 300mg/day까지 투여했을 때 발작 발생률은 약 0.1%(1/1,000)이고 400mg/day까지의 부프로피온 서방정을 투여했을 때 발작 발생률은 약 0.1%(1/1,000)이다. 450mg/day까지의 부프로피온 일반정제를 투여했을 때 발작 발생률은 0.4%(3,200명 중 13명)이었다. 이 용량 범위의 상한치인 450mg/day 용량은 이 약의 최대 권장 용량인 400mg/day에 가깝다. 발작 발생률 0.4%는 다른 항우울제에서 보다 더 높을 수 있고 이 약 300mg/day까지 투여했을 때의 4배이다. 이 상대적인 위험률은 단지 추정치로, 직접적인 비교 시험을 실시한 바는 없다. 부프로피온 일반정제에 대한 누적된 자료에 의하면, 이 약의 성인 용량의 약 2배이자 최대 권장 용량의 1½인 450∼600mg/day 용량범위에서는 예상 발작 발생률이 거의 10배로 증가한다. 용량을 증가함에 따라 발작 발생률이 매우 크게 증가하므로 이 약을 투여할 때는 주의해야 한다. 이 약 100∼300mg/day을 투여했을 때의 시험에 의하면 발작 발생률은 약 0.1%(전향적으로 추적조사 했을 때 3,100명 중 3명)이었다. 이 시험에서 관찰된 더 낮은 발작발생률이 제형의 차이에 의한 것인지 혹은 투여량이 더 작아서인지를 밝히는 것은 불가능하다. 그러나 관찰되는 이상반응들의 대부분이 항정상태에서 나타나므로 일반정제 및 서방정이 항정상태 동안에는 흡수율과 흡수량이 생물학적으로 동등하다.

· 환자 소인 : 이 약 투여 시 발작 위험을 높이는 환자소인에는 두부 외상 또는 발작 경험, 중추신경계 종양, 중증 간경변증, 발작 역치를 낮추는 약물의 병용 등이 있다.

· 임상 상태 : 발작 위험 증가와 관련된 환경은 특히 다음과 같다: 알코올 혹은 벤조디아제핀류를 포함한 진정제의 과도한 사용, 마약, 코카인, 또는 흥분제 중독 OTC 흥분제 및 식욕감퇴제의 사용 그리고 경구용 혈당 강하제 또는 인슐린으로 치료하는 당뇨병

· 병용약물 : 다음 약물이 발작 역치를 낮추는 것으로 알려져 있다.

- 항정신병약

- 항우울제(SSRI(Selective Serotonine Reuptake Inhibitor) 또는 삼환계 항우울제)

- 항말라리아약

- tradamol

- theophyline

- 전신작용 스테로이드

- 퀴놀론계 약물

- 진정성 항히스타민제

※ 발작 위험을 감소시키기 위한 권장사항 :

· 이 약의 1일 총 투여량이 400mg을 넘지 않아야 한다.

· 1일 용량을 1일 2회로 분할하여 복용한다.

· 용량 증가는 단계적으로 한다.

· 부프로피온 및/또는 대사체의 최고농도가 높아지는 것을 피하기 위해 1회 투여량이 200mg을 넘지 않아야 한다.

부프로피온 서방정은 발작, 두부 외상의 병력이 있거나 발작이 발생하기 쉬운 다른 소인이 있거나 발작 역치를 낮추는 다른 약물(항정신병약, 다른 항우울제, 테오필린, 전신작용 스테로이드 등)을 복용하고 있는 환자에게 매우 주의하여 투여해야 한다.

금연보조제로서 니코틴 의존을 치료하기 위해 이 약을 투여했을 때의 내약성은 일반적으로 우수하였다. [표 1]에는 비교임상시험 투여 단계에서 1% 이상 발생하였고 위약 투여군에 비해 이 약, 니코틴 패치요법(NTS) 혹은 이 약과 NTS의 병용요법에서 더 빈번히 보고된 이상반응을 나타내었다.

[표 1] 1% 이상으로 발생하였고 위약보다 더 빈번히 발생한 이상반응의 발생률(%)

발현부위

이상반응

이 약 300mg/day (243명) 니코틴 패치 (243명) 이 약과 니코틴 패치(244명)

위약

(159명)

전신

복통

우발적손상

흉통

목 통증

얼굴부종

3 2 <1 2 <1 4 2 1 1 0 1 1 3 <1 1 1 1 1 0 0

심혈관계

고혈압

두근거림

1 2 <1 0 2 1 0 0

소화기계

구역

구갈

변비

설사

식욕부진

구강궤양

갈증

9 10 8 4 3 2 <1 7 4 4 4 1 1 <1 11 9 9 3 5 1 2 4 4 3 1 1 1 0

근골격계

근육통

관절통

4 5 3 3 5 3 3 2

신경계

불면

꿈 이상

불안

집중력장애

어지러움

신경과민

떨림

불쾌감

40 5 8 9 10 4 1 <1 28 18 6 3 2 <1 <1 1 45 13 9 9 8 2 2 2 18 3 6 4 6 2 0 1

호흡기계

비염

기침 증가

인두염

부비동염

호흡곤란

비출혈

12 3 3 2 1 2 11 5 2 2 0 1 9 <1 3 2 2 1 8 1 0 1 1 0

피부

패치적용

부위 반응

발진

가려움증

두드러기

11 4 3 2 17 3 1 0 15 3 5 2 7 2 1 0

감각기계

미각이상

이명

3 1 1 0 3 <1 2 0

임상 시험 및 시판 후 조사를 통해 확인된 이 약의 이상반응을 발현 부위별로 분류하여 아래에 나타내었다. 금연이 니코틴 금단 증상과 흔하게 관련되어 있고 금단 증상 중 일부가 이 약과 관련된 이상반응으로 인식되어 있음에 주목하는 것이 중요하다. 발현빈도에 따라 드물게(0.1% 미만), 때때로(0.1∼1%) 또는 이러한 용어가 없는 것(1% 이상이거나 빈도불명)으로 구분하여 아래에 나타내었다.

• ①전신 : 발열, 때때로 흉통, 무력증, 드물게 권태감
• ②심혈관계 : 두근거림, 때때로 홍조, 빈맥, 혈압상승(때로 중증), 드물게 기립성 저혈압, 혈관확장, 실신, 저혈압
• ③중추신경계 : 비정상적인 꿈, 기억력 장애, 이상감각, 불면, 두통, 어지러움, 초조, 불안, 안절부절증, 떨림, 집중력 장애, 우울, 때때로 혼돈, 망상, 편집적사고, 드물게 환각, 자극과민성, 적개심, 공격성, 발작, 이인증, 파킨슨증, 근긴장이상, 운동실조, 연축, 협조불능,
• ④내분비계 : 식욕부진, 혈당 장애, 체중감소, 저나트륨혈증
• ⑤소화기계 : 구갈, 구역과 구토를 포함한 위장관 장애, 변비, 복통
• ⑥간담관계 : 드물게 간 효소 수치 상승, 황달, 간염
• ⑦피부ㆍ과민반응 : 발진, 가려움증, 발한

두드러기에서부터 혈관부종, 호흡곤란/기관지경련, 드물게 아나필락시성 쇽에 이르기까지 다양한 심각도의 피부과민반응

관절통, 근육통, 발열이 발진 및 지연성 과민반응을 시사하는 다른 증상과 관련하여 보고되었다. 이들 증상은 혈청질환과 유사할 수 있다.

또한, 다형홍반과 Stevens-Johnson 증후군이 드물게 보고되었다.

• ⑧감각기계 : 미각이상, 때때로 이명, 시각장애
• ⑨비뇨생식기계 : 빈뇨 및/또는 뇨저류

위약 대조 임상시험에서, 이 약 300mg/day, 400mg/day를 투여한 환자들의 각각 9%, 11%의 환자와 위약군에서는 4%의 환자가 이상반응으로 시험을 중단하였다. 300 또는 400mg/day 투여군에서 최소 1% 이상의 환자에서 시험 중단의 원인이 되었고 위약군에 비해 발생률이 최소 2배 이상이었던 이상반응을 [표 2]에 나타내었다. [표 3]에는 위약 대조 임상시험에서, 이 약 300 또는 400mg/day 그리고 위약을 투여했던 환자에서 발생한 이상반응을 열거하였다. 300 또는 400mg/day군에서 1%이상 보고되었거나 위약군에 비해 더 자주 보고된 이상반응이 포함되었다. 약물의 사용과 관련된 이상반응 발현율의 정확한 평가는 얻기 힘들다. 약물의 용량, 검출 기술, 환경, 의사의 판단 등은 평가에 영향을 미친다. 임상시험에서의 환자들과 특성 및 기타 소인들이 다르기 때문에, 인용된 숫자들로 일반적인 의료관행 중의 이상반응 발생을 정확하게 예견하지 못한다. 이러한 발생율은 또한 다른 임상시험에서 얻어진 것과 비교할 수 없다. 왜냐하면 각 임상시험은 다른 조건하에서 실시되기 때문이다. 마지막으로, 표는 상대적 중증도 및/또는 이들 이상반응의 임상적 중요성을 나타내지 못한다는 것이 중요하다. 이 약 사용으로 인한 중대한 이상반응을 예측하기 위해서는, 사용상 주의사항 중의 기타 사항을 참조해야 한다.

[표 3]에서 5% 이상의 환자에서 보고되었고 위약군과 비교했을 때 발생률이 두 배 이상인 이상반응은 다음과 같다.

- 이 약 300mg/day 투여시 : 식욕부진, 구갈, 발진, 발한, 이명, 떨림

- 이 약 400mg/day 투여시 : 복통, 초조, 불안, 어지러움, 구갈, 불면, 근육통, 구역, 두근거림, 인두염, 발한, 이명, 빈뇨

[표 2] 위약대조 시험에서 이상반응으로 인한 시험약 투여 중단

이상반응

이 약 300mg/day (n=376) 이 약 400mg/day (n=114)

위약

(n=385)

발진

구역

초조

편두통

[표 4] 위약 대조 임상시험에서 초조, 불안, 불면의 발생률

이상반응

이 약 300mg/day (n=376) 이 약 400mg/day (n=114)

위약

(n=385)

초조

불안

불면

3% 5% 11% 9% 6% 16% 2% 3% 6%

• ①신경정신계 증상이 보고되었다. 특히 정신병 및 조증의 증상이 주로 정신질환의 병력이 있는 환자에서 관찰되었다. 또한 다른 민감한 환자에서 잠복되어 있는 정신질환을 유발할 수 있다. 주요 우울삽화는 양극성 장애의 최초 징후일 수 있다.
• ②대조 임상시험에서 증명되지는 않았으나 양극성 장애 위험을 가진 환자에서 우울증 삽화기간에 항우울제를 단독 사용 시 조증 또는 혼재 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 양극성 장애 환자에게 신경안정제와 부프로피온을 병용투여한 제한된 임상자료에서는 조증으로의 전환 비율이 낮게 나타났다. 따라서 항우울제 최초 투여 전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 위험이 있는지 선별하여야 한다.

[표 5] 위약 대조시험에서 체중증가 및 체중감소

이상반응

이 약 300mg/day (n=339) 이 약 400mg/day (n=112)

위약

(n=347) 체중증가 > 5 Ibs(2.27kg) 체중감소 > 5 Ibs(2.27kg) 3% 14% 2% 19% 4% 6%

• ①자살 기도 가능성은 우울증의 특징이고 유의하게 회복될 때까지 지속될 수 있다. 따라서 이 약을 처방할 때에는 환자의 증상을 조절할 수 있는 최소량을 처방해야 한다.
• ②주요우울증을 가진 환자(성인, 소아)는 항우울제의 투여여부와 관계없이, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화 및/또는 자살 충동과 행동(자살 성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.
• ③자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나, 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18-24세)에서 자살 생각 및 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.
• ④주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(시험기간의 중앙값 : 2개월) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 표 1.에 나타내었다.

표 1.

연령대

치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이 위약에 비해 증가 수 <18 14예 많음 18-24 5예 많음 위약에 비해 감소 수 25-64 1예 적음 ≥65 6예 적음

• ⑤어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나, 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.
• ⑥주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 항우울제의 위약 대조 임상시험 메타분석 결과 25세 미만 환자에서 항우울제와 관련된 자살 생각 및 행동의 위험이 위약에 비해 증가하는 것으로 나타났다.
• ⑦성인이나 수개월 이상의 장기투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는지 알 수 없으며 처음 몇 주 또는 그 이상의 치료기간 동안 증상이 개선되지 않을 수 있으므로, 항우울제를 사용 중인 환자는 특히 투여 초기 수개월 동안 또는 용량의 변경(증량 혹은 감량)을 할 때 임상적 악화(새로운 증상의 발생 포함) 및 자살성향, 자해, 적개심 등의 발현에 대하여 환자를 주의 깊게 모니터링 하여야 한다. 자살의 위험성이 회복의 초기단계에서 증가할 수 있다는 것은 모든 항우울제 치료법의 일반적인 임상 경험이다.
• ⑧항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황발작, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 우울증의 악화 및 자살 충동 발현의 연관성은 확실하지 않으나 자살성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향에 대해 매일 모니터링하여 증상 발현시 즉시 의사에게 알리도록 지도한다. 특히 자살 충동 또는 자살 행동의 기왕력이 있는 젊은 성인 환자와 투여 개시 전에 자살 성향이 유의하게 나타났던 환자들은 자살 충동 또는 자살 시도의 위험성이 더 크므로 투여기간 동안 주의 깊게 모니터링 하여야 한다. 일부 신경정신계 증상들의 발현은 원질환의 상태 또는 약물요법과 관련될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
• ⑨우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 우울증의 악화 및 자살성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이거나 갑작스러운 증상, 환자에게 원래 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나면 이 약의 투여중단을 포함한 투여 계획의 변경을 고려해야 한다.
• ⑩금연치료 시 신경정신과적 증상 및 자살 위험: 흡연 중단 시 이 약 투여와 관계없이 니코틴 금단 증상(우울 또는 초조 포함) 또는 기존 정신과적 질환이 악화될 수 있음을 환자에게 주지시켜야 한다. 금연을 위해 이 약을 복용하는 동안 몇몇 환자들은 기분 변화(우울증 및 조증을 포함), 정신병, 환각, 편집증, 망상, 살인사고, 공격, 불안, 공황, 자살 관념과 마찬가지로 자살 시도, 자살을 경험하였다. 만약 환자에게 전형적이지 않은 초조, 적개심, 우울한 기분 또는 생각 및 행동의 변화가 나타나거나 자살 관념 또는 행동이 나타나는 경우 증상 발현 즉시 의사에게 알리도록 해야 한다.

• ①임상 시험에서, 몇몇 중증 사례에서는 응급치료를 필요로 했던 고혈압이 이 약 단독 및 니코틴 대체요법과 병용했던 환자에서 보고되었으며 이미 고혈압을 동반하였다는 증거가 있는/없는 환자에서 모두 관찰되었다. 금연 목적으로 이 약, 니코틴 패치요법, 니코틴 패치요법과 이 약의 병용요법, 위약을 비교한 임상시험에서 병용 요법군 환자에서 투약 후의 고혈압의 발생률이 더 높았다. 이에 비해 이 시험에서 이 약과 니코틴 패치요법을 병용한 환자의 6.1%에서 고혈압을 경험하였고 이는 이 약, 니코틴 패치요법, 위약군의 환자는 각각 2.5%, 1.6%, 3.1%가 경험하였다. 이들 환자의 대부분에서 이미 고혈압을 앓고 있었음이 증명되었다. 이 약과 니코틴 패치요법을 병용한 환자 중 3명(1.2%)에서와 니코틴 패치요법을 실시한 환자 1명(0.4%)에서 고혈압으로 인해 투약을 중단하였으나 이 약 또는 위약군에서는 투약을 중단한 환자는 없었다.
• ②치료되지 않는 1단계 고혈압을 앓고 있는 비-우울증 환자(흡연자 및 비흡연자 모두 포함)에 대한 연구에서 부프로피온은 혈압에 대하여 통계적으로 유의한 영향을 나타내지 않았다. 또한 안정된 심혈관질환 환자에 있어서의 금연에 대한 연구에서 이 약의 내약성은 양호하였다. 그러나 혈압 증가(때때로 중증)와 관련된 자발적 보고들이 있었다. 따라서 부프로피온과 니코틴 대체요법을 병용하는 환자의 경우 혈압 증가가 나타날 수 있으므로 혈압 모니터링이 권장된다.
• ③삼환계 항우울제 투여시 기립성 저혈압을 경험했던 우울증 환자에서 이 약의 내약성은 우수하였고 안정형 울혈성 심부전증을 앓고 있는 우울증 입원 환자 36명에서도 일반적으로 내약성이 우수하였다. 그러나 이 약을 울혈성 심부전증 환자에게 투여했을 때 누운 상태 혈압 증가와 관련 있었으며, 그 결과 두 명의 환자에서는 동반되어 있던 고혈압이 악화되어 투약을 중단하였다.

• ①초기 투약 기간 동안 용량을 150mg/day 이상으로 증가시킬 경우, 환자들에게 이 약을 2회 분할하여 투여하고 발작 위험률을 최소화하기 위해 투여간격을 최소 8시간으로 하도록 복약지도한다.
• ②투약 기간 중에 환자가 발작을 경험하면 이 약 투여를 중단하고 재투여하지 않도록 환자에게 주지시켜야 한다.
• ③다른 중추신경계 작용 약물과 마찬가지로, 이 약은 판단 또는 운동 및 인식기능을 요구하는 업무의 수행 능력을 손상시킬 수 있음을 주지시켜야 한다.
• ④환자들에게 알코올 또는 벤조디아제핀류를 포함한 진정제의 과용 또는 갑작스런 중단이 발작 역치를 변화시킬 수 있음을 주지시켜야 한다. 몇몇 환자들에서 이 약 투여 중 더 낮은 알코올 내성이 보고된 바 있다. 알코올 섭취량을 최소로 하거나 금주하도록 환자에게 조언해야 한다.
• ⑤환자가 만약 다른 처방 의약품 또는 OTC 의약품을 복용하거나 복용할 계획이라면 반드시 의사에게 알리도록 환자에게 주지시켜야 하고 이 약과 다른 약은 각각의 대사에 서로 영향을 줄 수 있으므로 주의해야 한다.
• ⑥이 약 투여 중에 임신했거나 임신 계획이 있다면 의사에게 알리도록 환자에게 조언해야 한다.
• ⑦환자들이 약물 방출률이 변하지 않도록 이 약을 한번에 삼키도록 하고, 씹거나 분할하거나 으깨지 않도록 한다. 씹거나 분할시 발작을 포함한 이상반응의 위험이 증가할 수 있다.

약물 남용의 경험이 있는 피험자군에게 부프로피온을 400mg까지 단회 투여 후, 중독연구기관 목록(Addiction Research Center Inventory, ARCI)의 Morphine- Benzedrine Subscale로 평가시 위약군에 비해 경도의 암페타민 유사 작용이 보고되었고, ARCI Liking Scale로 평가시 위약과 암페타민 중간 점수이었다.

그러나, 임상시험 결과에서 확실히 이 약의 남용 가능성이 예측 된다고 알려지지는 않았다. 그럼에도 불구하고, 단회 투여에 대한 임상에서 1일 권장량의 분할 투여는 암페타민이나 자극제 남용을 특별히 증강시키지 않는 것으로 나타났다. 그러나, 발작의 위험성으로 인해 시험되지 않은 고용량은 자극제를 남용하는 사람들에게 어느 정도 흥미가 있을 수 있다.

대부분 환자가 후유증 없이 회복되었지만 부프로피온 단독 과량투여와 관련된 사망이 매우 과량을 투여한 환자에서 드물게 보고되었다. 이 환자들에서 사망 전에 다양한 조절되지 않는 발작, 서맥, 심부전, 심장 정지 등이 보고되었다.

• ①수태능 : 최대 300mg/kg/day를 랫드에게 경구 투여한 수태능 실험에서, 수태장애에 대한 증거는 나타나지 않았다.
• ②임신 : 기형발생 : 기관발생기 동안 랫드와 토끼에 부프로피온을 각각 450 및 150mg/kg/day(mg/m2 기준으로 MRHD의 약 11 및 7배)까지 경구투여하였다. 어느 종에서도 기형발생의 명백한 증거는 관찰되지 않았으나, 토끼에서 시험에 사용된 가장 낮은 용량(25mg/kg/day, mg/m2 기준으로 MRHD과 대략 동등) 이상에서 태자 기형과 골격변이가 관찰되었다. 태자 무게 감소는 50mg/kg 이상에서 나타났다.

부프로피온을 랫드에게 교미전 및 임신과 수유기까지 300mg/kg/day(mg/m2 기준으로 MRHD의 약 7배) 까지 경구투여 하였을 때 차산자 발생에 명백한 해로운 영향이 없었다.