라미아트정25밀리그램(라모트리진)

이 약은 18세 미만 소아 및 청소년의 양극성 장애 환자에게는 투여하지 않도록 한다. 18세 미만 소아 및 청소년의 양극성 장애 환자 대상 임상시험에서 유의한 효과가 입증되지 않았으며, 자살 행동 보고가 증가한 것으로 나타났다.

이 약을 복용중인 환자에서 HLH가 발생하였다. HLH는 생명을 위협할 수 있는 병리적 면역 활성 증후군으로서 극심한 전신성 염증의 징후와 증상을 특징으로 한다. 조기에 인지하여 치료하지 못하면 높은 사망률로 이어진다. 일반적인 소견으로는 발열, 발진, 신경학적 증상, 간비장비대, 림프절병증, 혈구감소증, 높은 혈청페리틴, 고중성지방혈증, 간기능 이상 및 응고이상 등을 포함한다. 이 약을 복용한 환자에서 전신성 염증(발열, 발진, 간비장비대, 기관계 기능이상)과 혈액학적 이상 징후가 보고되었고, 증상은 치료시작 후 약 4주 이내에 발생했다고 보고되었다. 이러한 증후나 증상이 나타난 환자는 즉시 평가하여야 하며, HLH 진단검사를 고려해야 한다. 다른 병인이 확인되지 않는 한 이 약의 투여를 중지해야 한다.

● 매우 자주 : 피부 발진

● 때때로 : 광민감 반응

● 드물게 : 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)

● 매우 드물게 : 독성표피괴사용해(리엘증후군)

- 다른 임상경험 중:

● 드물게: 탈모증

성인에서 이중맹검으로 실시한 부가 요법 임상시험에서 이 약을 복용한 환자 중 최고 10%까지 피부발진이 발생한 반면, 위약 복용환자군에서는 5%에서 발진이 발생하였다. 피부발진의 발생으로 2%의 환자는 이 약의 투여를 중단하였다. 발진은 보통 반점구진의 형태를 띠는데 일반적으로 투여시작 후 8주 이내에 나타나며 투여를 중지하면 소실된다. 드물게 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군)을 비롯한 생명을 위협하는 중증의 피부발진이 보고된 바 있다. 대부분의 경우 이 약의 투여를 중지하면 회복되지만, 몇몇 환자들에서는 영구 반흔이 형성 되기도 하며, 이로 인한 사망례가 드물게 보고되었다. 발진의 위험성은 다음의 사항들과 밀접한 관련이 있다. ;

- 라모트리진의 초회 투여량이 높거나 이 약 치료시 권장되는 용량 증가량을 초과하여 투여할 때

- 발프로에이트와의 병용 투여할 경우(라모트리진의 반감기가 거의 두 배로 증가된다.)

다양한 형태의 전신증상과 연관된 과민반응의 일부로 발진이 보고되기도 한다.

임상시험에서 나타난 유해사례 부가요법 임상시험(%)1 단독요법 임상시험(%)2

유해사례

라모트리진

(n=242)

위약

(n=233)

라모트리진

(n=443)

카르바마제핀

(n=246)

페니토인

(n=95)

복시

21 8 <1 3 2

어지러움

19 12 8 14 12

운동실조

19 5 <1 6 12

두통

17 14 20 17 19

무력증

16 18 16 24 29

구역

16 7 10 10 4

졸음

10 9 8 20 28

구토

9 3 4 4 1 호흡기 장애 7 7 <1 1 1

발진

6 5 12 14 9

통증

6 4 2 2 5

인두염

3 <1 5 4 2

독감 증후군

<1 <1 5 4 3

불면증

4 <1 6 2 3 월경 장애 1 <1 1 5 -

진전

3 2 2 <1 8 폐 장애 <1 <1 1 2 6

우울

4 3 2 5 3

기억상실

3 4 3 3 5 비정상적 사고 2 2 2 4 5

1 라모트리진 투여환자의 5% 이상의 빈도로 나타난 이상반응(단일요법에서 제시된 해당 이상반응에 대한 발생율을 기재함.)

2 모든 투여군에서 5% 이상의 빈도로 나타난 이상반응(부가요법에서 제시된 해당 이상반응에 대한 발생율을 기재함.)

● 매우 드물게 : 혈액학적 이상(호중구 감소증, 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증, 범혈구 감소증, 재생불량성 빈혈, 무과립구증을 포함), 림프절병증. 혈액학적 이상과 림프절병증은 과민 증상과 연관되거나 무관할 수 있다.

- 다른 임상 경험 중:

● 매우 드물게 : 혈구탐식성 림프조직구증

● 매우 드물게 : 과민반응*(발열, 림프절병증, 얼굴부종, 혈액이상, 간이상, 파종성 혈관내 응고, 다기관부전을 포함)

* 발열, 림프절병증, 얼굴부종, 혈액이상, 간이상 등을 포함한 다양한 형태의 전신증상과 연관된 과민반응의 일부로 발진이 보고되기도 한다. 이 증상의 임상적 중증도는 다양하게 나타난다. 드물게 파종성 혈관내 응고와 다기관부전(multi-organ failure)을 초래할 가능성도 있다. 발진이 명백히 나타나지 않더라도 과민반응의 조기 증상으로 발열, 림프절병증 같은 증상이 나타날 수 있다는 것을 염두에 두어야 한다. 만약 이러한 징후나 증상이 나타나면 즉시 환자를 세심하게 관찰하여 다른 병인이 확인되지 않는 한 이 약의 투여를 중지해야 한다.

- 단일요법 임상시험 기간동안

● 때때로 : 복시, 흐린시력

- 다른 임상 경험 중

● 매우 자주 : 복시, 흐린 시력

● 드물게 : 결막염

- 단일요법 임상시험 기간동안

● 자주 : 구역, 구토, 설사

- 다른 임상경험 중

● 매우 자주 : 구역, 구토

● 자주 : 설사

● 매우 드물게 : 간기능 수치의 상승, 간기능장애, 간부전

간기능장애는 대개 과민반응과 관련하여 발생하였지만 뚜렷한 과민반응의 징후 없이 독립적인 사례로도 보고되었다.

● 매우 드물게 : 루프스 유사 반응

● 자주 : 피로

발현 부위

유해반응

빈도

소화기계

위장장애, 예를 들어 구역, 구토, 설사, 식욕부진

브루가다증후군형 심전도 변화가 매우 드물게 관찰되었으나 이 약과의 인과관계는 확립되지 않았다. 따라서, 브루가다증후군 환자는 이 약의 투여를 신중히 고려해야 한다.

이 약이 CYP450 효소를 임상적으로 유의하게 유도 또는 억제한다는 증거는 없다. 이 약은 자체 대사를 유도할 수 있으나 그 효과는 경미하며 임상적으로 유의한 결과를 초래하지 않을 것으로 보인다.

라모트리진의 글루쿠론산 포합에 대한 다른 약물의 영향

라모트리진의 글루쿠론산 포합을 유의하게 억제하는 약물 라모트리진의 글루쿠론산 포합을 유의하게 유도하는 약물 라모트리진의 글루쿠론산 포합을 유의하게 유도 또는 억제하지 않는 약물

발프로에이트

카르바마제핀

페니토인

프리미돈

페노바르비탈계

리팜피신

로피나비어/리토나비어 아타자나비어/리토나비어 에티닐에스트라디올/레보노르게스트렐 혼합제제*

리튬

부프로피온

올란자핀

옥스카르바제핀

펠바메이트

가바펜틴

레베티라세탐

프레가발린

토피라메이트

조니사마이드

아리피프라졸

라코사미드

페람파넬

* 다른 경구피임제 및 HRT요법이 이 약의 약물동태학적 파라미터에 유사하게 영향을 미칠 수 있지만 이에 대한 연구는 이루어지지 않았다.

다른 항전간제와 관련된 상호작용

다른 정신작용약과 관련된 상호작용

호르몬성피임제와 관련된 상호작용

기타 약물과 관련된 상호작용

실험실 분석과 관련된 상호작용

라모트리진의 투여는 동물생식실험에서 생식능력을 손상시키지 않았다. 이 약이 사람의 생식능력에 미치는 효과에 대한 임상적 경험은 없다.

마우스, 랫트, 토끼를 대상으로 100 mg/kg/일, 25 mg/kg/일, 30 mg/kg/일까지 라모트리진을 투여한 생식독성 연구 결과 명확한 기형발생을 유발하지 않았다. 25 mg/kg/일까지의 용량을 투여한 랫트에서 골격 연화, 늑골장애, 태아 체중감소, 임신기간 연장, 새끼 수 감소, 사산, 수유기동안 새끼의 생존율 감소에 대한 사례증가가 보고되었다. 이러한 태자독성은 모체독성에서 기인한 것일 수 있다. 임신 등록기관으로부터의 시판 후 조사 자료에서 임신 초기 3개월 동안 이 약을 단독요법으로 투여 받은 8,700명 이상의 여성들에 대한 결과가 수집되었다. 전반적으로, 이러한 자료들이 주요 선천성 기형에 관한 위험성의 실제적 증가를 시사하지는 않는다. 제한된 수의 등록기관의 자료에서 구개열 위험성의 증가가 보고되었음에도 불구하고, 완료된 환자 대조군 연구에서 이 약 노출에 따른 다른 주요 선천성 기형들과 비교했을때 구개열 위험성의 증가를 입증할 수 없었다. 병용요법에서의 이 약 사용에 관한 자료는 이 약의 병용이 다른 약물과 관련된 기형의 위험에 영향을 주는지를 평가하기에는 부족하다.

최대 치료용량의 10～20배를 초과하는 용량의 급성 복용이 보고되었고, 이 중 치명적 사례도 포함되었다.과량투여시 다음과 같은 임상적 특징이 발현되었다. ; 눈떨림, 운동실조, 어지러움, 졸음, 흐린 시력, 두통, 구토, 의식장애, 발작증가, 대발작, 혼수. 또한, QRS 연장(심실전도지연)이 과량투여 환자에게 보고되었다. 15 g까지의 용량과 관련된 과량투여가 보고되었으며 이 중 몇 사례는 치명적이었다. 4～5 g의 라모트리진을 복용한 1명의 환자는 병원에 이송되어 8～12시간동안 혼수상태가 지속된 후 2～3일 후에 회복되었다. 5.6 g의 라모트리진을 복용한 환자는 의식불명 상태로 발견되었다. 활성탄의 처치 후 환자는 16시간 동안 수면 후 회복되었다.

과량투여의 처치를 위한 특별한 해독제는 없다. 과량투여 시에는 환자를 병원에 입원시키고 임상의의 판단에 따라 적절한 지지요법이나 흡수를 낮추는 요법(활성탄, 설사제 투여, 위세척)을 실시하여야 한다. 과량투여시의 치료방법으로 혈액투석을 사용한 경험은 없다. 신부전환자 6명에게 4시간동안 혈액투석을 한 결과 라모트리진의 20%가 제거되었다. 의식이 손상되어 있을 수도 있으므로 기도를 확보하도록 처치를 해야 한다.