세비보정(텔비부딘)

텔비부딘은 일차적으로 신장으로 배설되므로 혈액투석을 하는 환자를 포함하여 크레아티닌 청소율이 <50mL/min 인 환자에게는 투여 간격 조절이 필요하다. 또한 이 약과 신장 기능에 영향을 미치는 약물이 병용 투여될 경우 텔비부딘과/또는 병용투여된 약물의 혈장 농도가 변화할 수 있다.

간이식 환자에서의 텔비부딘의 안전성과 유효성은 알려져 있지 않다. 텔비부딘은 사이클로스포린과의 병용하여 여러 용량으로 투여한 후에도 약동학적 항정상태에 변화가 생기지 않는다. 사이클로스포린 또는 타크로리무스 등 신장 기능에 영향을 미칠 수 있는 면역억제제를 복용했거나 복용하고 있는 간이식환자에게 텔비부딘의 투여가 필요한 경우에는, 이 약의 투여 전과 투여 중에 신장 기능이 반드시 모니터링 되어야한다.

비대상성 간경화 환자에서 텔비부딘의 안전성과 유효성은 알려져 있지 않다. 중증의 간기능 이상반응은 대상성 간기능 환자에서보다 비대상성 간경화 환자에서 더 자주 보고 되었다.

(예 : HIV, HCV, HDV)

텔비부딘의 임상시험에는 65세 미만의 환자에 비해 특정 반응이 존재하는지 판단할 충분한 수의 65세 이상의 노인 환자가 포함되지 않았다. 일반적으로 65세 이상의 노인 환자들은 수반되는 질병 또는 다른 약물과의 병용사용으로 인해 신장 기능이 저하되어 있다는 관점으로 볼 때 텔비부딘의 처방 시 주의해야 한다

이 시험에서 텔비부딘과 라미부딘의 안전성 프로파일은 일반적으로 거의 동등하였다.

104주간의 임상시험에서 텔비부딘은 대부분의 이상반응이 경증 또는 중등도로 분류되었으며 일반적으로 높은 내약성을 나타냈다.

첫 52주 동안 이상반응 발생이나 질병의 진행 혹은 유효성의 부족으로 연구를 중단한 환자는 텔비부딘의 경우 0.3%, 라미부딘의 경우 1.2%였다.

텔비부딘과 관계가 있거나 혹은 없는 흔한 이상 반응은 상기도감염(12%), 비인두염(10%), 피로(10%), 두통(10%)이었으며 라미부딘과 관계가 있거나 혹은 없는 흔한 이상반응은 두통(12%), 상기도감염(12%), 비인두염(10%), 피로(9%)였다.

104주 동안 이상반응, 임상적 질병의 진행 또는 유효성의 부족으로 투약을 중단한 환자는 텔비부딘군에서 1.5%, 라미부딘군에서 4.1%로 나타났다.

표 1에 기술된 이상반응은 104주간의 007 GLOBE와 NV-02B-015 시험에서 나타난 이상반응으로 MedDRA 장기 계통 분류에 의해 열거된다. 각 장기 계통 분류 내에서, 이상반응은 빈도에 따라 나열되며, 가장 빈번하게 나타나는 반응을 먼저 기재한다. 각 빈도 그룹 내에서는 이상반응의 중증도가 감소하는 방향으로 표시된다. 또한 각 이상반응에 해당하는 빈도 수의 범주는 CIOMS Ⅲ에 따라 구분한다 : 매우 흔하게 (≥1/10) ; 흔하게(≥1/100 에서 <1/10) ; 흔하지 않게(≥1/1,000 에서 <1/100) ; 드물게 (≥1/10,000 에서 <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000).

표-1 104주 007 GLOBE와 NV-02B-015 시험에서 텔비부딘 600mg을 투여한 만성 B형 간염 환자군에서의 임상적 이상반응

신경계 이상

흔하게

현기증, 두통 흔하지 않게 말초 신경병증

위장관 이상

흔하게

설사, 리파아제 증가, 구역

피부 및 피하조직 이상

흔하게

발진

근골격,연결조직 및 뼈 이상 흔하지 않게 근육병증, 근육염, 관절통, 근육통 일반 장애 및 투여부위

흔하게

피로

흔하지 않게

불쾌감

검사치 이상

흔하게

혈중 크레아틴인산효소 증가, 알라닌아미노전이효소 증가, 혈중 아밀라아제 증가 흔하지 않게 아스파라진산아미노전이효소 증가

대부분의 CK상승은 병적 징후를 보이지 않으며 CK값은 계속된 치료에도 다음 방문 시 전형적으로 감소하였다. CK값이 상승한 환자의 임상적 이상반응의 분석 결과, 텔비부딘 투여환자와 라미부딘 투여환자에서 유의한 차이가 발견되지 않았다.

2,207명의 중국인 환자를 대상으로 한 공개 라벨 연구(CLDT600ACN03)에서 Grade 3/4의 CK 상승은 52주에 텔비부딘 투여군에서 3.1%가 나타났다.

표-2. 새로운 3/4 등급(Grade 3/4)의 CK 상승*이 나타난 환자의 백분율

* 새로운 Grade 3/4의 CK 상승은 치료 초기에는 정상이거나 낮은 CK 등급을 보였던 환자들 중

투여 기간** 텔비부딘 600mg (n=680) 라미부딘 100mg (n=687) 0～24주

007 GLOBE 연구에서 텔비부딘 1일 600mg을 투여한 HBeAg 양성환자의 60%, HBeAg 음성환자의 88.3%가 52주까지 혈청 HBV DNA 수치가 비검출 상태(<300 copies/mL)에 도달하였다. 텔비부딘 투여환자에서 유전형적으로 확인된 내성률은 HBeAg 양성환자에서 3.0%(13/438), HBeAg 음성환자에서 2.1%(4/192)를 나타냈으며 내성이 확인된 환자군에서는 이전 치료 평가에 비해 ALT와 HBV DNA 수치가 증가되는 양상을 보였으나 몇몇의 환자에서는 가변적으로 감소되는 양상이 나타났다. 전반적으로 텔비부딘의 내성발현율은 대조약인 라미부딘에 비해 유의하게 낮았다. 예비임상자료에 의하면 M204V pathway에 의한 YMDD 돌연변이는 미미하다. 007 GLOBE 연구의 텔비부딘 투여군에서 L180M/M204V 이중 돌연변이는 발견되지 않았으며 새로운 또는 텔비부딘 특이적 돌연변이는 검출되지 않았다.

아데포비어 내성 B형간염 환자에 대한 적절하고 잘 조절된 임상시험은 실시되지 않았다. In Vitro 실험에서, HBV encoding 아데포비어 내성 관련 치환기인 rtN236T은 텔비부딘에 0.5배의 완전한 감수성을 나타내었고, HBV encoding A181V/T 돌연변이체는 텔비부딘에 감수성의 변수 변화(EC50에서 1∼4.1 배)를 나타내었다.

이 약을 시판 후 사용하는 동안 횡문근 융해가 단독 사례로서 보고된 바 있다.

합병증을 수반하지 않은 근육통이 텔비부딘 투여 환자에서 보고되었다. 원인을 알 수 없는 확산형 근육통, 근육압통, 근력약화를 호소하는 환자에서 근육병증을 고려해야 한다. 근육병증은 크레아티닌 키나제(CK)의 상승 정도와 관계없이 지속적으로 원인을 알 수 없는 근육통 그리고/또는 근력 약화로 정의한다. 텔비부딘과 관계가 있는 근육병증 환자 사이에서 CK 수치의 정도나 시간과 관련한 일정한 패턴이 존재하지 않는다. 또한 텔비부딘 투여 환자에서 근육병증이 발병하는 소인도 밝혀지지 않았다. 지속적으로 알 수 없는 근육통, 근육압통, 근무력이 나타날 때에는 환자가 반드시 사실을 알리도록 해야 한다. 그리고 근육병증이 진단되었을 경우 텔비부딘의 투여를 중지해야 한다.

이 계열의 약물을 투여했을 때 근육병증의 위험이 증가하는 것이 근육병증과 관련된 다른 약물과의 병용투여 때문인지에 대한 인과관계는 알려지지 않았다. 의사는 이 약 투여 시 근육병증과 관련이 있는 다른 약물을 함께 투여할 때 잠재적 유익성과 위험성을 주의 깊게 따져보아야 하며 알 수 없는 근육통, 근육압통, 근무력의 증상이나 징후에 대한 모니터링이 필요하다.

바이러스 억제 반응이 지속되는지를 확인하기 위해 HBV DNA를 매 6개월마다 모니터링되어야 한다. 어느 때라도, 환자가 초기 반응 이후 HBV DNA 시험에 양성을 보이면 대체 치료가 시작되어야 한다. 최적의 치료는 저항성 테스트를 통하여 가이드되어야 한다.

페그인터페론알파2에이 농도의 개체간 높은 변이성으로 인한 페그인터페론알파2에이의 약동학에 대해 텔비부딘의 효과와 관련하여서는 분명히 결론지을 수 없다.

텔비부딘 1일 1회 600mg과 페그인터페론알파2에이 주1회 피하주사로 180μg을 병용 투여하는 예비연구에서 이들 병용투여는 말초 신경병증 발병의 위험성 증가와 연관이 있는 것으로 나타났다.

텔비부딘의 임부 노출에 대한 임상시험 결과(등록용, 문헌 및 자발적인 시판 후 조사 보고서)는 매우 제한적이다. 1,696명의 여성(임신 첫 3개월 여성 173명, 임신 중/후기 여성 1,523명)에서 임신 중 텔비부딘에 노출된 결과가 확인되었다. 텔비부딘으로 치료하는 동안 선천성 기형, 자연 유산 또는 선택 유산의 발생률은 항바이러스 치료를 받지 않은 여성 보다 증가하지 않았다.

동물실험에서는 임신, 배·태자 발생, 출산이나 출산 후의 발달에 직, 간접적 해로운 영향을 미치지 않는 것으로 보고되었다. 이 약은 임부에 대한 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회하는 경우에만 사용해야 한다. HBIg와 HBV 백신에 추가하여 이 약이 투여된다면 임신 중기 와/또는 후기에 이 약의 노출은 B형 간염 바이러스가 모체에서 태아로 전이되는 위험을 감소시킴을 보여준다. 가임기 여성에 대한 특별한 주의는 없다.

텔비부딘은 랫트에서 유즙으로 분비되나 사람의 모유로 분비되는지는 알려지지 않았다. 이 약을 복용 시에는 수유해서는 안된다.

이 약은 16세 미만의 환자에 대한 연구가 실시되지 않았다. 따라서 더 많은 정보가 수집될 때 까지 16세 미만의 소아환자에게는 투여를 권장하지 않는다.

65세 이상의 환자에게 권장되는 특정 용량을 뒷받침할 자료가 없다.

암컷 및 수컷의 랫트에 500mg/kg/day 또는 1000mg/kg/day를 투여한 또 다른 시험에서는 생식력의 감소가 나타났다. 낮은 생식력 지표는 동시에 진행한 대조군(92%)과 비교시 500mg/kg/day(76%) 또는 1000mg/kg/day(72%) 모두에서 관찰되었다. 정자의 형태나 기능에서의 이상은 없었고, 정소와 난소는 조직학적으로 이상이 없었다.

생식력은 14일부터 70일까지 투여된 랫트를 같은 치료를 받은 다른 그룹의 랫트와 교배시킨 juvenile 독성 시험의 일부로써 평가되었다. 교배한 평균 날짜 수는 1000mg/kg/day 및 2000mg/kg/day에서 다소 높았다. 생식력 지표들은 대조군에서 80%값을 가진 것과 비교 시 1000mg/kg/day에서 40%, 2000mg/kg/day에서 50%로 다소 감소하였다. 이러한 연구에서, 교배 지표(mating index)와 수태율(conception rate)은 다소 감소하였으나 성공적으로 교배한 암컷의 자궁과 난소 파라미터는 텔비부딘의 투여에 의해 영향을 받지 않았다.

사람에서의 치료용량보다 2.5~2.8배정도 높게 노출되었을 때에는(250mg/kg/day), 생식력이나 교배 파라미터에 영향이 없었다.

텔비부딘은 독성 시험에서 최기형성을 나타내지 않았으며 배ㆍ태자 발생과정에서 부작용을 일으키지 않았다. 임신한 쥐와 토끼에서 텔비부딘은 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 발생 독성 연구에서 사람투여용량(600mg/day)의 각각 6배와 37배의 노출농도인 1,000mg/kg/day까지 랫트와 토끼의 태아에 노출시켰을 때 해로운 반응이 나타나지 않았다.