간장질환용제
내수용 : 흰색의 냄새가 없는 분말이 든 연녹색의 불투명한 경질캡슐 수출용1 : 흰색의 냄새가 없는 분말이 든 연녹색의 불투명한 경질캡슐 수출용2 : 흰색의 냄새가 없는 분말이 든 흰색의 불투명한 경질캡슐
성인 : 1회 30mg을 1일 1회 경구투여
이 약은 주로 신장을 통해 배설되므로 신장애환자의 경우 클리어런스 감소로 인하여 클레부딘의 배설반감기가 연장될 수 있으므로 용량 조절이 필요하나, 신기능 장애 환자의 용법용량 조절에 대한 임상적 연구는 이루어지지 않은바, 크레아티닌 클리어런스가 60mL/분 미만인 환자는 투여하지 말 것.
24주간 이 약(n=246) 또는 위약(n=84)을 투여한 만성 B형 간염 환자 330명에 대한 두 개의 치료적 확증 임상시험을 근거로 이상반응을 평가하였다. 이들 임상연구에서 이상반응이나 임상검사치 이상으로 시험을 중단한 환자는 위약 치료군에서 약 2.4%이었고, 이 약을 투여 받은 환자군에서는 없었다.
이 약의 치료(24주간 1일1회 클레부딘 30mg 투여) 동안 5% 이상 보고된 이상반응을 표1에 나타내었다. 이 약과 관련가능성이 있는 중등도~중증의 임상적 이상반응은 감기 또는 상기도감염, 발진, 졸음, 두통이었고 그 발생율은 이 약 투여군 에서는 모두 1% 미만이었다(표2 참조).
표1. 치료적 확증 임상시험에서 24주 투약 기간 동안 5% 이상 보고된 이상반응
이 약 30 mg (N=246)
위약
(N=84) 감염 (감기 또는 상기도 감염)
무력감
복통
소화불량
두통
표2. 치료적 확증 임상시험에서 24주 투약 기간 동안 보고된 중등도~중증 (Grade 2~4)의 임상적 이상반응*
이 약 30mg
위약
두통
감기 또는 상기도감염
골절
발진
0%
졸음
0%
봉소염
0%
결막염
0%
자궁내막염
0%
치은염
0%
위궤양
0%
* 치료약제와 관련 가능성이 있는 모든 경우를 포함.
이 약과 위약을 비교한 두 개의 치료적 확증 임상시험에서 치료 중 보고된 임상 검사치 이상의 빈도를 표3에 나타내었다. 이들 연구에서, 이 약 치료 환자 중, 치료 초기의 ALT 또는 AST 상승은 전반적으로 이 약의 투여를 계속함에 따라 소실되었다. 치료 중에도 주기적인 간기능 검사가 권장된다.
표
이 약 30mg (N=246)
위약
(N=84) ALT> 5×ULN
AST> 5×ULN
크레아틴 포스포키나아제(CPK) > 4×ULN
리파아제> 2×ULN
ULN = 정상상한치(Upper limit of normal)
이 약의 치료적 확증 임상시험에서 ALT 또는 AST 수치가 > 20×ULN 또는 > 10×ULN 및 기저값의 10배를 초과할 때 ‘간염의 악화’라고 정의하였다. 치료기간 동안 및 치료 중단 후 추적기간 동안 ‘간염의 악화’가 나타난 환자의 비율은 아래표와 같다. (표4. 참조)
표4. 치료적 확증 임상시험에서 치료기간 및 치료 중단 후 추적기간 동안 나타난 ‘간염악화’ 비율
이 약 30mg (N=246)
위약
(N=84) 투약기간(24주) 동안 ALT 또는 AST 상승 > 20×ULN 또는 10×ULN 및 > 10×기저값 인 환자 5/246(2.0%) 11/84(13.1%) 치료중단후 추적기간 (24주 투약후 24주 추적조사) 동안 ALT 또는 AST 상승 > 20×ULN 또는 10×ULN 및 > 10×기저값 인 환자 HBeAg-양성인 환자 HBeAg-음성인 환자 12/246(4.9%) 10/183(5.5%) 2/63(3.2%) 5/84(6.0%) 3/61(4.9%) 2/23(8.7%)
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 6,453명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과, 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 10.31%(665/6,453명, 1,057건)로 보고되었으며, 주 유해사례는 복통 1.01%(65/6,453명, 76건), 소화불량 0.73%(47/6,453명, 47건), 크레아틴인산활성효소증가 0.65%(42/6,453명, 44건), 오심 0.51%(33/6,453명, 34건) 등으로 조사되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 3.35%(216/6,453명, 288건)로, 크레아틴인산활성효소증가 0.54%(35/6,453명, 37건), 근육병증 0.42%(27/6,453명, 27건), 근육쇠약 0.40%(26/6,453명, 26건), 근육통 0.28% (18/6,453명, 19건), 복통 0.20% (13/6,453명, 15건), 다리힘없음증 0.22% (14/6,458명, 14건), 소화불량, 피로 각 0.20% (13/6,453명, 13건), 오심 0.14% (9/6,453명, 9건), 감기 0.12% (8/6,453명, 8건), 두통 0.11% (7/6,453명, 7건) 등으로 보고되었다.
또한 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.93%(60/6,453명, 79건)로 간암 0.26%(17/6,453명, 17건), 복통 0.06%(4/6,453명, 5건), 식욕부진 및 전신쇠약 0.06%(4/6,453명, 4건), 식도정맥류 0.05%(3/6,453명, 3건), 간기능상실, 대장염, 설사, 어지러움, 오심, 찢긴상처, 폐렴 각 0.03%(2/6,453명, 2건), 간경변증, 간신생물, 간혼수, 간효소증가, 고혈압, 골반골절, 근육통, 난소낭종, 뇌출혈, 두통, 방광염, 뱀물림, 복강내출혈, 복수, 소뇌경색, 소화불량, 신우신염, 열, 요로감염, 자궁출혈, 체중감소, 출혈성십이지장궤양, 충수돌기염, 콩팥염, 팔골절, 패혈성쇼크, 폐결핵, 혈뇨, 호흡곤란, 횡문근융해, 흉막삼출, 흑색변 각 0.02% (1/6,453명, 1건) 이었다.
예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 6.85%(442/6,453명, 634건)로 피로 0.51%(33/6,453명, 35건), 오심 0.51%(33/6,453명, 34건)이 가장 많았으며, 어지러움 0.40%(26/6,453명, 27건), 설사 0.40%(26/6,453명, 26건), 가려움증 0.28%(18/6,453명, 18건), 간암, 감각저하, 식욕부진 각 0.26%(17/6,453명, 17건), 전신쇠약 0.23% (15/6,453명, 15건), 불면증 및 위염 0.22%(14/6,453명, 14건), 가슴통증 및 체중감소 0.19%(12/6,453명, 12건), 변비 및 열 0.17%(11/6,453명, 11건), 체중증가 0.12%(8/6,453명, 8건), 위창자신생물 0.11%(7/6,453명, 8건), 목/어깨통증 0.11%(7/6,453명, 7건) 등이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물유해반응의 발현율은 1.13%(73/6,453명, 102건)로 피로 0.20%(13/6,453명, 13건), 오심 0.14%(9/6,453명, 9건), 가려움증 및 감각저하 0.08%(5/6,453명, 5건), 가슴통증, 식욕부진, 전신쇠약 각 0.05%(3/6,453명, 3건), 구토, 근육염, 눈통증, 다발성관절염, 변비, 불면증, 설사, 어지러움, 옆구리통증, 지방간, 체중감소, 피부질환, 혈뇨 각 0.03%(2/6,453명, 2건), 가슴불편감, 고지혈증, 관절통, 급성사구체신염, 급성위염, 다리통증, 대변실금, 두근거림, 땀증가, 문맥성고혈압, 발목부종, 발진악화, 백선증, 벨마비, 부종악화, 불안, 상세불명의 부종, 손떨림, 얼굴부종, 여러근육염, 외인성알레르기피부염, 우울한기분, 위염, 위창자염, 중이삼출, 척추관협착, 체중증가, 치질, 태선, 팔부종, 평형어려움, 폐렴, 포진피부염, 허리불편, 후두자극 각 0.02%(1/6,453명, 1건)로 보고되었다.
단독 돌연변이인 M550V, V519L, M553I, A546V를 함유한 HBV에 대해서는 클레부딘이 효과를 나타내지만 M550I에 대해서는 효과가 없었다. 단독 돌연변이인 L526M을 함유한 바이러스에 대한 클레부딘의 효과는 일정하지 않았다. 클레부딘은 다중 돌연 변이인 L526M/M550I 또는 L526M/M550V를 함유한 HBV에는 활성이 없었다.
클레부딘 투여 환자에서 합병증을 수반하지 않은 근육통이 보고되었다. 원인을 알 수 없는 확산형 근육통, 근육압통, 근력약화를 호소하는 환자에서 근육병증을 고려해야 한다. 근육병증은 크레아티닌 키나제(CK)의 상승 정도와 관계없이 지속적으로 원인을 알 수 없는 근육통 그리고/또는 근력 약화로 정의한다. 클레부딘과 관계가 있는 근육병증 환자 사이에서 CK 수치의 정도나 시간과 관련한 일정한 패턴이 존재하지 않는다. 또한 클레부딘 투여 환자에서 근육병증이 발병하는 소인도 밝혀지지 않았다. 지속적으로 알 수 없는 근육통, 근육압통, 근무력이 나타날 때에는 환자가 반드시 사실을 알리도록 해야 한다. 그리고 근육병증이 진단되었을 경우 클레부딘의 투여를 중지해야 한다.
이 계열의 약물을 투여했을 때 근육병증의 위험이 증가하는 것이 근육병증과 관련된 다른 약물과의 병용투여 때문인지에 대한 인과관계는 알려지지 않았다. 의사는 이 약 투여 시 근육병증과 관련이 있는 다른 약물을 함께 투여할 때 잠재적 유익성과 위험성을 주의 깊게 따져보아야 하며 알 수 없는 근육통, 근육압통, 근무력의 증상이나 징후에 대한 모니터링이 필요하다.
공복상태와 고지방식이 후의 본 약물 (클레부딘 600mg)의 약물동태 평가 결과 식사상태에서 Cmax는 감소한 반면 Tmax는 증가하여 흡수율이 감소하는 것으로 나타났으나, AUC 및 CL/F, Cmax에 대한 분산계수를 고려할 때 생물학적 이용률은 일정한 것으로 나타났다.
랫드 및 토끼에서의 생식독성시험 결과, 최기형성의 증거나, 암수의 생식능력 또는 태자에 미치는 영향은 없었다. 클레부딘을 경구로 랫드에 하루에 1000mg/kg 까지, 토끼에 하루에 500mg/kg까지 투여한 생식독성시험에서 투약에 기인한 태자의 외형적 기형이나 발달 변이는 나타나지 않았다. 동물에서의 생식독성시험을 제외하고 임신부에 대해 진행된 연구는 없었다. 이 약은 임신 중에는 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회하는 경우에만 사용해야 한다. 모체로부터 유아에게 HBV의 전염에 대한 이 약의 영향에 대한 데이터는 없다.
이 약이 사람의 유즙으로 분비되는지는 밝혀지지 않았으므로 이 약을 복용하는 경우에는 모유를 수유하지 않도록 해야 한다.
만 18세 미만의 환자에 대한 이 약의 임상적 경험은 없다.
이 약의 임상연구에는 65세 이상 피험자가 참여하지 않아서, 청년 피험자와 다르게 반응하는지 확인할 수 없다. 이 약은 상당량이 신장으로 배설되며 고령 환자의 신기능은 더 감소될 것이기 때문에 용량 선정에 주의를 기울여야 하며 투여기간 동안 신기능을 관찰하는 것이 유용하다.
마우스와 랫드를 대상으로한 급성 독성시험 결과 치사량은 마우스에서 5,000mg/kg이상, 랫드에서 3,000mg/kg 이상이었다.
환자에서 이약을 과량 투여한 경험은 보고되지 않았다.
건강한 지원자에게 1일 클레부딘 1,200mg을 투여하였을 때, 경미한 이상반응이 나타났으며 별다른 처치 없이 회복되었다.
클레부딘의 유전독성을 평가하기 위하여 5000 ㎍/plate의 용량에서 대사활성 유무상태에서 실시된 박테리아를 이용한 복귀돌연변이 시험(bacterial reverse mutation assay :Ames assay), CHO 세포에서 염색체 이상을 관찰하는 in vitro 시험, 2000 mg/kg를 경구로 투여받은 랫트에서의 in vivo 소핵시험 등이 실시되었다. 세 시험 모두에서 클레부딘의 유전독성은 나타나지 않았다.
수컷 마우스에 클레부딘 85, 250, 750 mg/kg/day를 28일간 경구 반복 투여한 후 체액성 및 세포매개성 영향을 평가하는 시험이 실시되었다. 그 결과 클레부딘은 B cell 또는 T cell proliferation assay에서 면역독성을 나타내지 않았다.
마우스와 랫드를 대상으로 클레부딘의 장기 발암성 시험을 실시한 결과, 사람에서의 투여 용량인 30mg/day에서 관찰되는 노출의 88배 노출 용량에서 발암성은 관찰되지 않았다.
1정당 급여 상한금액
5,874원
1년 약값은 2,144,010원 예상돼요.
1정당 5,874원 · 하루 1회 · 1정 복용 기준
내 복용량으로 계산하기