와이누아오토인젝터주45밀리그램(에플론테르센나트륨)

이 약은 정상적인 태아 발달에 매우 중요한 비타민 A의 혈장 수치를 감소시킨다. 비타민 A 보충이 태아에 대한 위험을 줄이기에 충분한지는 알려져 있지 않다. 따라서 임부에게는 투여하지 않아야하며, 가임기 여성은 효과적인 피임법을 이용해야 한다.

임신을 계획하고 있는 여성의 경우, 이 약과 비타민 A 보충제를 중단해야 하며, 혈청 비타민 A 수치를 모니터링하고 임신을 시도하기 전에 정상치로 돌아온 것을 확인해야 한다. 이 약의 반감기가 길어(12. 전문가를 위한 정보

임부에게 투여 시 이 약에 대한 안전성·유효성은 확립되지 않았다(이용가능한 자료가 없다).

마우스를 대상으로 한 생식능력 및 배·태자 발달 통합 독성시험에서 이 약 또는 설치류에서 약리학적 활성을 나타내는 특이 대리체를 인체 권장량보다 최대 38배 높은 용량으로 투여한 결과, 수컷 및 암컷의 생식능력 또는 배·태자발달에 영향을 미치지 않았다(12. 전문가를 위한 정보

불균형한 비타민 A 수치로 잠재적인 기형 발생 위험이 있으므로, 이 약을 임신 중에 사용해서는 안 된다. 임신했을 경우, 특히 임신 초기에는 태아와 비타민 A 상태를 면밀히 모니터링해야 한다.

모유 내 이 약이나 대사체의 존재, 모유 수유를 받는 유아에 미치는 영향 또는 산모의 모유 생산에 미치는 영향을 평가하기 위한 사람 또는 동물 수유 연구는 수행하지 않았다. 모유 수유를 받는 유아에 대한 위해성을 배제할 수는 없다. 모유 수유가 주는 이점과 산모에게 해당 요법이 주는 이점을 고려하여 모유 수유를 중단할지 또는 이 약 요법을 중단할지 여부를 결정해야 한다.

이 약이 사람의 생식능에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.

마우스를 대상으로 이 약 또는 설치류에서 약리학적 활성을 나타내는 특이 대리체를 인체 권장 노출량보다 최대 38배 높은 용량으로 투여한 결과, 이 약이 수컷 및 암컷의 생식능력에 영향을 미치지 않는 것을 확인하였다.

경증에서 중등증 신장애 환자(추정 사구체 여과율 [eGFR] ≥45 ~ <90 mL/min/1.73m2)에게는 용량 조절이 필요하지 않다. 이 약은 eGFR<45 mL/min/1.73m2 또는 말기 신장질환 환자 대상으로 이용 가능한 자료는 없다.

경증 간장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중등증 또는 중증 간장애가 있는 환자 및 간 이식 환자에서 이 약의 안전성·유효성은 확립되지 않았다.

냉장고에서 꺼낸 상자 안의 오토인젝터 1개

미포함

주사하기 전에, 오토인젝터를 상자에 넣은 상태로 실온 20 ℃ - 25 ℃ 에서 30분간 둔다. ▪ 전자레인지, 뜨거운 물, 또는 다른 열원을 사용하여 데워서는 안된다. ▪ 빛 또는 직사광선을 피한다.

오토인젝터의 손상 여부를 확인한다. ▪ 손상된 경우 사용하지 않는다. ▪ 사용기한(EXP)을 확인한다. ▪ 사용기한이 지난 경우 사용하지 않는다.

• ②확인창을 통해 액체를 확인한다.

▪ 액체는 맑고 무색 또는 연한 노랑색이어야 한다. ▪ 액체 내에 작은 기포가 보이는 것은 정상적 상태이다. ▪ 액체가 혼탁하거나 변색되었거나, 눈에 보이는 입자가 있는 경우 사용하지 않는다.

<오토인젝터로 주사하기>

환자 또는 보호자는 허벅지 앞쪽 또는 복부의 아래쪽 부위에 주사할 수 있다. 보호자는 환자의 상완 뒤쪽 부위에 주사할 수 있으며, 환자가 상완 뒤쪽에 스스로 주사하지 않는다. 각 주사 시, 이전에 주사한 부위로부터 최소 1인치(3cm) 이상 떨어진 부위를 주사한다. 다음 부위에는 주사하지 않는다: ▪ 배꼽 주변 2인치(5cm) 범위 ▪ 피부가 붉거나, 열감이 있거나, 압통이 있거나, 멍이 들었거나, ▪각질이 있거나, 단단한 부위 ▪ 흉터가 있는 부위, 손상된 피부, 변색된 피부 또는 문신이 있는 피부 ▪ 옷 위

비누와 물로 손을 깨끗이 씻는다. 알코올 솜으로 주사 부위를 닦거나, 비누와 물로 주사 부위를 닦는다. 해당 부위가 자연 건조되도록 둔다. 주사하기 전에 소독한 부위를 만지지 않는다.

한 손으로 본체를 잡고, 다른 손으로 조심스럽게 곧게 당겨 캡을 제거한다. 이제 주황색 바늘 보호대가 노출되며, 바늘은 그 아래에 숨겨져 있다. ▪ 캡은 폐기한다. ▪ 바늘을 만지거나, 손가락으로 주황색 바늘 보호대를 누르지 않는다. ▪ 본체를 다시 캡으로 덮지 않는다. 이는 약물이 너무 빨리 나올 수 있거나 오토인젝터를 손상시킬 수 있다.

그림 a, b, c, d의 단계에 따라 오토인젝터로 주사한다. 주사 시, 주황색 플런저가 확인창을 채울 때까지 10초 동안 펜을 누르고 유지한다. 주사 시작 시 첫 번째 ‘딸깍’ 소리, 주사 종료 시 두 번째 ‘딸깍’ 소리가 나며, 이는 정상이다. 주사가 시작된 후에는 오토인젝터를 움직이거나 위치를 변경해서는 안된다.

a

b

c

d

오토인젝터 위치 잡기 ▪ 주황색 바늘 보호대를 피부에 평평하게 댄다(90도 각도). ▪ 확인창이 보이도록 한다. 아래로 단단히 누르고 유지 ▪ 주사를 시작하면 즉시 첫 번째 ‘딸깍’ 소리가 나며, 이는 주사가 시작되었음을 의미한다. ▪ 주황색 플런저가 확인창에서 아래로 이동한다. 약 10초간 단단히 누른 상태로 유지 ▪ 주황색 플런저가 확인창을 채운다. ▪ 주사 종료 시 두 번째 ‘딸깍’ 소리가 난다. 주사 완료 후 오토인젝터를 수직으로 들어 올리기 ▪ 주황색 바늘 보호대가 아래로 내려가며 바늘 위를 덮고, 잠금 상태로 고정된다.

확인창을 확인하여 모든 약물이 주사되었는지 확인한다. 주황색 플런저 로드가 확인창을 완전히 채우지 않은 경우, 전체 용량을 투여받지 못했을 수 있다. 이러한 경우 또는 기타 우려사항이 있는 경우 의료전문가에게 문의한다.

사용전

사용후

주사 부위에서 소량의 혈액 또는 액체가 나올 수 있다. 이는 정상이다. 필요 시, 솜 또는 거즈로 해당 부위를 누르고 작은 밴드를 붙인다.

사용한 약을 천공 방지형(날카로운 물체용) 폐기용기에 넣는다. 사용한 약을 일반 생활쓰레기로 버리지 않는다.

본 제품을 다른 의약품과 혼합해서는 안 된다.

• ①얼리지 않아야 하며, 열에 노출되지 않도록 한다.
• ②2℃~ 8℃에서 냉장 보관하며, 빛으로부터 보호하기 위해 상자 그대로 보관한다.
• ③필요 시, 상자 그대로 30℃ 이하의 실온에서 최대 6주까지 보관할 수 있으며, 6주 이내에 사용하지 않을 경우 폐기해야한다.

작용 기전

이 약은 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)이 접합된 2′-O-2-메톡시에틸(2′-MOE) 변형 키메릭 갭머(gapmer) 형태의 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)로서, 인산티오에이트(PS)와 인산디에스터(PO) 결합이 혼합된 골격을 가지고 있다. GalNAc 접합체는 ASO가 간세포에 표적 전달될 수 있도록 한다. 이 약이 간세포 내의 TTR 메신저 RNA(mRNA)에 선택적으로 결합하면 돌연변이형 및 야생형(정상) TTR mRNA를 모두 분해시킨다. 이는 간에서 TTR 단백질의 합성을 방해하여, 간에서 순환계로 분비되는 돌연변이형 및 야생형 TTR 단백질의 수준을 유의하게 감소시킨다.

약력학적 효과

NEURO-TTRansform 연구에서, 첫 평가(제5주) 시점에 혈청 TTR 농도 감소가 나타났으며, 제35주 시점까지 TTR 농도가 지속적으로 감소하였다. 투여 지속 기간(85주) 내내 TTR 농도의 지속적인 감소가 나타났다. 이 약을 투여하였을 때, 베이스라인 대비 혈청 TTR 감소율 평균(SD)은 제35주에 82.1%(11.7), 제65주에 83.0%(10.4), 제85주에 81.8%(13.4)로 나타났다. 베이스라인 시점에 성별, 인종, 나이, 지역, 체중, 심근병증 상태, 이전 치료, Val30Met 돌연변이 상태, 질병 단계 및 가족성 아밀로이드 심근병증(FAC) 임상 진단과 관계없이, 위약과 비교하여 혈청 TTR 농도의 베이스라인 대비 감소가 유사하게 나타났다.

TTR은 비타민 A(레티놀)의 주요 운반체인 레티놀 결합 단백질 4(RBP4)의 운반 단백질이다. 따라서, 혈장 TTR이 감소하는 경우 혈장 비타민 A 수치가 정상 하한치 미만으로 감소할 것으로 예상된다.

건강한 대상자에게 단회 및 다회 용량(4주에 1회)으로 피하 투여하고, ATTRv-PN 환자를 대상으로 다회 용량(4주에 1회)으로 피하 투여한 후 이 약의 약동학적(PK) 특성을 평가하였다.

• ①흡수

피하 투여 후 이 약은 전신 순환으로 빠르게 흡수되며, 대략 2시간 후 최대 혈장 농도에 도달한다(집단 추정치 기준).

ATTRv-PN 환자에게 4주마다 45 mg을 1회 투여한 후 평형 상태 최대 농도(Cmax), 최저 농도(Ctrough) 및 곡선하 면적(AUCτ)의 집단 추정치는 각각 0.218 μg/mL, 0.000200 μg/mL 및 1.95 μg·h/mL이었다. 반복 투여(4주마다 1회) 후 혈장에서 이 약의 Cmax 및 AUC의 축적은 나타나지 않았다. Ctrough에서 축적이 나타났으며, 대략 17주 후에 평형 상태에 도달하였다.

• ②분포

동물실험(마우스, 랫드, 원숭이) 결과, 이 약은 피하주사 투여 후 주로 간과 신장 피질에 분포하는 것으로 나타났다. 이 약은 인간 혈장 단백질에 높은 결합력을 나타낸다(>98%). 겉보기 중심 분포용적(apparent central volume of distribution)에 대한 집단 추정치는 12.9 L이고 겉보기 말초 분포용적(apparent peripheral volume of distribution)은 11,100 L이다.

• ③생체내변환

이 약은 엔도뉴클레이스와 엑소뉴클레이스에 의해 간 내에서 다양한 크기의 짧은 올리고뉴클레오티드 분절로 대사된다. 인체에서 주요 순환 대사산물은 없었다. 이 약을 포함한 올리고뉴클레오티드 치료제는 보통 CYP 효소의 기질이 아니다.

• ④배설

이 약은 주로 대사를 통해 제거된 후 짧은 올리고뉴클레오티드 대사산물이 신장으로 배설된다. 24시간 이내에 소변으로 제거되는 변화되지 않은 ASO의 평균 분율은 투여된 용량의 1% 미만이었다. 집단 추정치를 기준으로 최종 소실 반감기는 약 3주이다.

• ⑤선형성/비-선형성(Linearity/non-linearity)

건강한 지원자를 대상으로 이 약 45~120 mg(즉, 권장량의 1~2.7배)을 단회 피하주사 시 Cmax와 AUC는 용량 비례보다 약간 더 증가하였다.

• ⑥특수 집단

집단 약동학 및 약력학 분석에 따르면, 체중, 성별, 인종 및 Val30Met 돌연변이 상태는 평형 상태에서의 이 약의 노출 또는 혈청 TTR 감소에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않는다. 대상자 수가 제한적이기 때문에, 일부 증례에서 확정적인 평가를 할 수 없다.

고령자 집단

성인과 고령 환자(65세 이상)에서 간 약동학은 전반적으로 차이가 나타나지 않았다.

신장애

이 약의 약동학에 신장애가 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 집단 약동학 및 약력학 분석 결과, 경증 및 중등증 신장애(eGFR≥45~<90 mL/min/1.73 m2)를 기준으로 이 약의 약동학 또는 약력학에 있어 임상적으로 유의미한 차이는 없었다. 이 약은 eGFR<45 mL/min/1.73m2 또는 말기 신장질환 환자를 대상으로 하여 연구한 바 없다.

간장애

이 약의 약동학에 간장애가 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 집단 약동학 및 약력학 분석 결과, 경증 간장애(총 빌리루빈 ≤1 x ULN 및 AST >1 x ULN, 또는 총 빌리루빈 >1.0 ~ 1.5 x ULN 및 임의의 AST)를 기준으로 이 약의 약동학 또는 약력학에 있어 임상적으로 유의미한 차이는 없었다. 이 약은 중등증 또는 중증 간장애 환자 또는 이전에 간이식을 받은 환자를 대상으로 하여 연구한 바 없다.

• ⑦약물-약물 상호작용

약물 상호작용 임상 연구는 수행되지 않았다. In vitro 시험 결과, 이 약은 수송체의 기질이나 억제제가 아니며, 혈장 단백질 결합도가 높은 약물과 상호작용하지 않고, CYP 효소의 억제제나 유도제도 아니다. 이 약을 포함한 올리고뉴클레오티드 치료제는 보통 CYP 효소의 기질이 아니다. 따라서, 이 약은 약물 수송체, 혈장 단백질 결합 또는 CYP 효소를 통해 매개되는 약물-약물 상호작용을 일으키거나 이에 영향을 받지 않을 것으로 예상된다.

• ①심장 전기생리학

이 약에 대해 공식적인 QTc 시험을 수행하지 않았다. 건강한 지원자를 대상으로 한 무작위배정, 위약 대조 임상시험에서 이 약의 QTc 연장 가능성을 평가하였다. 이 약의 권장 용량인 45mg의 2.7배 용량 투여 시, QT 간격에 대해 임상적으로 관련된 영향은 나타나지 않았다.

• ②면역원성

NEURO-TTRansform 연구에서, 84주 투여 기간(투여 지속 기간 중앙값 561일(80주), 범위: 57일~582일) 후 환자 58명(40.3%)에서 투여 후 발생한 항-약물 항체(ADA)가 나타났다.

ADA 양성 반응을 보인 환자에서, 이 약의 유효성, 안전성, 약동학 또는 약력학에 대해 임상적으로 의미 있는 영향은 없었다.

• ③임상 유효성

무작위배정, 다기관, 공개, 외부 대조 임상시험(NEURO-TTRansform)을 통해 총 168명의 ATTRv-PN 환자를 대상으로 이 약의 유효성과 안전성을 평가하였다. 6:1의 비율로 환자를 무작위배정하여 4주마다 피하주사로 이 약 45mg(N=144)을 투여하거나 대조군으로 매주 이노테르센 284mg(N=24)을 투여하였다. 이 약에 무작위배정된 환자 144명 중, 140명(97.2%)이 제35주까지 투여를 완료하였고, 135명(93.8%)이 제65주까지, 그리고 130명(90.3%)이 제85주까지 투여를 완료하였다.

외부 위약군은 이노테르센 핵심 임상시험(ATTRv-PN 성인 환자를 대상으로 한 무작위배정. 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 임상시험(NEURO-TTR))의 위약 코호트 환자로 구성되었다. 해당 코호트는 위약을 주 1회 피하주사로 투여했으며, 두 시험 모두 동일한 적합성 기준을 이용하였다.

이 약과 외부 위약군의 특성은 전반적으로 유사하였으며, 주요 베이스라인 특성(Val30Met 돌연변이 상태, 질병 단계 및 이전 치료)의 잠재적 불균형은 사전에 지정된 통계 분석에서 고려되었다. 이 약에 무작위배정된 환자 144명에서, 베이스라인 시점의 연령 중앙값은 51.5세(범위: 24~82세)였고, 65세 이상 환자는 30.6%였고, 환자의 69.4%는 남성이었다. 총 20가지의 상이한 TTR 변이가 나타났으며, Val30Met(59.0%), Phe64Leu(3.5%), Leu58His(2.8%), Thr60Ala(2.8%), Val122Ile(2.8%), Ser77Tyr(2.1%), Ser50Arg(1.4%), Thr49Ala(0.7%), Glu89Gln(0.7%) 및 기타 (24.3%, Ala97Ser [15%] 포함)였다. 베이스라인 시점에서, 환자의 79.9%는 1기 질환(보행 장애 없음; 하지의 경도 감각성, 운동성 및 자율신경병증)이었고, 20.1%는 2기 질환(보행 시 도움이 필요함; 하지, 상지 및 체간의 중등도 기능장애)이었으며, 3기 질환 환자는 없었다. 또한, 환자의 69.4%는 이전에 타파미디스 또는 디플루니살로 치료 받은 적이 있었다.

제35주 분석

일차 유효성 평가변수는 베이스라인으로부터 제35주까지 혈청 트랜스티레틴(TTR) 농도 변화와 mNIS+7(modified Neuropathy Impairment Score +

이차 평가변수는 Norfolk 삶의 질 - 당뇨병성 신경병증(Norfolk QoL-DN) 설문지 총점의 베이스라인 대비 변화였다. Norfolk QoL-DN 설문지에는 신체 기능/대섬유 신경병증, 일상 생활 활동, 증상, 소섬유 신경병증, 자율 신경병증과 관련된 영역이 포함되며, 총점 범위는 -4점부터 136점으로, 점수가 더 높을수록 삶의 질이 악화되고 있음을 나타낸다.

이 약은 제35주 시점에 혈청 TTR 감소에 있어 외부 위약군 대비 통계적으로 유의한 개선을 나타냈으며, 그 변화율은 –66.43%이었다(95% CI: -71.39%, -61.47%; p<0.0001)(표 2 및 그림 1 참조). 이 약은 제35주 시점에 mNIS+7 종합 점수에 있어 외부 위약군 대비 통계적으로 유의한 개선을 나타냈으며, LSM 차이는 –9.0이었다(95% CI: -13.5, -4.5; p<0.0001)(표 2 및 그림 2 참조). 이 약은 제35주 시점에 Norfolk QoL-DN 종합 점수에 있어 외부 위약군 대비 통계적으로 유의한 개선을 나타냈으며, LSM 차이는 –11.8이었다(95% CI: -16.8, -6.8; p<0.0001)(표 2 및 그림 3 참조).

제65주/제66주

제66주 분석에서 공동 일차 평가변수는 제65주 시점 혈청 TTR 농도의 베이스라인 대비 변화율, 제66주 시점 mNIS+7 종합 점수의 베이스라인 대비 변화율, 제66주 Norfolk QoL-DN 총점의 베이스라인 대비 변화율 등이었다. 제65주 시점에, 혈청 TTR 농도가 지속적으로 감소하였다. 또한, 제66주 시점의 mNIS+7 종합 점수 및 Norfolk 총점 결과는 모두 제35주 결과와 일치하였다(표 2 및 그림 1, 2, 3 참조).

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