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복용 기준은 1일 1회 · 1정으로 고정해 보여드려요.
내 복용량으로 계산하기이 약은 1일 총량으로 엠파글리플로진 10mg과 아나글립틴 200mg 또는 엠파글리플로진 25mg과 아나글립틴 200mg을 투여하는 제2형 당뇨병 환자에게 식사와 관계없이 1회 1정, 1일 2회 투여할 수 있다.
특수 집단
•신장애 환자
추정 사구체 여과율(eGFR)이 45 ml/min/1.73m2 미만인 환자에게 이 약은 권장되지 않는다. 추정 사구체 여과율이 45 ml/min/1.73m2 이상인 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다.
추정 사구체 여과율이 30 ml/min/1.73m2 미만의 중증의 신장애 환자, 말기 신장병(ESRD) 또는 투석 중인 환자에게 이 약을 사용하지 않는다.
•간장애 환자
경증 또는 중등증의 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자에 대하여 연구되지 않았으므로, 이 약의 사용이 권장되지 않는다.
•고령자
연령에 따른 용량조절은 필요하지 않다. 75세 이상의 환자는 신장 기능과 체액량 감소 위험을 고려해야 한다(사용상의 주의사항,
신기능 모니터링
혈당 조절에 대한 이 약의 유효성은 작용기전으로 인해 신기능에 의존적이다. 따라서 다음의 신기능 모니터링이 권장된다:
- 이 약 투여를 시작 전 및 투여 이후 정기적으로(1년에 1회 이상)
- 신기능을 감소시킬 수 있는 병용 의약품의 투여 전
혈당조절 개선 목적으로 추정 사구체 여과율(eGFR)이 45 ml/min/1.73m2 미만인 환자에게 이 약은 권장되지 않는다.
추정 사구체 여과율이 30 ml/min/1.73m2 미만의 중증의 신장애 환자, 말기 신장병(ESRD) 또는 투석 중인 환자에서는 엠파글리플로진의 유효성이 기대되지 않으므로 이 약을 사용하지 않는다.
메트포르민 (≥ 1000mg/일) 및 엠파글리플로진(10mg/일 또는 25 mg/일) 병용 투여로 혈당이 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로, 아나글립틴 100mg 또는 그 위약을 1일 2회 24주 병용투여한 위약대조시험 2건을 수행하였다.
표
기관계
이상반응
아나글립틴200mg (N=99명) (%) 위약 (N=100명) (%) 총 이상사례 발생 시험대상자 - 12 (12.12) 21 (21.00) 감염 및 기생충 감염
비인두염
4 (4.04) 2 (2.00) 상기도 감염 1 (1.01) 1 (1.00) 눈 질환 당뇨성 망막병증 1 (1.01) 1 (1.00) 유리체 출혈 1 (1.01) 0 위장관 장애
변비
1 (1.01) 0
소화불량
1 (1.01) 0
위장염
1 (1.01) 0 신경계 장애
어지러움
0 2 (2.00) 근골격 및 결합 조직 장애 근육 연축 0 2 (2.00) 순환기 장애
두근거림
0 2 (2.00) 피부 및 피하 조직 장애 접촉성 피부염 1 (1.01) 0
다한증
1 (1.01) 0 총 약물이상반응 발생 시험대상자 - 1 (1.01) 0 위장관 장애
변비
1 (1.01) 0
이 연구의 연장연구 참여에 동의하고 임상시험용의약품을 1회 이상 투여한 188명에 대해 연장연구기간(24주~52주) 중 보고된 이상사례 및 약물이상반응은 표2와 같다.
표
기관계
이상반응
아나글립틴200mg (N=93명) (%) 위약 → 아나글립틴200mg (N=95명) (%) 총 이상사례 발생 시험대상자 - 11 (11.83) 17 (17.89) 신경계 장애
어지러움
0 2 (2.11) 임상 검사 C-반응 단백질 증가 1 (1.08) 2 (2.11) 총 약물이상반응 발생 시험대상자 - 3 (3.23) 1 (1.05) 대사 및 영양 장애
저혈당증
1 (1.08) 0 위장관 장애
소화불량
1 (1.08) 0
오심
1 (1.08) 0 전신 장애 및 투여 부위 병태 말초 부종 1 (1.08) 0 임상 검사 아밀라아제 증가 0 1 (1.05) 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 0 1 (1.05) 리파아제 증가 0 1 (1.05)
표
기관계
이상반응
아나글립틴200mg (N=97명) (%) 위약 (N=99명) (%) 총 이상사례 발생 시험대상자 - 22 (22.68) 17 (17.17) 감염 및 기생충 감염
코인두염
1 (1.03) 1 (1.01)
방광염
1 (1.03) 0
위장염
1 (1.03) 0 헬리코박터 감염 1 (1.03) 0 상기도 감염 1 (1.03) 0 요로 감염 1 (1.03) 0 위장관 장애
위염
1 (1.03) 2 (2.02)
변비
1 (1.03) 1 (1.01) 신경계 장애
어지러움
1 (1.03) 1 (1.01) 인지 장애 1 (1.03) 0 눈 질환
백내장
1 (1.03) 0 유리체 변성 1 (1.03) 0 정신 질환
불면
1 (1.03) 0 생식계 및 유방 장애 자궁 경부 이형성 1 (1.03) 0 질 출혈 0 1 (1.01) 내분비 장애 갑상선 종괴 1 (1.03) 0 총 약물이상반응 발생 시험대상자 - 0 1 (1.01) 임상 검사 감마-글루타밀 전이 효소 증가 0 1 (1.01)
본 항에 기재된 정보는 엠파글리플로진 및 아나글립틴 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.
저혈당：아나글립틴의 투여에 의해 저혈당증이 나타나는 경우가 있다. 다른 DPP-4 억제제에서 설포닐우레아제와의 병용으로 위독한 저혈당 증상이 나타나 의식상실을 초래한 예도 보고되어 있으므로 설포닐우레아제와 병용하는 경우에는 설포닐우레아제의 감량을 고려해야 한다. 저혈당 증상이 나타날 경우에는 당질을 포함한 식품을 섭취하는 등 적절한 처치를 해야 한다. 단, α-글루코시다아제 억제제와의 병용에 의해 저혈당 증상이 나타날 경우에는 포도당을 투여한다.
장폐색: 장폐색이 발생할 경우가 있으므로 충분히 관찰하고 심한 변비, 복부팽만, 지속적인 복통, 구토 증 이상이 나타날 경우는 투여 중지하고 적절한 처치를 실시한다.
소화기
변비, 설사, 위염, 복부팽만, 복통, 복부불쾌감, 혈중 아밀라아제 상승, 오심·구토, 장염, 고창, 소화성 궤양 피부* 발진, 가려움
간장
ALT(GPT)상승，AST(GOT)상승，γ-GTP상승
정신신경계
어지럼증
혈액
빈혈, 백혈구 수 증가
기타
변잠혈 양성, 비인두염, 부종, CK(CPK)상승, 뇨 중 혈 양성, 혈 중 요산 상승 * 증상이 나타났을 경우에는 투여를 중지할 것.
표
이상반응명
아나글립틴 100mg 1일 2회 N=74(%)
위약
N=78(%)
인두염
(Pharyngitis) 5 (6.76) 1 (1.28)
상기도감염
(Upper respiratory tract infection) 5 (6.76) 2 (2.56)
위염
(Gastritis) 4 (5.41) 1 (1.28)
복통
(Abdominal pain) 3 (4.05) -
국내에서 24주간 진행된 1건의 활성약 대조 병용요법 임상시험에서 메트포르민의 안정된 용량에 아나글립틴 100 mg 1일 2회 또는 시타글립틴 100 mg을 1일 1회 병용투여시 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표5와 같다.
표
이상반응명
아나글립틴 100mg 1일2회 N=92 (%) 시타글립틴 100mg 1일1회 N=88 (%) 가슴통증 (Chest pain) - 3 (3.41) 어지럼증 (Dizziness) 1 (1.09) 4 (4.55) 두통(Headache) 5 (5.43) 1 (1.14) 설사(Diarrhoea) 7 (7.61) 3 (3.41) 소화불량 (Dyspepsia) 9 (9.78) 2 (2.27) 저혈당증 (Hypoglycaemia) 3 (3.26) 1 (1.14) 요통 (Back pain) 2 (2.17) 4 (4.55) 골격통 (Skeletal pain) 2 (2.17) 4 (4.55) 인두염(Pharyngitis) 11 (11.96) 11 (12.50) 상기도 감염 (Upper respiratory track infection) 1 (1.09) 3 (3.41) 신결석 (Renal calculus) - 3 (3.41)
저혈당
국내에서 아나글립틴 100mg 1일 2회로 12주 또는 24주간 진행된 2건의 단독요법 임상시험에서는 저혈당이 보고되지 않았고, 24주간 진행된 병용요법 임상시험에서는 3명(3.26%)이 보고되었으며, 52주 투여시 연장기간 (후반 28주)동안 1명(2.04%)이 보고되었다. 보고된 저혈당은 모두 경증이었고 회복되었다.
- 급성췌장염 (빈도불명) : 급성췌장염이 발생할 수 있으므로 환자는 주의 깊게 관찰되어야 한다. 지속적이고 심한 복통, 구토 등 이상반응이 나타날 경우에는 아나글립틴의 투여를 중단하고 적절한 처치를 실시한다.
- 유사천포창 (빈도불명) : 유사천포창이 발생할 수 있다. 물집, 미란 등이 나타날 경우에는 의사와 상의하고 아나글립틴의 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 실시한다.
-일본에서 실시된 시판 후 임상시험* 또는 시판 후 조사에서 다음과 같은 약물이상반응이 확인되었다.
*전체 183명의 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 실시한, 아나글립틴과 글리니드계 약물 또는 아나글립틴과 인슐린의 병용요법 임상시험
빈도 불명 각종 위장관 장애 소화불량, 위 식도 역류 질환
임상검사
혈액 크레아티닌 증가 신장 및 요로 장애 신 낭종 감염 및 기생충 감염
연조직염
전신 장애 및 투여 부위 상태 병감(권태)a a 시판 후 조사(자발적 보고)를 통해 수집된 약물이상반응
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,248명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.91% (127/3248명, 총 182건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았으며, 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
발현빈도
기관계
예상하지 못한 약물이상반응
드물게(0.01~0.1%미만) 대사 및 영양 질환 고혈당증, 당뇨병 악화
정신질환
졸림
근육-골격계 장애
관절통
제2형 당뇨병 환자 15,582명을 대상으로 엠파글리플로진의 안전성이 평가되었다. 엠파글리플로진을 단독요법 또는 메트포르민, 설포닐우레아, 피오글리타존, DPP-4 저해제 또는 인슐린과의 병용요법으로 엠파글리플로진을 투여한 환자는 10,004명이었다. EMPA-REG OUTCOMEⓇ 임상연구에 심혈관계 고위험군 환자 7,020명이 엠파글리플로진 10 mg/일(n=2,345명), 엠파글리플로진 25 mg/일(n=2,342) 또는 위약(n=2,333)을 최대 4.5년동안 투여 받았다. 이 연구에서 엠파글리플로진의 전반적인 안전성 프로파일은 이미 알려진 안전성 프로파일과 유사하였다.
18주 및 24주간 진행된 6개의 위약 대조 임상시험에 참여한 3,534명의 환자 중 위약을 복용한 환자는 1,183명이고 엠파글리플로진 10 mg을 투여 받은 환자는 1,185명, 엠파글리플로진 25 mg을 투여 받은 환자는 1,166명이었다. 전반적인 이상반응 발생률은 엠파글리플로진군과 위약군이 유사하였다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용했을 때 저혈당이었다(3) 특정 이상반응에 대한 설명 항 참조).
EMPEROR 심부전 연구에서 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자 3,726명 및 좌심실 수축기능이 보존된 만성 심부전환자 5,985명이 엠파글리플로진 10 mg 또는 위약을 투여 받았다. 약 절반의 환자들은 제2형 당뇨병을 가지고 있었다.
EMPEROR-Reduced 및 EMPEROR-Preserved 통합연구에서 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 체액량 감소였다(엠파글리플로진 10mg: 11.4%, 위약: 9.7%).
EMPA-KIDNEY 연구는 엠파글리플로진 10 mg 또는 위약을 투여 받은 만성 신장병 환자 6,609명을 포함하였다. 약 44%의 환자들이 제2형 당뇨병을 가지고 있었다. EMPA-KIDNEY 연구에서 가장 빈번하게 발생한 이상사례는 통풍(엠파글리플로진 10 mg: 7.0%, 위약: 8.0%) 및 급성 신 손상(엠파글리플로진 10 mg: 2.8%, 위약: 3.5%)이었으며, 위약군에서 더 빈번하게 보고되었다.
엠파글리플로진의 전반적인 안전성 프로파일은 연구된 효능·효과 전반에 걸쳐 일관되게 나타났다.
위약 대조 시험에서 엠파글리플로진을 투여한 환자에게서 보고된 이상반응을 기관계(SOC) 및 MedDRA 용어로 분류하여 표 6에 나타내었다.
이상반응은 절대 빈도에 따라 나열하였으며, 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도 불명(이용 가능한 자료를 통해 평가할 수 없음).
표
기관계
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
드물게
매우 드물게 감염 및 기생충 감염 질모닐리아증, 외음부질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염a 요로 감염a(신우신염 및 요로성패혈증 포함) 회음부 괴저(fournier’s gangrene)
대사 및 영양계
저혈당(설포닐우레아 또는 인슐린과 병용 시)a
케톤산증
소화기계
변비
피부 및 피하조직계
가려움증(일반적인),
발진
두드러기, 혈관부종
혈관계
체액량 감소a
신장 및 비뇨기계
배뇨 증가a 배뇨 곤란 간질성 신세뇨 관염
전신 및 투여 부위 이상
갈증
진단검사
혈청 지질 증가 혈중 크레아티닌 증가a, 사구체여과율 감소a, 헤마토크리트 증가
a 추가 정보는 아래 해당하는 단락 참고
저혈당의 발생빈도는 각 임상시험에 사용된 기저 요법에 따라 좌우되었다. 엠파글리플로진을 단독요법 또는 추가 병용요법(메트포르민, 피오글리타존±메트포르민, 리나글립틴+메트포르민)으로 투여하였을 때 저혈당 발생 빈도는 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사하였다. 엠파글리플로진을 메트포르민+설포닐우레아 또는 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 엠파글리플로진군에서 저혈당의 발생 빈도가 높았다 (표 7 참조).
EMPEROR 심부전 연구에서 설포닐우레아 또는 인슐린에 병용하였을 때 저혈당의 발생빈도는 유사하게 나타났다 (엠파글리플로진 10mg : 6.5%, 위약 : 6.7%).
주요한 저혈당 (처치가 필요한 사건)
엠파글리플로진을 단독요법 또는 추가 병용요법(메트포르민±설포닐우레아, 피오글리타존±메트포르민, 리나글립틴+메트포르민)으로 투여하였을 때 주요한 저혈당의 발생 빈도는 위약에 비해 엠파글리플로진에서 높지 않았다. 엠파글리플로진을 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 엠파글리플로진군에서 주요한 저혈당의 발생 빈도가 높았다.
EMPEROR 심부전 연구에서 주요한 저혈당은 당뇨환자에게 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용하였을 때 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사한 빈도로 나타났다(엠파글리플로진 10mg : 2.2%, 위약 : 1.9%).
표
투여군
위약
엠파글리플로진 10 mg 엠파글리플로진 25 mg 단독투여 (1245.20) (24주)
N
229 224 223 저혈당(%)
주요한 저혈당(%) 0% 0% 0% 메트포르민 병용(1245.23 (met)) (24주)
N
206 217 214 저혈당(%)
주요한 저혈당(%) 0% 0% 0% 메트포르민 + 설포닐우레아 병용 (1245.23 (met + SU)) (24주)
N
225 224 217 저혈당(%)
주요한 저혈당(%) 0% 0% 0% 피오글리타존 +/- 메트포르민 병용 (1245.19) (24주)
N
165 165 168 저혈당(%)
주요한 저혈당(%) 0% 0% 0% 기저 인슐린 (+/-메트포르민+/-설포닐우레아) 병용(1245.33) (18 weeks2 / 78 weeks)
N
170 169 155 저혈당(%)
주요한 저혈당(%) 0%/ 0% 0%/ 0%
MDI 인슐린 +/- 메트포르민 병용 (1245.49) (18주2 / 52주)
N
188 186 189 저혈당(%)
주요한 저혈당(%)
메트포르민 + 리나글립틴 병용(1275.9) (24주)3
N
110 112 110 저혈당(%)
주요한 저혈당(%) 0% 0%
EMPA-REG OUTCOME 임상연구 (1245.25)
N
2333 2345 2342 저혈당(%)
28%
주요한 저혈당(%)
확인된 저혈당 :혈당 ≤ 70 ml/dL 또는 처치가 필요함 주요한 저혈당 : 처치가 필요한 저혈당 1 1회 이상 임상시험약을 투여받은 환자 수 2 인슐린 기저요법 용량은 초기 18주 동안 안정화되었다. 3 메트포르민 기저요법에 엠파글리플로진+리나글립틴 5 mg 고정용량 복합제가 투여되었다.
질모닐리아증, 외음질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염은 위약과 비교하여 엠파글리플로진에서 빈번하게 보고되었다(엠파글리플로진 10 mg 4.0%, 엠파글리플로진 25 mg 3.9%, 위약 1.0%). 여성에서는 위약에 비해 엠파글리플로진에서 빈번하게 보고된 반면, 남성에서는 그 차이가 크지 않았다. 생식기 감염은 경증 내지 중등도이었다.
EMPEROR 심부전 연구에서 이러한 감염들에 대한 발생빈도는 위약과 비교하여 엠파글리플로진으로 치료했을 때 당뇨병이 없는 환자(엠파글리플로진 10 mg 1.7%, 위약 0.7%)에서보다 당뇨병이 있는 환자(엠파글리플로진 10 mg 2.3%, 위약 0.8%)에서 더 두드러지게 나타났다.
생식기 감염과 동시에 포경/후천성 포경이 발생한 사례가 보고되었다.
배뇨 증가(빈뇨, 다뇨, 또는 야간뇨 포함)가 위약에 비해서 엠파글리플로진에서 빈번하게 보고되었다 (엠파글리플로진 10 mg 3.5%, 엠파글리플로진 25 mg 3.3%, 위약 1.4%). 배뇨 증가의 정도는 대부분 경증 내지 중등도이었다. 야간뇨의 빈도는 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사하였다 (< 1%).
EMPEROR 심부전 연구에서 배뇨 증가의 발생빈도는 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사하였다(엠파글리플로진 10mg : 0.9%, 위약 : 0.5%).
요로감염의 발생빈도는 전반적으로 엠파글리플로진 25 mg군과 위약군에서 유사하였고, 엠파글리플로진 10 mg군에서 높았다 (엠파글리플로진 10 mg 8.8%, 엠파글리플로진 25 mg 7.0%, 위약 7.2%). 위약과 유사하게 엠파글리플로진에서도 만성 또는 재발성 요로감염의 과거 병력이 있는 환자에서 요로감염이 빈번하게 보고되었다. 요로 감염의 정도(경증, 중등도, 중증)는 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사하였다. 요로 감염은 여성에서는 위약군에 비해 엠파글리플로진군에서 빈번하게 보고되었다; 남성에서는 차이가 없었다.
체액량 손실(활동시)혈압감소, 수축기혈압감소, 탈수, 저혈압, 혈액량감소, 기립성저혈압, 또는 실신 포함)의 발생빈도는 전반적으로 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사하였다 (엠파글리플로진 10 mg 0.6%, 엠파글리플로진 25 mg 0.4%, 위약 0.3%). 체액량 손실 이벤트의 빈도는 75세 이상의 환자에서 위약군에 비해 엠파글리플로진군에서 높았다 (엠파글리플로진 10 mg 2.3%, 엠파글리플로진 25 mg 4.3%, 위약 2.1%).
혈중 크레아티닌 증가 및 사구체 여과율 감소의 전반적인 발생빈도는 엠파글리플로진군 및 위약군에서 유사하였다 (혈중 크레아티닌 증가: 엠파글리플로진 10 mg 0.6%, 엠파글리플로진 25 mg 0.1%, 위약 0.5%; 사구체 여과율 감소: 엠파글리플로진 10 mg 0.1%, 엠파글리플로진 25 mg 0%, 위약 0.3%).
이러한 변화는 치료가 지속되는 동안 일시적이거나 엠파글리플로진 투여가 중단된 이후 대체로 가역적이었다.
다음은 엠파글리플로진의 시판 후 추가로 확인된 약물이상반응이다. 이 약물이상반응은 불특성 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로서, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것은 가능하지 않다.
- 케톤산증(당뇨성 케톤산증 포함)
- 요로성패혈증 및 신우신염
- 발진
- 두드러기
- 혈관부종
- 회음부 괴저
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,231명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 13.93%(450/3,231명, 총 606건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
발현 빈도
기관계 명
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례
인과관계를 배제할 수 없는
중대한 약물이상반응
드물게
(0.01~0.1%미만) 각종 위장관 장애 설사, 오심, 위궤양, 결장염, 구토, 허혈성 결장염, 대장 출혈 감염 및 기생충 감염 연조직염, 충수 농양, 충수염, 수막염, 만성 중이염, 편도 주위 농양, 폐렴, 폐결핵, 급성 신우신염, 패혈증, 피하 농양, 난관-난소 농양, 전정 신경염 급성 신우신염 각종 신경계 장애 두통, 뇌경색, 두개 내 동맥류 전신 장애 및 투여 부위 병태 발열, 혈관 스텐트 협착, 혈관 스텐트 혈전증 임상 검사 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노산 전이 효소 증가 신장 및 요로 장애 요관 결석증, 급성 신 손상 요관 결석증 생식계 및 유방 장애 자궁 경부 염증 자궁 경부 염증 대사 및 영양 장애 고혈당증, 당뇨병, 저나트륨 혈증 고혈당증, 저나트륨 혈증 피부 및 피하 조직 장애 당뇨성 발 근골격 및 결합 조직 장애 등허리 통증 각종 눈 장애 녹내장, 병적 근시, 망막 박리, 망막 정맥 폐색, 열공 망막 박리 손상. 중독 및 시술 합병증 사지 손상, 도로 교통사고, 비장 손상, 흉골 골절 각종 심장 장애 협심증, 프린츠메탈 협심증, 관상 동맥 질환 각종 혈관 장애 심부 정맥 혈전증 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) 바터 팽대부의 양성 신생물, 양성 난소 종양, 방광암, 위암, 췌장 암종, 직장암, 갑상선암, 자궁 평활근종 간담도 장애 급성 담낭염, 자가 면역성 간염, 담석증 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) 각종 심장 장애 불안정 협심증
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
발현 빈도
기관계 명
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례
인과관계를 배제할 수 없는
예상하지 못한 약물이상반응
드물게
(0.01~0.1%미만) 각종 위장관 장애 상복부통증, 충치, 위 궤양, 미란성 위염, 복부 불편감, 결장염, 입 건조, 위 식도 역류 질환, 구토, 복부 팽창, 항문 출혈, 만성 위염, 허혈성 결장염, 장염, 고창, 위 용종, 치은 부종, 혈변 배설, 치핵, 대장 출혈, 췌장 낭종, 직장 통증, 치통 설사, 소화 불량, 복통, 오심, 위염, 위장관 장애, 충치, 복부 불편감, 입 건조, 복부 팽창 감염 및 기생충 감염 상기도 감염, 기관지염, 연조직염, 만성 부비동염, 위장염, 헬리코박터 감염, 치주염, 충수 농양, 충수염, 만성 편도염, 결막염, 인플루엔자, 후두염, 수막염, 만성 중이염, 손발톱 주위염, 편도 주위 농양, 폐렴, 폐결핵, 패혈증, 피하 농양, 완 백선, 치아 농양, 난관-난소 농양, 전정 신경염 비인두염, 상기도 감염, 치주염, 치아 농양 각종 신경계 장애 체위성 어지러움, 감각 저하, 지각 이상, 기억 상실증, 경동맥 협착, 뇌경색, 당뇨 신경 병증, 얼굴 마비, 두 개 내 동맥류, 기억 이상, 신경통, 파킨슨증, 다발 신경 병증, 감각 장애, 졸림, CNS 기원 현훈 두통, 체위성 어지러움, 얼굴 마비, 졸림 전신 장애 및 투여 부위 병태 피로, 말초 부종, 안면 부종, 말초 종창, 발열, 얼굴 종창, 오한, 이상한 느낌, 부종, 통증, 천자 부위 통증, 혈관 스텐트 협착, 혈관 스텐트 혈전증 흉통, 피로, 말초 종창, 얼굴 종창, 부종 임상 검사 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 체중 증가, 심전도 이상, 헤모글로빈 감소, 헤모글로빈 증가, 헬리코박터 시험 양성, 소변 적혈구 양성 체중 증가, 심전도 이상, 헤모글로빈 감소 신장 및 요로 장애 요관 결석증, 급성 신 손상, 만성 신장병, 혈뇨, 과다 긴장 방광, 신장 종괴, 소변 정체, 요로 통증, 소변 이상 요관 결석증, 혈뇨, 신장 종괴, 소변 정체, 소변 이상 생식계 및 유방 장애 양성 전립선 과형성, 발기 기능 장애, 위축성 외음질염, 자궁 경부 이형성, 자궁 경부 염증, 음낭 통증, 성 기능 장애, 질 분비물 양성 전립성 과형성, 발기 기능 장애, 위축성 외음질염, 자궁 경부 염증, 질 분비물 대사 및 영양 장애 저혈당증, 식욕 감소, 비만, 다음증, 당뇨병, 고지혈증, 저나트륨 혈증, 비타민D 결핍 저혈당증, 고혈당증, 식욕 감소, 다음증, 저나트륨 혈증 피부 및 피하 조직 장애 진피 낭종, 지루성 피부염, 아토피 피부염, 당뇨성 발, 원형 습진, 땀띠, 피지선 과형성 근골격 및 결합 조직 장애 요추 척추관 협착, 근육통, 사지 통증, 근골격성 흉부 통증, 관절통, 경추 협착, 섬유 근육통, 옆구리 통증, 골절 통증, 근육 쇠약, 근골격 통증, 골관절염, 골다공증, 회전 근개 증후군 등허리 통증, 사지 통증, 근골격성 흉부 통증 각종 눈 장애 난시, 백내장, 알레르기 결막염, 시야 흐림, 각막 미란, 녹내장, 황반 섬유화, 안 불편감, 안 충혈, 병적 근시, 망막 박리, 망막 결정체, 망막 정맥 폐색, 열공 망막 박리, 눈꺼풀의 종창, 시각 장애, 유리체 부유물, 유리체 출혈 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 비출혈, 천식, 노작성 호흡 곤란, 습성 기침, 알레르기성 비염, 가래 잔류 기침, 비출혈, 알레르기성 비염 손상. 중독 및 시술 합병증 사지 손상, 피부 열상, 타박상, 늑골 골절, 뇌진탕, 각막 찰과상, 낙상, 손 골절, 장경 인대 증후군, 개방형 안구 손상, 골반 골절, 도로 교통사고, 비장 손상, 흉골 골절 피부 열상, 늑골 골절, 장경 인대 증후군 각종 심장 장애 협심증, 두근거림, 프린츠메탈 협심증, 관상 동맥 질환, 빈맥 각종 혈관 장애 동맥 경화증, 심부 정맥 혈전증, 당뇨성 혈관 장애, 말초 동맥 폐색성 질환 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) 바터 팽대부의 양성 신생물, 양성 난소 종양, 방광암, 진주종, 위암, 평활근종, 췌장 암종, 직장암, 갑상선암, 자궁 평활근종 각종 정신 장애 불안, 우울증, 수면장애
불안
간담도 장애 급성 담낭염, 자가 면역성간염, 담석증, 간염 귀 및 미로 장애 이통, 체위성 현훈, 현훈 이통, 체위성 현훈 혈액 및 림프계 장애 빈혈, 림프절 병증 빈혈, 림프절 병증 각종 내분비 장애 갑상선 저하증, 갑상선 종괴 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) 각종 위장관 장애 변비, 설사, 소화 불량, 복통, 오심, 위염, 위장관 장애
변비
감염 및 기생충 감염 비인두염, 대상 포진 각종 신경계 장애 어지러움, 두통
어지러움
전신 장애 및 투여 부위 병태 흉부 불편감, 흉통, 무력증 임상 검사 체중 감소 체중 감소 생식계 및 유방 장애 외음질 소양증, 생식기 소양증 외음질 소양증, 생식기 소양증 대사 및 영양 장애 이상 지질 혈증, 고혈당증 근골격 및 결합 조직 장애 등허리 통증 각종 눈 장애 당뇨성 망막 병증, 눈 건조 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 기침, 호흡 곤란 각종 심장 장애 불안정 협심증 각종 혈관 장애
고혈압
각종 정신 장애
불면
시판 후 조사에서 엠파글리플로진을 포함한 SGLT2 저해제로 치료받은 당뇨병 환자에서 신속한 입원을 필요로 하는 중대한 생명을 위협하는 케톤산증 보고가 확인되었다. 엠파글리플로진으로 치료받은 환자에게서 케톤산증과 관련하여 치명적 사례가 보고된 바 있다. 엠파글리플로진은 제1형 당뇨병 치료에 허가되지 않았다.
케톤산증은 당뇨병이 없는 환자에서 발생할 가능성이 낮지만, 이러한 환자에서도 사례가 보고되었다. 혈당수치가 250 mg/dL 보다 낮더라도 이 약과 관련된 케톤산증은 발생할 수 있으므로, 이 약으로 치료한 환자에서 중증의 대사성 산증에 일치하는 징후와 증상이 관찰되는 경우 혈당 수치와 관계없이 케톤산증 검사를 실시해야 한다. 만약 케톤산증이 의심되는 경우, 이 약의 치료를 중단하고 환자의 상태를 평가하고, 즉각적인 조치를 시작해야 한다. 케톤산증의 치료는 인슐린, 체액, 그리고 탄수화물 보충을 필요로 할 수 있다.
케톤산증의 증상과 징후는 탈수 및 중증의 대사성 산증과 일치하고 오심, 구토, 식욕감소, 복통, 권태, 호흡곤란 등을 포함한다. 일부 보고에서 케톤산증을 일으키기 쉬운 요인으로 인슐린 용량 감소, 급성 열성질환, 질병 또는 수술로 인한 칼로리 섭취 제한, 케톤 생성 식이요법, 인슐린 결핍을 일으키는 췌장장애(예: 제1형 및 2형 당뇨병, 췌장염 또는 췌장 수술 병력), 그리고 알코올 남용이 확인되었다.
이 약의 투여를 시작하기 전 인슐린 분비 감소, 칼로리 제한, 알코올 남용을 포함한 케톤산증을 일으키기 쉬운 요인이 있는지 고려해야 한다.
일부 환자에서 이 약의 투여를 중단한 후에도 케톤산증 및 당뇨(glucosuria)가 지속될 수 있다. 즉, 엠파글리플로진의 혈장 반감기의 5배로 예상한 것보다 더 길게 지속될 수 있다.
이 약으로 치료받는 환자에서 케톤산증이 발생하는지 모니터링하고, 케톤산증을 일으키기 쉬운 임상적 상황(예: 급성 질환 또는 중대한 수술 또는 시술로 인한 장기적인 단식)이 발생할 경우 가능한 최소 3일 전에 이 약의 투여를 일시적으로 중단해야한다. 케톤산증을 일으키기 쉬운 임상적 상황에서는, 이 약의 치료를 일시적으로 중단한 경우에도 케톤에 대한 모니터링을 고려한다. 환자가 임상적으로 안정되고 경구 섭취가 가능하면 이 약의 투여를 계속할 수 있다.
다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는 동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용시에 증상의 재발이 나타났다. 중증 관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다.
DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다. 환자들은 일반적으로 DPP-4 저해제 투여중지 및 국소 또는 전신 면역억제제 치료로 회복되었다. 환자들에게 이 약을 복용하는 동안 수포 또는 짓무름이 발생하면 즉시 의사에게 보고하도록 알려야 한다. 만약, 수포성 유사천포창이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 진단 및 적절한 치료를 위해 피부과 전문의와 상담해야 한다.
임상시험 중 엠파글리플로진에서 간손상이 보고되었다. 엠파글리플로진과 간손상 간의 인과관계는 확립되지 않았다.
뇨 중 포도당 배설에 대한 엠파글리플로진의 영향은 체내 수분 상태에 영향을 줄 수 있는 삼투압성 이뇨와 연관되어 있다. 75세 이상 환자는 체액량 손실의 위험이 더 높을 수 있다. 위약에 비해 엠파글리플로진을 투여받은 환자에서 체액량 손실과 관련된 이상반응이 높게 발생하였다(3. 이상반응 항 참고).
SGLT-2 저해제의 작용기전에 따라 포도당뇨에 동반되는 삼투압성 이뇨는 약간의 혈압강하를 유발할 수 있다. 따라서 알려진 심혈관계 질환자, 저혈압 기왕력이 있는 항고혈압 치료 중인 환자 또는 75세 이상의 환자와 같은 엠파글리플로진-유도 혈압강하의 위험이 있는 환자에게는 신중히 투여하여야 한다.
체액량 손실을 유발할 수 있는 상황(예를 들어, 위장관계 질병)에서 엠파글리플로진을 투여할 때에는 신체검사, 혈압측정, 헤마토크리트를 포함한 실험실적 검사 등을 통해 체액 상태 및 전해질을 주의깊게 관찰하는 것이 권장된다, 체액량 손실이 교정될 때까지 이 약 투여를 일시적으로 중단하는 것이 고려되어야 한다.
엠파글리플로진 및 다른 SGLT2 저해제를 사용한 환자에서 요로성패혈증과 신우신염을 포함하는 중대한 요로 감염이 보고된 바 있다. SGLT2 저해제 요법은 요로 감염의 위험을 증가시킨다. 필요한 경우 환자의 요로 감염 징후와 증상을 평가하여 신속히 치료한다.
엠파글리플로진은 생식기 진균감염의 위험을 증가시킨다. 생식기 진균감염 병력이 있는 환자들은 생식기 진균 감염이 더 발생하기 쉽다. 적절히 관찰하고 치료한다.
엠파글리플로진을 복용하는 환자들은 작용기전으로 인하여 뇨 중 포도당에 대한 검사에서 양성을 나타낼 것이다.
다른 SGLT2 저해제의 장기간 임상연구에서 하지 절단(주로 발가락) 사례의 증가가 관찰되었다. 이 사례가 계열 전체에 적용되는지는 확인되지 않았다. 모든 당뇨병 환자와 마찬가지로, 일상적인 예방적 발관리에 대하여 환자와 상담하는 것이 중요하다.
SGLT2 저해제를 복용한 환자에서 드물기는 하나 신속한 수술적 중재를 필요로 하고, 생명을 위협하는 심각한 회음부 괴저가 보고되었다. 회음부 괴저는 남성과 여성 모두에서 보고되었으며 이로 인한 입원, 여러 차례의 수술 및 사망이 보고되었다.
이 약을 투여 받는 환자에서 발열 및 불편함과 함께 생식기 또는 회음부 주변의 통증, 짓무름, 홍반 또는 부종이 나타나는 경우 회음부 괴저 여부를 확인해야 한다. 회음부 괴저가 의심되는 경우, 즉시 광범위 항생제 치료를 시작하고 필요한 경우 외과적 절제술을 시행하여야 한다. 이 약의 투여를 중단하고 혈당 수치를 면밀히 모니터링하면서 혈당조절을 위한 적절한 대체 치료를 시행하여야 한다.
엠파글리플로진 치료에서 적혈구 용적률 증가가 관찰되었다. 뚜렷한 적혈구 용적률 상승이 있는 환자에 대해서는 모니터링 및 기저 혈액질환 여부 조사를 실시해야 한다.
아나글립틴 단일제과 엠파글리플로진/메트포르민 복합제 병용 투여 시 아나글립틴의 Cmax 및 AUC 기하평균치의 비(병용투여 시/단독투여 시)는 각각 0.6321 및 0.9239로, 단독투여 대비 병용투여 시 Cmax가 낮아지는 경향을 보였다.
다른 약물들과 아나글립틴/엠파글리플로진 복합제와의 약물상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았으나, 아나글립틴과 엠파글리플로진 개개 약물에 대한 연구는 아래와 같이 수행되었다.
생체외(in vitro) 자료는 인체 내 엠파글리플로진의 주요 대사 경로가 우리딘 5'-디포스포-글루쿠로노실트랜스퍼라제 UGT1A3, UGT1A8, 및 UGT1A9 및 UGT2B7에 의한 글루쿠론산화임을 시사한다. 엠파글리플로진은 인체 흡수 수송체 (human uptake transporters) OAT3, OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이나, OAT1및 OCT2의 기질로는 작용하지 않는다. 엠파글리플로진은 P-glycoprotein 및 BCRP (breast cancer resistance protein)의 기질이다.
엠파글리플로진과 프로베네시드(UGT 효소저해제, OAT3 저해제)와 함께 투여시 엠파글리플로진 혈장농도(Cmax)와 농도-시간 면적(AUC)가 각각 26%, 53% 증가하였다. 이러한 변화는 임상적으로 의미있는 것으로 간주되지 않았다.
엠파글리플로진의 UGT 유도 영향은 연구되지 않았다. 유효성이 감소할 위험이 있으므로, 이미 알려진 UGT 효소의 유도제와의 병용은 피해야 한다.
겜피프로질(OAT3의 생체외(in vitro) 저해제, OATP1B1/1B3 약물 수송체 저해제)와 상호작용 연구에서 병용시 엠파글리플로진 Cmax와 AUC가 각각 15%, 59% 증가하였다. 이러한 변화는 임상적으로 의미있는 것으로 간주되지 않았다.
리팜피신과의 병용에 의한 OATP1B1/1B3 약물 수송체의 저해는 엠파글리플로진 Cmax와 AUC를 각각 75%, 35% 증가시켰다. 이러한 변화는 임상적으로 의미있는 것으로 간주되지 않았다.
엠파글리플로진 노출도는 P-gp 저해제인 베라파밀의 병용여부에 관계없이 유사하였는데, 이는 P-gp 저해가 엠파글리플로진에 대해 임상적으로 유의한 영향이 없음을 나타낸다.
상호작용 연구 결과 엠파글리플로진의 약동학은 건강한 피험자에서 메트포르민, 글리메피리드, 피오글리타존, 시타글립틴, 리나글립틴, 와파린, 베라파밀, 라미프릴, 심바스타틴에 의해 변하지 않았으며, 제2형 당뇨 환자에서 토라세미드, 히드로클로르티아지드에 의해 변하지 않았다.
엠파글리플로진은 신장의 리튬 배설을 증가시켜 혈액 리튬 농도가 감소할 수 있다. 혈청 리튬 농도는 엠파글리플로진의 투여 및 용량 변경 후에 더 자주 관찰되어야 한다. 혈청 리튬 농도의 관찰을 위해 리튬을 처방한 의사에게 환자 진료를 의뢰한다.
생체외(in vitro) 연구에서 엠파글리플로진은 CYP450 isoforms을 저해하거나 불활성화시키거나 유도하지 않는다. 엠파글리플로진은 UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 또는 UGT2B7를 저해하지 않는다. 따라서, 엠파글리플로진과 이들 효소의 기질 약물을 동시 투여했을 때 주요 CYP450 및 UGT isoforms이 관련된 약물상호작용은 없을 것으로 예상된다.
엠파글리플로진은 치료 용량에서 P-gp를 저해하지 않는다. 생체외(in vitro) 시험 결과를 근거로, 엠파글리플로진은 P-gp 기질 약물과 상호작용하지 않을 것으로 예상된다. 엠파글리플로진과 P-gp 기질인 디곡신을 병용투여했을 때 디곡신의 AUC 및 Cmax가 각각 6%, 14% 증가하였다. 이러한 변화는 임상적으로 의미있는 것으로 간주되지 않았다.
생체외(in vitro)에서 엠파글리플로진은 임상적으로 유의한 혈장농도에서 OAT3, OATP1B1 및 OATP1B3와 같은 인체 흡수 수송체 (human uptake transporters)를 저해하지 않는다. 따라서 이들 흡수 수송체 기질과 약물 상호작용은 없을 것으로 예상된다.
건강한 피험자를 대상으로 실시된 상호작용 연구 결과 엠파글리플로진은 메트포르민, 글리메피리드, 피오글리타존, 시타글립틴, 리나글립틴, 와파린, 라미프릴, 디곡신, 이뇨제 및 경구용 피임제의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 나타내지 않았다.
임부 및 수유부를 대상으로 이 약으로 수행된 적절한 임상시험 결과는 없으므로 임신 또는 수유 중 이 약의 사용은 권장되지 않는다.
개별 성분에 대한 정보는 다음과 같다
임부를 대상으로 한 적절한 임상시험 결과는 없으므로, 임부에서의 아나글립틴의 사용은 권장되지 않는다. 임신이 확인되면, 아나글립틴의 투여를 중단해야 한다(동물시험(랫드)에서, 태아에 대한 이행이 보고되어 있다.).
임부에서의 엠파글리플로진의 사용에 대한 자료는 제한적이다. 비임상시험에서 초기배 발생과 관련하여 직간접적으로 유해한 영향은 보이지 않았다. 그러나, 동물시험에서 출생 후 발달에 대한 유해한 영향을 나타내었다. 임부에서 엠파글리플로진을 투여하지 않는 것이 권장된다. 임신이 확인되면 엠파글리플로진의 투여를 중단해야 한다.
아나글립틴이 사람 모유로 분비되는지는 알려지지 않았으므로, 수유 중인 여성에게는 투여하지 않는다(동물실험(랫드)에서, 유즙으로의 이행이 보고되어 있다.).
엠파글리플로진이 사람 모유를 통해 분비되는지에 대한 자료는 없다. 동물시험에서 엠파글리플로진은 모유를 통해 분비되었다. 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 따라서 엠파글리플로진으로 치료하는 동안에는 수유를 중단한다.
엠파글리플로진의 인간의 생식능에 대한 영향은 연구된 바 없다. 동물시험에서 수태능과 관련해서 직간접적으로 유해한 영향은 보이지 않았다.
이 약은 소아에서의 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.
메트포르민과 엠파글리플로진으로 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 아나글립틴을 추가 병용투여한 위약대조 3상 임상시험 2건에 참여한 환자(총 395명) 중 65세 이상 고령자는 위약군 포함 총 129명이었다. 이 임상시험에서 65세 이상 고령자와 65세 미만 환자 간 안전성 및 유효성 측면의 유의한 차이는 없었다.
이 임상 시험에서 75세 이상 고령자에 대한 투여 경험은 제한적이다.
이 약을 과량 투여한 경험은 없다. 이 약을 과량 투여하는 경우 개별 성분에 대한 정보를 참고할 수 있다.
아나글립틴의 임상시험에서의 최고투여 용량은 일본 임상시험 시 건강한 성인에서 1일 단회투여 400mg이고, 미국 임상시험 시 건강한 성인에서 1일 800mg까지 7일간 반복투여하거나, 1일 1600mg을 단회투여였다. 해당 투여량에서 확인된 이상반응은 모두 경도였으며 중대한 이상반응이나 투여 중지의 원인이 된 이상반응은 확인되지 않았다.
과량투여 시에는 일반적인 대증치료(예를 들면 흡수되지 않은 약물을 위장관계로부터 제거하고 심전도를 포함한 임상모니터링을 실시)를 하며, 환자의 상태에 따라 보조적인 치료를 실시한다.
이 약은 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절 개선을 위해 아나글립틴과 엠파글리플로진을 복합한 고정용량복합제이다.
아나글립틴은 디펩티딜펩티다제-4 (DPP-4)를 선택적으로 저해하여 포도당 중재 인슐린 분비를 증대시킨다 (인크레틴 효과).
엠파글리플로진은 SGLT2(sodium glucose cotransporter2)를 선택적으로 저해하여 신장의 포도당 재흡수를 억제하고 포도당의 뇨배설을 증가시켜 혈당 저하를 유도한다.
이 약(엠파가드정 100/12.5mg) 및 기허가 의약품 글루파정1,000mg(메트포르민염산염) 각 1정의 병용투여와 기허가 의약품(자디앙듀오정12.5/1000밀리그램, 가드렛정100mg(아나글립틴)) 각 1정의 병용투여를 2x2 교차 시험으로 건강한 시험 대상자에게 공복 시 단회 경구투여하여 52명의 혈중 아나글립틴 및 엠파글리플로진을 측정한 결과 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계 처리하였을 때, 평균치 차의 90% 신뢰구간이 80%에서 125% 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
메트포르민과 엠파글리플로진의 병용 요법에 대한 아나글립틴의 추가 병용
이 약(아나글립틴/엠파글리플로진 100/12.5 mg 또는 100/5 mg)의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 메트포르민(≥1,000 mg/일) 및 엠파글리플로진(10 mg/일 또는 25 mg/일) 병용 투여로 혈당이 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 위약 대조 제3상 임상시험 2건이 수행되었다. 각 임상에서 시험대상자는 일정 기간의 휴약기 및 위약 도입기 이후 이 약 투여군 또는 대조약(위약) 투여군에 무작위배정 되어 임상시험용 의약품을 24주간 1일 2회 투여 받았다. 두 임상에서의 일차 평가변수는 베이스라인 대비 24주 시점의 당화혈색소(HbA1c) 변화량이었으며, 아나글립틴 병용군은 위약군 대비 유의한 HbA1c 감소를 보여 혈당 강하 효과의 우월성이 입증되었다.
일차 유효성 평가 변수로서 메트포르민1000mg과 엠파글리플로진25mg투여 대비 아나글립틴200mg 투여군의 베이스라인 대비 24주 시점의 HbA1c(%) 변화량을 평가하였다. 시험결과, 일차 유효성 평가 변수인 베이스라인 대비 24주 시점의 HbA1c 변화량(%)은 위약군 대비 아나글립틴군의 혈당 강화 효과가 통계적으로 우월함을 입증하였다.(표8)
24주 시점에서 관찰된 HbA1c 감소 효과는 연장연구에서 52주까지 지속되는 것이 관찰되었다.
표
위약군
아나글립틴 200mg Baseline (Mean ± SD)(%)
N
95 92 Baseline 대비24주 시점의 변화량(LS Mean ± SE)(%) -0.03 ± 0.06 -0.83 ± 0.06 군간 변화량 차이a (95% CI)(%) -0.80 ± 0.08 p-value <0.0001
일차 유효성 평가 변수로서 메트포르민1000mg과 엠파글리플로진10mg 투여 대비 아나글립틴200mg 투여군의 베이스라인 대비 24주 시점의 HbA1c(%) 변화량을 평가하였다. 시험결과, 일차 유효성 평가 변수인 베이스라인 대비 24주 시점의 HbA1c 변화량(%)은 위약군 대비 아나글립틴군의 혈당 강화 효과가 통계적으로 우월함을 입증하였다.(표9)
표
위약군
아나글립틴 200mg Baseline (Mean ± SD)(%)
N
87 88 Baseline 대비24주 시점의 변화량(LS Mean ± SE)(%) -0.24 ± 0.06 -0.81 ± 0.06 군간 변화량 차이 (95% CI)(%) -0.57 ± 0.09 p-value <0.0001
랫드에 대해 아나글립틴/엠파글리플로진을 경구투여한 13주 반복투여 독성시험에서 각 단일성분에서 알려지지 않은 새로운 독성학적 변화는 관찰되지 않았다.
개별 성분에 대한 독성시험 정보는 다음과 같다.
아나글립틴에 대하여 박테리아를 이용한 복귀 돌연변이 시험, 포유류 배양세포 체외염색체 이상시험, 랫드를 이용한 소핵시험 및 부정기 DNA 합성(UDS)시험을 실시한 결과, 염색체이상시험에서 단시간 처리법의 대사 활성화계 비존재 하에서 양성을 나타냈지만 극히 고용량(3835 μg/mL)에서의 변화이고 또 다른 in vitro 및 in vivo 시험에서는 음성이었으므로, 아나글립틴이 생체 내에서 유전독성을 나타낼 위험성은 없는 것으로 보인다.
마우스를 이용한 104주간 발암성 시험에서, 아나글립틴 투여에 의한 종양의 발생 및 증가는 나타나지 않았고, 평가된 최대 투여 용량은 수컷에서 1000 mg/kg/day, 암컷에서 2000 mg/kg/day 이었다(2000 또는 1000 mg/kg/day 투여시 아나글립틴의 노출량은 최고 임상용량(1회 200mg, 1일 2회)에서 사람 노출량의 47배 이상 또는 28배 이상에 해당).
랫드를 이용한 104주간 발암성시험에서, 암수 모두 600 mg/kg/day 까지 종양성 병변이 나타나지 않았다(최고 임상용량의 사람 추정 노출량의 80배 이상임.). 수컷은 2000/1000 mg/kg/day에서, 암컷은 2000 mg/kg/day에서 간장의 혈관 육종이 발견되었고, 수컷 2000/1000 mg/kg/day의 용량에서 방광의 이행 표피 유두종이 나타났다(2000 또는 1000 mg/kg/day 투여시 아나글립틴 노출량은 최고 임상용량에서 사람 추정 노출량의 200배 이상 또는 140배 이상임). 혈관육종은 설치류에서 나타나는 용혈에 의한 혈관육종으로 예상되며, 극히 고용량에서 나타나는 변화였다. 또, 수컷에서의 방광이행 상피 유두종의 발생빈도 증가는 방광결석이 관여할 것으로 고려되었고, 방광결석에 의한 방광발암은 설치류 특이적 현상이므로, 사람에의 관련성은 불분명하다.
랫드를 이용한 수태능 및 초기배 발생시험에서 수컷의 생식능 및 초기배 발생에 대한 무독성량은 600 mg/kg/day이었고, 암컷의 생식능 무독성량은 600 mg/kg/day, 초기 배 발생에 대한 무독성량은 2000mg/kg/day 이었다(암수 동물의 생식능에 대한 무독성량에서의 노출량은 최고 임상 용량에서 사람 추정 노출량의 47~72배, 초기 배 발생에 관한 무독성량은 수컷에서 47배, 암컷에서 239배에 해당).
랫드를 이용한 배·태자발생시험에서 모체의 생식능에 대한 무독성량은 2000 mg/kg/day, 배·태자발생독성에 대한 무독성량은 600 mg/kg/day 이었다(모체 생식능 및 배태자 발생에 대한 무독성량에서의 노출량은 최고 임상 용량에서 사람 추정 노출량의 428배 및 91배에 해당).
토끼를 이용한 배태자 발생시험에서는 모체의 생식능에 대한 무독성량은 300 mg/kg/day, 배·태자발생에 대한 무독성량은 600 mg/kg/day 이었다(모체 생식능 및 배태자 발생에 대한 무독성량에서의 노출량은 최고 임상 용량에서 사람 추정 노출량의 41배 및 87배에 해당).
랫드의 출생 전후 발생 및 모체기능시험에서는 모체 생식기능 무독성량은 2000mg/kg/day, F1 태자의 무독성량은 200mg/kg/day이었다(모체 생식능 및 태자에 대한 무독성량에서의 노출량은 최고 임상 용량에서 사람 추정 노출량의 428배 및 20배에 해당).
비임상 자료는 안전성 약리, 유전독성, 수태능 및 초기배 발생의 전통적인 시험을 바탕으로 사람에 특별한 위험이 없음을 보여준다.
설치류 및 개에서의 장기 독성 시험에서 엠파글리플로진 임상 용량의 10배 이상의 노출에서 독성 징후가 관찰되었다. 대부분의 독성은 체중 및 체지방 감소, 사료섭취량 증가, 설사, 탈수, 혈청 포도당 감소 및 단백질 대사 및 포도당신합성의 증가를 반영하는 기타 혈청 파라미터의 증가, 다뇨와 포도당뇨와 같은 소변 변화, 및 신장 및 일부 연부 및 혈관 조직에서의 무기질화와 같은 현미경학적 변화를 포함하는 뇨중 포도당 손실 및 전해질 불균형과 관련있는 이차 약리와 일치하였다. 일부 종에서 관찰된, 과도한 약리작용이 신장에 미치는 영향에 대한 현미경학적 증거는 엠파글리플로진 25 mg의 임상 노출의 약 4배 용량에서의 세뇨관 확장, 세뇨관 및 골반의 무기질화를 포함하였다.
엠파글리플로진은 유전 독성이 없다.
엠파글리플로진은 2년간의 발암성 시험에서 암컷 랫드에 최고 용량인 700 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 전신노출의 약 72배에 해당)까지 투여하였을 때 종양 발생을 증가시키지 않았다. 수컷 랫드에서 최고 용량에서 치료-관련된 장간막 림프절의 양성 혈관 증식 병변이 관찰되었으나, 300 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 26배에 해당)에서는 관찰되지 않았다. 고환 간질세포 종양은 랫드에서 300 mg/kg/일 이상 용량에서 높은 비율로 관찰되었으나, 100 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 전신노출의 약 18배에 해당)에서는 그러하지 않았다. 두 종양 모두 랫드에서는 흔하였으나, 사람과 관련이 있는 것으로 보이지 않는다.
엠파글리플로진은 암컷 마우스에 최고 용량인 1000 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 62배에 해당)까지 투여하였을 때 종양 발생을 증가시키지 않았다. 수컷 마우스에서는 1000 mg/kg/일 용량에서 신장 종양을 유도하였으나, 300 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 11배에 해당)에서는 그러하지 않았다. 이러한 종양의 발생기전은 사람에게 적용할 수 없는, 신장 병리학 및 대사 경로에 대한 수컷 마우스의 선천적인 소인에 의존적이다. 수컷 마우스의 신장 종양은 사람과 관련이 없는 것으로 간주된다.
치료 용량 이후 인체 노출보다 충분히 과도한 노출에서 엠파글리플로진은 수태능 및 초기배 발생에 유해한 영향을 보이지 않았다. 기관형성기간 중 엠파글리플로진을 투여하였을 때 기형이 발생하지 않았다. 다만 모체 독성 용량에서 엠파글리플로진은 랫드에서 사지뼈 휘어짐을 유발하였고 토끼에서 배태자 사망을 증가시켰다.
랫드에서의 출생 전‧후 독성 시험에서 엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 4배에 해당하는 모체 노출에서 새끼의 체중 감소가 관찰되었다. 이러한 영향은 엠파글리플로진의 최대 임상 노출과 동일한 전신 노출에서는 보이지 않았다. 이 결과의 사람에의 관련성은 불분명하다.
랫드에서의 발육기 독성시험(juvenile toxicity)에서 출생 후 21일부터 90일까지 엠파글리플로진100 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 용량인 25 mg의 약 11배에 해당)을 투여한 랫드에서 유해하지 않으면서 최소 내지 경증의 세뇨관 및 골반 확장이 관찰되었다. 이러한 영향은 13주 동안의 약물을 투여하지 않은 회복 기간 후에 사라졌다.