피아스카이주(크로발리맙)

작용기전을 고려할 때, 이 약은 활동성 전신감염이 있는 환자에게 주의하여 투여해야 한다. 환자들은 감염에 대한 감수성, 특히 나이세리아균 및 피낭성 세균 감염에 대한 감수성이 증가될 수 있다. 폐렴 연쇄상 구균이나 B형 헤모필루스 인플루엔자(Hib) 감염 예방을 위한 백신접종은 국내 지침에 따라 수행해야 한다.

이 약을 활동성 전신감염이 있는 환자에게 투여하는 경우, 감염 악화 징후 및 증상에 대해 환자를 면밀하게 모니터링해야 한다.

치료 시작 전 14일 이내에 활동성 전신 세균, 바이러스 또는 진균 감염이 있는 환자는 이 약의 임상시험에서 제외되었다. 잠재적인 중대한 감염의 징후 및 증상에 대한 환자의 인식을 높이기 위해 환자에게 첨부문서의 정보를 제공해야 한다.

• ①면역 복합체 반응(‘6. 상호작용’ 참조)

COMMODORE 1 및 2 시험에서, 에쿨리주맙 또는 라불리주맙 치료에서 이 약으로 전환한 환자 201명 중 39명(19.4%)이 특정 면역 복합체 반응(III 형 면역 복합체 매개 반응이라고 보고됨)을 경험하였다. 이러한 39명의 환자 중, 2명은 이 약을 중단하고 라불리주맙으로 전환한 후 두 번째 특정 면역 복합체 반응을 경험하였다. 가장 흔하게 보고된 징후 및 증상은 관절통과 발진이었으며, 그 외 보고된 증상으로는 발열, 두통, 근육통, 복통, 무력증/피로 및 축삭 신경병증이 있었다. 특정 면역 복합체 반응의 신장 증상은 보고되지 않았다. 에쿨리주맙 또는 라불리주맙 치료에서 이 약으로 전환한 환자에서 특정 면역 복합체 반응의 발현 시간의 중앙값은 1.6주(범위: 0.7-4.4주)였고, 환자의 5.1%(39명 중 2명)는 발현 시간이 4주를 초과하는 III 형 면역 복합체 반응을 경험하였다. 특정 면역 복합체 반응의 지속기간의 중앙값은 1.7주(범위 0.4-34.1주)였다. 대부분의 사례는 1–2등급이었고(39명 중 23명), 3등급 반응은 에쿨리주맙 또는 라불리주맙에서 이 약으로 전환한 환자의 39명 중 16명(8%)에 영향을 미쳤다. 대부분의 반응은 이 약의 치료를 변경하지 않고 소실되었다.

COMPOSER 시험에서, 에쿨리주맙에서 이 약으로 전환한 환자 26명 중, 2명이 총 2건의 특정 면역 복합체 반응 이상사례로 보고되었다. 이 사례들은 경증/중등도였고 중대하지 않았다. 추가로 1명이 이 약을 중단하고 다른 C5 억제제로 전환한 후 경증의 특정 면역 복합체 반응을 경험하였다.

• ②면역원성

2개의 무작위 3상 임상시험(COMMODORE 1 and COMMODORE

• ③노출 및 유효성 감소를 초래하는 면역원성

항 약물 항체(ADA) 상태를 평가한 환자 392명 중, ADA 발현과 관련된 노출의 부분 감소 또는 완전한 손실이 23명(5.9%)에서 관찰되었다. 그 중, 17명(4.3%)이 노출 감소 및 유효성 감소와 일치하는 약리학적 활성 감소를 경험하였고, 이는 7명(1.8%)의 환자에게서 지속적인 용혈 증상 조절 손실로 나타났다.

환자들은 이 약의 노출을 방해할 수 있는 ADA 발현을 경험할 수 있다. 유효성 감소의 임상적 징후가 발생한 경우, 즉시 의사의 평가를 받아야 한다(‘5. 일반적 주의’ 및 ‘15. 전문가를 위한 정보’의 ‘1) 약력학적 특성’의 ‘(3) 면역원성’ 참조).

• ④장기 안전성

COMPOSER 시험에서 환자 44명으로부터 얻은 장기 안전성 결과에 따르면, 이 약은 치료 기간의 중앙값이 4.69년(범위: 0.4–6.3년)으로 PNH 환자에서 장기 투여와 관련된 추가적인 안전성 문제는 확인되지 않았다.

• ⑤주입 및 주사 관련 반응

임상3상 전체 393명 중에서, 이 약을 투여받은 환자 40명(10.2%)에서 주입 관련 반응이 보고되었다. 가장 흔한 징후 및 증상은 두통(7.1%), 발진(0.8%), 어지러움(0.8%), 복통(0.5%), 홍반(0.5%), 오심(0.5%), 발열(0.5%), 감각이상(0.3%)이었으며, 보고된 모든 사례는 1–2등급이었다.

또한 임상3상 전체에서 이 약을 투여받은 환자 33명(8.4%)에서 주사 관련 반응이 보고되었으며, 가장 흔한 징후 및 증상은 두통(2.5%), 주사부위 홍반(1.0%), 주사부위 통증(1.0%), 주사부위 발진(1.0%)이었다. 대부분의 사례는 1–2등급이었다.

• ⑥피막 형성 세균 감염

기전적 특성에 따라, 이 약 사용 시 피막 형성 세균(encapsulated bacteria)에 의한 감염 위험이 증가할 수 있다. 여기에는 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae), 수막구균(Neisseria meningitidis A, C, W, Y, B형), 인플루엔자균(Haemophilus influenzae) 등이 포함된다.

임상3상에서 보고된 피막 형성 세균(encapsulated bacteria) 감염에는 클레브시엘라 폐렴균(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라(Klebsiella not otherwise specified, 미분류), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 나이세리아 서브플라바(Neisseria subflava)가 있으며, 이 중 나이세리아 서브플라바(Neisseria subflava)는 한 환자에서 균혈증을 유발한 사례가 보고되었다.

COMMODORE 1, COMMODORE 2, COMMODORE 3 연구에 포함된, 체중 40kg 이상 13–18세 미만 소아 PNH 환자 12명에서 관찰된 안전성 프로파일은 성인 PNH 환자에서 관찰된 결과와 유사하였다.

소아 PNH 환자에서 이 약과 연관되어 보고된 이상반응은 다음과 같다: 상기도 감염(16.7%), 요로감염(16.7%), 피로(16.7%), 발열(16.7%), 두통(8.3%), 주입 관련 반응(8.3%), 주사 관련 반응(8.3%)

면역 복합체 생성은 C5의 다른 항원결정기에 결합하는 단일클론항체 보체 억제제 간 전환하는 환자에게 발생한다(‘6. 상호 작용’ 참조). 일부 환자에서는 이러한 복합체 생성이 면역 복합체 반응이라고도 하는, III 형 면역 복합체 매개 반응이 초래될 수 있다.

이전에 C5 억제제로 치료받은 적이 없는 환자 또는 이전의 C5 억제제 치료가 체내에서 제거된 환자(즉, 이전 치료 최종 투여 후 최소 5.5 반감기 이상이 경과됨)는 면역 복합체 반응의 발생 위험이 없다.

이 약의 임상시험에서 III 형 면역 복합체 매개 반응이 보고되었다(‘4. 이상사례’의 ‘1) 임상시험 정보’ 참조). 임상시험에서 관찰된 면역 복합체 반응의 징후 및 증상은 관절통과 기타 근골격 및 결합 조직 장애, 발진과 기타 피부 및 피하 조직 장애, 발열, 무력증/피로, 위장관 고통 및 두통이었다. 면역 복합체 반응은 신장 이상으로도 발현될 수 있지만, 이는 임상시험 중 관찰되지 않았다.

임상시험에서 관찰된 면역 복합체 반응의 발현시간에 근거하여, 에쿨리주맙 또는 라불리주맙에서 이 약으로 전환한 후 처음 30일 동안 면역 복합체 반응의 증상 발생에 대해 환자를 모니터링하도록 권장된다. 경증 또는 중등도 면역 복합체 반응의 경우, 국소용 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 해열제 및/또는 진통제와 같은 증상 치료제 투여를 고려할 수 있다. 중증 반응의 경우, 임상적으로 필요한 경우 경구 또는 전신 코르티코스테로이드 치료를 시작하고 점차 감량할 수 있다.

모든 생물학적제제와 마찬가지로, 이 약을 투여하면 투여 경로에 따라 주입 관련 반응 또는 전신 주사 관련 반응이 발생할 수 있다. 이러한 반응에는 알레르기 또는 과민 반응(아나필락시스 포함) 뿐만 아니라 두통 또는 근육 통증과 같은 다양한 다른 증상도 포함될 수 있다. 정맥투여 후 중증의 주입 관련 반응이 나타나는 경우, 치료를 중단하고 적절한 의학적 처치를 시행해야 한다. 피하투여 후 중증의 주사 관련 반응이 나타나거나 투여 경로와 관계없이 중대한 알레르기 반응이 나타나는 경우, 환자 및 간병인은 환자가 즉시 치료를 받을 수 있도록 해야 하며, 적절한 치료를 받아야 한다. 환자들은 이 약의 치료를 계속 받을 수 있는지를 담당 의료 전문가에게 확인해야 한다.

이 약을 중단한 경우, 발작성 야간 혈색소뇨증을 위해 다른 치료로 전환하지 않은 환자는 PNH 클론 크기 또는 헤모글로빈 수치의 갑작스러운 감소, 또는 피로, 헤모글로빈뇨, 복통, 숨참(호흡 곤란), 주요 혈관 이상사례(혈전증 포함), 연하곤란 또는 발기 기능 장애와 같은 증상의 재발과 함께, 젖산 탈수소 효소(LDH) 수치 증가로 확인되는 중대한 혈관 내 용혈의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링해야 한다. 만약 중단 후 LDH 상승을 포함한 용혈의 징후 및 증상이 발생하는 경우, 적절한 치료의 재개를 고려해야 한다.

환자들은 이 약의 노출을 방해할 수 있는 항 약물 항체(ADA)의 발현을 경험할 수 있다(‘4. 이상사례’의‘1) 임상시험 정보’ 참조). ADA의 발현은 이 약의 노출 감소를 초래할 수 있고 그에 따라 이 약의 유효성이 감소될 수 있다. 임상시험에서 이 약을 치료받은 환자에서 ADA의 발현으로 인한 유효성 감소와 노출 감소가 관찰되었다. 이 약을 용법·용량에 맞게 투여하였음에도 불구하고 중대한 혈관 내 용혈이 지속되는 경우, 즉시 병인을 평가해야 하며 노출 및 유효성 감소를 초래하는 ADA 발생 가능성을 고려해야 한다. 또한 이 약의 투여 지속에 대한 유익성-위해성을 평가하고 대체 요법으로의 전환을 고려해야 한다. 중대한 혈관 내 용혈을 포함한 노출 및 유효성 감소의 임상적 징후에 대해 환자들을 모니터링해야 한다. 환자에게 발작성 야간 혈색소뇨증 악화의 징후가 발생한 경우 즉시 치료를 받아야 한다는 사실을 환자 및 간병인에게 알려야 한다.

이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 영향이 없거나 경미한 영향을 미칠 수 있다.

이 약을 임신 가능성이 있는 여성에게 처방하는 경우, 임신 계획이 있는 경우 또는 임신한 것으로 의심되는 경우 담당 의사에게 알려야 한다는 사실을 안내해야 한다.

임부를 대상으로 한 이 약의 임상시험은 수행되지 않았다.

동물 실험에서, 임신한 원숭이에게 임신 기간 동안 사람에서의 최대 권장 투여량(MRHD) 기준 혈중농도-시간곡선하면적(AUC) 기반 인간 노출량의 14배를 초래하는 용량 수준으로 이 약을 투여하였을 때 유해작용은 관찰되지 않았다(’15. 전문가를 위한 정보’의 ‘4) 비임상 정보’의 ‘(3) 생식발생독성’ 참조).

사람 IgG는 임신 첫 3개월(1기) 이후 태반을 통과하는 것으로 알려져 있다. 이 약의 작용기전에 근거할 때, 크로발리맙은 태아 순환에서 잠재적으로 말단 보체 억제를 유발할 수 있다.

이 약의 치료는 의료 전문가가 평가한 위해성 및 유익성 평가 결과를 토대로 계속될 수 있다. 의료 전문가는 이 약의 치료 지속 또는 중단과 관련된 위해성과 다른 C5 억제제로 전환하는 것과 관련된 위해성을 고려해야 한다(‘5. 일반적 주의’ 참조).

이 약이 모유 생성에 미치는 영향 또는 모유 내 존재하는지에 대해 미치는 영향을 평가하기 위해 수행된 연구는 없다. 이 약이 인간의 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 인간 IgG1은 모유로 배설되는 것으로 알려져 있다. 수유 중인 영아에 대한 위해성을 배제할 수 없다. 의료 전문가와 환자는 이 약의 투여 또는 모체 기저 상태에 따라 이 약에 대한 모체의 임상적 필요성 그리고 수유받는 자녀에 대한 잠재적 유해 작용과 함께 모유 수유의 발달 및 건강상의 유익성을 고려해야 한다.

이 약은 의료 전문가에 의해 적절한 무균 조건 또는 무균 기법을 이용하여 준비되어야 한다. 이 약의 용액은 투여하기 전에 0.9% 염화나트륨 용액에 희석해야 한다. 투여 시 0.2μm 인라인 필터(in-line filter)는 주입 세트(infusion set)와 함께 사용하여야 한다.

정맥투여 시 전용 주입 라인(dedicated infusion line)을 사용하여야 한다.

이 약의 희석

• ①멸균 주사기를 사용하여 바이알에서 필요한 부피의 약물을 취하고(표3 참조), 주입용 백에서 희석한다. 주입용 백에 추가해야 하는 필요한 약의 부피를 맞추기 위해 다수의 바이알을 사용해야 할 수 있다. 바이알에 남은 사용하지 않은 분량은 폐기한다.

2~8°C에서 보관한다.

차광을 위해 바이알은 원래의 포장 상자에 담아 보관한다. 얼리거나 흔들지 않는다.

냉장고에서 꺼낸 후, 미개봉 바이알은 최대 7일 동안 원래의 포장 상자에 담아 실온(최대 30°C) 보관할 수 있다.

점적 정맥주입을 위한 이 약의 희석 주입액은 무균 기법을 이용하여 준비한다.

무균 기법을 이용하여 준비할 때, 이 약은 항균 보존제를 포함하지 않아 희석한 점적 정맥주입액은 보관하지 않고 즉시 사용해야 한다.

희석한 주입액이 통제되고 검증된 무균 조건 하에서 준비된 경우, 이 약은 냉장고에서 2~8°C 또는 실온(최대 30°C)에서 보관할 수 있다. 표4는 사용된 주입용 백의 유형에 따라 준비된 주입액의 보관 조건을 제시한다.

표4. 무균 조건을 이용하여 준비된 주입액의 보관 조건

주입용 백 보관 조건 PO/PE/PP/PVC 차광하여 2~8°C에서 최대 96시간, 주변 빛 조건 하 실온(20~25°C) 최대 10시간. 직사광선을 피하여 보관한다.

폴리올레핀(PO), 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP), 폴리염화비닐(PVC)

피하주사를 위한 이 약의 주사기는 무균 기법을 이용하여 준비한다.

무균 기법을 이용하여 바이알에서 주사기로 취하는 경우, 이 약은 항균 보존제를 포함하지 않아 보관하지 않고 즉시 사용하여야 한다.

이 약을 통제되고 검증된 무균 조건 하에서 바이알에서 주사기로 취한 경우 마개를 닫은 주사기에 들어 있는 약은 차광하여 냉장고에서 2~8°C에서 최대 96시간, 주변 빛(ambient light) 조건에서 실온(20~25°C)에서 최대 8시간 동안 보관 가능하다.

이 약의 용액은 직사광선을 피해서 보관해야 한다.

환경으로 의약품을 배출하는 것을 최소화해야 한다. 의약품을 폐수로 폐기하거나 가정용 쓰레기로 폐기해서는 안 된다.

미사용/유효기간이 만료된 의약품 또는 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기해야 한다.

주사기 및 날카로운 의료용품의 사용과 폐기 시에는 다음 사항을 엄격하게 준수해야 한다:

주사침과 주사기는 재사용하거나 다른 사람과 공유해서는 절대로 안 된다.

사용한 모든 주사기와 주사침은 의료폐기물 전용 용기(뚫림 방지 일회용 수거함)에 버린다.

PNH 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 비열등성 3상 시험(COMMODORE 2, BO42162)에서 평가되었고 추가적인 3상 시험 2개(COMMODORE 3, YO42311, 및 COMMODORE 1, BO42161)에서 얻은 임상 근거로 뒷받침된다.

모든 3상 시험에서, 환자들은 이 약의 치료 시작 전 3년 이내에 또는 치료 시작 후 7일 이내에 수막염균에 대한 백신접종이 요구되었다. 이 약의 치료 시작 전 2주 이내 또는 시험 치료 시작 후 백신을 접종받은 환자들은 백신접종 후 최소 2주 이상 적절한 예방적 항생제를 투여받았다.

3상 시험에서 이 약은 용법∙용량에 기재된 권장 용량에 따라 투여되었다(‘용법∙용량’ 참조). 정맥 투여되는 340mg의 이 약의 구제치료 용량은 환자가 PNH의 징후 및 증상을 경험한 경우 시험자의 판단에 따라 투여가 허용되었다. 그러나, 이러한 연구는 이 약의 유효성에 대한 구제치료 용량의 영향을 평가할 수 있도록 설계되지 않았다.

3상 시험의 시험 기간은 24주의 주요 치료 기간 및 이후 환자들이 이 약으로 치료를 계속하거나 이 약으로 전환하는 것을 선택할 수 있었던 연장 기간으로 구성되었다.