암로칸데정8/2.5밀리그램(칸데사르탄실렉세틸,에스암로디핀베실산염)

본태성 고혈압 환자(총 755명, 이 중 칸데사르탄실렉세틸/암로디핀 병용투여군 388명)를 대상으로 수행한 임상시험(2상 1편, 3상 2편)을 통합하여 칸데사르탄실렉세틸/암로디핀에 대한 안전성을 평가하였다.

이상반응은 발현 빈도에 따라, 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도 불명으로 정의하였다.

표1. 발현된 이상반응

발현부위

증상별 발현빈도

흔하게

흔하지않게

매우 드물게

위장관계

치질, 위염, 상복부통 대장용종, 췌장염, 만성위염, 위식도 역류성 질환, 과민성대장증후군, 역류* , 변비* , 구역, 복부불쾌감*

신경계

어지러움* , 두통*

두부불편감

무취증, 감각이상

검사

간기능검사이상, ALT 증가*, AST 증가* 혈중 중성지방수치 상승

심혈관계

두근거림* 일반적 장애 및 투여부위 상태 가슴불편함* , 피로 말초부종* , 안면부종* , 가슴통증 근골격계 및 결합 조직 근육통, 관절통 점액낭염, 사지통증, 요통 피부 및 피하조직 가려움증, 발진

혈액 및 림프계

호산구증가증*

청각계

청력장애

안과계

안구건조

감염 및 침습 방광염, 급성 부비동염, 인두염 부상, 중독 및 절차상 합병증 안구타박상, 인대 염좌, 열상

대사 및 영양계

이상지질혈증, 고중성지방혈증 호흡기, 흉부 및 종격동 호흡곤란, 기침

간 담도계

담낭염

혈관계

홍조

* 임상시험에 참여한 대상자에서 보고된 이상반응 중 연구자가 약물과 관련성이 의심되거나, 관련성이 많거 나, 관련성이 명백한 것으로 판단한 이상반응

2-1) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 799명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율 은 인과관계와 상관없이 8.76%(70/799명, 93건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다. 또한 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도 에 따라 아래 표에 나열하였다.

발현빈도

기관계

예상하지 못한 약물이상반응

양측성 혹은 편측성 신동맥 협착증 환자의 경우, 레닌-안지오텐신-알도스테론계에 작용하는 다른 제제(예, ACE억제제)와 마찬가지로 혈중요소와 혈청크레아티닌 농도를 증가시킬 수 있으므로 주의하도록 한다. 유사 한 효과가 안지오텐신Ⅱ수용체 길항제에서도 나타날 수 있다.

레닌-안지오텐신-알도스테론계에 작용하는 다른 제제와 마찬가지로 심부전 환자 및 혈관 내 유효혈액량 감 소 환자(예, 고용량의 이뇨제를 투여 받는 경우)에서, 이 약에 의한 증상적 저혈압이 나타날 수 있으므로, 이 약의 치료를 시작하기 전 이러한 증상을 해결하도록 한다. 또한 안지오텐신Ⅱ수용체 길항제를 투여 받고 있 는 환자의 경우, 레닌-안지오텐신-알도스테론계 저해로 인하여 마취 및 수술시 저혈압이 발생할 수 있다. 매우 드물게 중증의 저혈압이 유발되어 유액 또는 혈관수축제의 정맥투여가 필요할 수 있다. 수술 전 24시간은 투여하지 않는 것이 바람직하다.

이 약을 투여 받는 심부전 환자, 신장장애 혹은 당뇨병 환자에서 고칼륨혈증이 나타날 수 있다. 치료하는 동 안 정기적으로 혈청 칼륨을 모니터링 하는 것이 권장되며, 특히 ACE억제제, 스피로노락톤과 같은 칼륨저류성 이뇨제와 병용할 경우 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 또한 고칼륨혈증 환자에서 증상을 악화시킬 수 있으 므로 주의한다.

심부전 환자의 경우 이 약을 ACE억제제와 병용할 때, 이상반응의 위험, 특히 신기능 손상과 고칼륨혈증이 증 가할 수도 있다. 또한 심부전 환자는 이 약의 투여에 의해 급격한 혈압 강하, 신장 기능 저하 혹은 빈혈을 일으 킬 수 있으므로 특히 다음 환자에게 투여하는 경우에는 혈압, 신장기능, 빈혈지표(헤모글로빈 등) 및 환자의 상태를 충분히 관찰하면서 투여를 시작하고 신중하게 증량한다.

• ①혈액 투석중인 환자
• ②엄격한 염분 제한 중인 환자
• ③이뇨제 투여중인 환자(특히 최근 이뇨제 투여를 시작한 환자)

➃ 저나트륨혈증 환자

• ⑤신장애 환자
• ⑥저혈압 환자
• ⑦NYHA classⅢ 등의 비교적 심각도 높은 만성 심부전 환자

그리고, 칸데사르탄실렉세틸의 경우, 심부전 환자 중 75세 이상의 고령자나 신기능 손상자에 대한 주기적인 신기능 평가가 이루어져야 하며 증량 시 혈청칼륨과 크레아티닌 수치를 모니터링 하는 것이 권장된다. 허혈성 병인이 없는 뉴욕심장학회(NYHA) III, IV등급의 심부전 환자에 대한 암로디핀의 장기간, 위약대조시험 (PRAISE-2) 에서 암로디핀은 위약과 비교 시 심부전의 악화율에 유의적인 차이가 없음에도 불구하고 폐부종 보고의 증가와 연관이 있었다.

칸데사르탄실렉세틸의 경우 민감한 환자에서 신기능변화가 나타날 수 있다. 이 약을 신장애 환자에 투여시 혈 청칼륨 및 크레아티닌 수치를 정기적으로 모니터링 해야 한다. 중증 또는 말기 신장애 환자(크레아티닌청소 율 < 15 mL/min)에 대한 임상경험은 제한적이다. 최근에 신장 이식을 한 환자에게 이 약을 사용한 경험은 없 다.

모든 칼슘 길항제와 마찬가지로 암로디핀의 반감기는 간기능부전환자에서 길어졌으며, 이들 환자에 대한 권 장 용량은 확립되지 않았다. 그러므로, 이런 환자들은 주의하여 투여한다.

혈액투석하는 동안 혈장 용량 감소 및 레닌-안지오텐신-알도스테론계의 활성화로 인하여 혈압이 AT1-수용 체 길항제에 민감해질 수 있으므로, 혈액투석 환자에 이 약을 투여하는 경우 혈압을 주의 깊게 모니터링하면 서 용량을 적정해야 한다.

히드로클로로티아지드와 같은 이뇨제와의 병용은 혈압강하작용을 상승시키며, 심부전에서는 베타차단제, 비 칼륨보전이뇨제, 디기탈리스 또는 이러한 제제들의 혼합제등 다른 심부전 치료 약물과 병용할 수 있다.

이 약의 투여에 의해 드물게 급격한 혈압 강하, 쇼크, 실신, 일과성 의식 소실이나 신기능 저하를 일으킬 수 있 으므로 특히 다음 환자에게 투여하는 경우에는 소량부터 개시하고 증량하는 경우에는 혈압, 신장기능 및 환자 의 상태를 충분히 관찰하면서 서서히 한다.

• ①혈액 투석중인 환자
• ②엄격히 염분 제한 중인 환자
• ③이뇨제 투여중인 환자

➃ 저나트륨혈증 환자

• ⑤신장애 환자
• ⑥심부전 환자

다른 혈압 강하제와 마찬가지로 허혈 심질환이나 허혈뇌혈관질환을 갖고 있는 환자에서 과도한 혈압강하는 심근경색이나 뇌졸중을 일으킬 수 있다. 고혈압 환자 중 혈관 내 유효혈액량 감소 환자(예, 고용량의 이뇨제 투여 환자 등)에서 증후성 근육 긴장저하가 나타날 수 있다.

• ①안지오텐신 수용체 길항제(ARB), ACE억제제 또는 알리스키렌의 병용투여에 의한 레닌-안지오텐신-알도 스테론계(RAAS)의 이중차단은 이러한 약물의 단독요법과 비교시 저혈압, 실신, 고칼륨혈증 및 신기능의 변 화(급성 신부전 포함) 위험을 증가시키는 것과 관련이 있다. 칸데사르탄실렉세틸과 RAAS에 작용하는 다른 약물을 병용투여 하는 환자의 경우, 혈압, 신기능 및 전해질을 면밀히 모니터링해야 한다. 당뇨병이나 중등증~중증의 신장애 환자(사구체여과율 <60mL/min/1.73m2)에게 칸데사르탄실렉세틸과 알리스키렌 함유제제를 병용투여하지 않는다.
• ②칸데사르탄실렉세틸과 같이 임상 약동학 연구에서 조사된 물질들로는 히드로클로로티아지드, 와르파린, 디곡신, 경구용 피임약(즉, 에티닐에스트라디올/레보노르게스트렐), 글리벤클라미드, 니페디핀 등이 있다. 이 들 연구에서 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았다.
• ③칸데사르탄실렉세틸은 주로 대사되지 않은 채로 소변과 담즙으로 배설되고 간대사 (CYP2C9)에 의해 소 량만이 제거된다. 상호작용에 대한 연구에 의하면 CYP2C9와 CYP3A4에 대한 영향은 없었으며, 다른 CYP- 450 동종효소에 대한 영향은 알려진 바 없다.
• ④칸데사르탄실렉세틸의 혈압강하효과는 다른 혈압 강하제에 의해 상승될 수도 있다.
• ⑤ACE억제제와 리튬을 병용했을 때, 혈청 리튬농도 및 독성이 가역적으로 증가되었다. 유사한 효과가 안지 오텐신Ⅱ수용체 길항제에서 나타날 수 있으므로 혈청 리튬수치를 주의깊게 모니터링 하는 것이 권장된다.
• ⑥안지오텐신Ⅱ수용체 길항제가 비스테로이드소염진통제(예, 선택적인 COX-2억제제, 아세틸살리실산(>3g/day), 비선택적 비스테로이드소염진통제)와 병용 시 혈압강하효과가 감소할 수 있다. ACE억제제와 같이, 안지오텐신Ⅱ수용체 길항제와 비스테로이드소염진통제의 병용은 신기능을 악화, 급성 신부전을 유발시 킬 수 있고, 혈청 칼륨을 증가시킬 수 있다. 병용 시 주의해야 하며, 특히 고령자 혹은 유효혈액량 감소환자(이 뇨제 치료 중인 환자를 포함)는 주의한다. 병용 치료 시작 후에 환자에게 적절한 수분이 공급되어야 하며, 신기능을 주기적으로 모니터링 해야 한다.
• ⑦레닌-안지오텐신-알도스테론계에 영향을 미치는 다른 제제의 사용 경험에 근거해 볼 때 칸데사르탄실렉세틸과 칼륨보전 이뇨제(스피로노락톤, 트리암테렌 등), 칼륨보충제, 칼륨을 함유하는 염보충제 또는 칼륨 수치를 증가시킬 수 있는 다른 제제들(예, 헤파린)과 병용 투여할 경우 혈청 칼륨 농도가 증가할 수 있으므로 주의하도록 한다.
• ⑧칸데사르탄실렉세틸의 생체이용률은 음식물에 의해 영향을 받지 않는다.
• ⑨ACE억제제 효과가 불충분한 환자에게 칸데사르탄실렉세틸의 유효성 및 안전성, 그리고 ACE억제제와 병 용 투여 시 칸데사르탄실렉세틸의 유효성 및 안전성은 확립되지 않았다. 심부전 환자에서 ACE억제제와 병용 시 신기능장애와 고칼륨혈증과 같은 이상반응의 위험이 증가한다. 따라서 병용 시 주의해야 한다.
• ⑩칸데사르탄실렉세틸과 아세노코우마롤 혹은 펜프로코우몬과의 상호작용은 연구된 바가 없으므로, 위와 같은 항응고제와 칸데사르탄실렉세틸은 병용 시 주의해야 한다.
• ⑪칸데사르탄실렉세틸과 ACE억제제 또는 칼륨보전이뇨제의 병용은 권장되지 않는다.

• ①암로디핀의 경우 티아지드계 이뇨제, 알파차단제, 베타차단제, 안지오텐신전환효소 (ACE)저해제, 작용시간이 긴 질산염제제, 니트로글리세린 설하정, 비스테로이드성 소염제, 항생제, 경구 혈당강하제와 병용 시 안 전하였다.
• ②인간 혈장을 이용한 실험실적 자료는 암로디핀이 디곡신, 페니토인, 와파린, 인도메타신의 단백결합에 영향을 미치지 않는다는 것을 알려준다.
• ③자몽쥬스 : 암로디핀은 자몽이나 자몽쥬스와 병용 시 일부 환자에서 생체이용률 증가로 인한 혈압강하효과 의 증가가 나타날 수 있으므로, 병용투여를 권장하지 않는다.
• ④시메티딘, 알루미늄/마그네슘(제산제), 실데나필: 암로디핀의 약동학에 대한 유의한 영향은 없었다.
• ⑤CYP3A4 저해제: 고령자에서 암로디핀 5mg과 딜티아젬 1일 180mg을 복합 투여한 경우에 암로디핀의 전신노출이 57%까지 증가하였다. 강력한 CYP3A4 저해제(예, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리토나비어)의 경우 암로디핀의 혈중 농도를 딜티아젬보다 더 많이 증가시킬 수 있으므로 암로디핀은 CYP3A4저해제와 병 용투여시 주의하여 투여한다.
• ⑥CYP3A4 유도제: 암로디핀에 대한 CYP3A4 유도제(예, 리팜피신, 세인트 존스 워트) 의 병용투여는 암로 디핀의 혈장농도를 변화시킬 수 있다. 그러므로 특히 강력한 CYP3A4 유도제와 병용투여하는 기간 및 그 이 후에 혈압을 모니터링하고 용량 조절을 고려해야 한다.
• ⑦아토르바스타틴, 디곡신, 에탄올(알코올), 와파린, 사이클로스포린: 암로디핀에 의한 약동학적 및 약력학 적으로 유의한 영향은 없었다.
• ⑧타크로리무스: 암로디핀과 병용투여 시 타크로리무스의 혈중 농도 증가 위험이 있으므로 타크로리무스로 치료 받는 환자에게 암로디핀 투여 시 타크로리무스의 혈중 농도를 모니터링하고, 타크로리무스의 투여량을 적절히 조절하여 타크로리무스 독성을 피하도록 해야 한다.
• ⑨심바스타틴: 암로디핀 10mg과 심바스타틴 80mg의 다회용량 병용투여는 심바스타틴 단독 투여시와 비 교하여 심바스타틴의 노출을 77% 정도 증가시켰다. 암로디핀을 투여받는 환자에서 심바스타틴의 1일 최대 투여용량은 20mg이다.

암로디핀의 경우, 임부에 대한 안전성은 확립되지 않았다. 인체에 대한 최대 권장 용량의 50배에 해당하는 용 량의 암로디핀을 투여한 랫드에서 분만지연 및 연장이 나타난 것 외에 동물에 있어서 생식독성은 증명되지 않 았다. 따라서, 임부에 대한 투여는 다른 안전한 대체 약물이 없는 경우 및 질환 자체가 모체 및 태아에 큰 위험 을 줄 경우에만 투여가 권장된다. 암로디핀을 투여한 랫드에서 수태능에 대한 영향은 없었다.

약리학적으로 고려하였을 때, 과량투여시의 주된 증상은 증상적인 저혈압, 어지럼, 빈맥이다. 칸데사르탄실 렉세틸 672 mg까지 과량 투여한 사례에서 회복이 되었다. 과량투여에 의하여 저혈압이 발생하는 경우 활력 징후를 모니터링하면서 다음과 같은 대증요법으로 치료한다. 환자를 반듯이 뒤로 누이고 다리는 위로 하도록 하고 혈액량 교정을 해야 한다. 이것으로 충분하지 않으면 교감신경흥분제를 투여한다. 칸데사르탄실렉세틸은 혈액투석에 의해 제거되지 않는다.

심한 과량투여 시 과도한 말초혈관 확장과 함께 반사성 빈맥도 나타날 수 있다는 것이 현재까지의 자료에서 언급되었다. 또한, 전신성 저혈압의 증세가 심하고 오랫동안 지속되어 쇽상태에 이르게 되거나 쇽이 일어나는 치명적인 결과가 초래되었다고 보고되었다. 건강한 지원자에게 암로디핀 10 mg을 투여한 즉시 혹은 2시간 후까지 약용탄 (activated charcoal) 을 투여하였을 때 암로디핀의 흡수가 유의하게 감소되었다. 일부 경우에는 위세척이 유용할 수 있다. 암로디핀의 과량투여로 인한 임상적으로 심각한 저혈압은 심장과 호흡 기능을 자주 모니터링하고, 사지의 위치를 몸체보다 높게 유지하여 혈액등과 같은 순환체액 및 뇨배설량을 충분히 확보하는 등의 적극적인 심혈관계에 대한 보조요법을 필요로 한다. 혈관수축제 사용을 금기하는 특별한 경우가 아니라면, 혈관 긴장력 및 혈압을 회복하는데 혈관수축제가 유용할 수 있다. 칼슘채널저해제의 효과를 반전시키는 데 칼슘글루콘산염의 정맥투여가 유용할 수 있다. 암로디핀은 단백결합율이 매우 높으므로 혈액투석은 도움이 되지 않는다. 암로디핀 과다 투여 시 비-심인성 폐부종이 드물게 보고되었다. 이는 지연 발생할 수 있으며(복용 24-48시간 후), 환기 보조가 필요할 수 있다. 관류 및 심박출량 유지를 위한 조기 소생 조치(체액과부하 포함)가 촉진 요인이 될 수도 있다.

• ○칸데사르탄실렉세틸 : 안지오텐신 수용체 차단제(ARB, angiotensin II receptor blocker)로 안지오텐신II의 혈관수축작용을 억제하여 혈관을 확장시켜 혈압 강하 효과를 나타낸다.
• ○에스암로디핀(암로디핀) : 칼슘채널차단제(CCB, calcium channel blocker) 계열 고혈압 치료제로서, 심근 및 혈관 평활근 표면에 있는 칼슘 이온 채널을 막아 혈관 평활근을 이완시키고, 말초 혈관 저항을 감소시켜 혈압강하 효과를 나타낸다.

건강한 성인을 대상으로 시험약인 이 약(칸데사르탄실렉세틸/에스암로디핀 16/5mg)과 대조약인 마하칸정16/10밀리그램[에이치케이이노엔(주)](칸데사르탄실렉시틸/암로디핀16/10mg)을 단회 투여 시 안전성 및 약동학적 특성을 비교 평가하기 위한 1상 임상시험 1건이 실시되었다. 시험약과 대조약을 2x2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인 39명에게 공복 시 경구투여하여 혈중 칸데사르탄과 에스암로디핀을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 생물학적 동등성 범위 내에 있었다.