엑스코프리정(세노바메이트)

경증 및 중등도(Child-Pugh assessment 5-9 points; Class A 또는 B) 간장애 환자에게는 이 약을 주의해서 투여해야 한다. 이러한 환자의 경우 최대 권장용량은 1일 1회 200mg이며, 추가적인 용량 감량이 고려될 수 있다. 중증(Child-Pugh assessment points 10-15 points; Class C) 간장애 환자에게는 투여가 권장되지 않는다(‘용법·용량’항 및 ‘12. 전문가를 위한 정보

경증부터 중등도(CLcr 30-90mL/min) 및 중증(CLcr < 30mL/min) 신장애 환자에게는 이 약을 주의해서 투여해야 하며, 용량의 감량을 고려할 수 있다. 투석을 받는 말기 신장애 환자에게는 투여가 권장되지 않는다(‘12. 전문가를 위한 정보

성인 부분 발작 환자를 대상으로 수행한 대조 및 비대조 임상시험에서 이 약을 부가요법으로 투여한 환자 수는 1,944명이다. 이 중, 1,575명은 최소 6개월 동안, 710명은 최소 12개월 동안, 349명은 최소 24개월 동안, 그리고 320명은 최소 36개월 동안 투여받았다. 부분 발작 환자에서의 위약 대조 시험을 통합하여 총 658명의 환자(이 약 투여군 442명, 위약군 216명)를 기반으로 안전성 정보를 분석하였다(임상시험 1(YKP3089C013)과 임상시험 2(YKP3089C017)). 아래 표에 기재된 이상반응은 이러한 안전성 분석을 기반으로 작성하였다; 이 약 투여기간의 중앙값은 18주였고, 이 약을 투여한 환자 중 대략 49%는 남성이었고, 76%는 백인이었으며, 평균 나이는 39세였다.

임상시험 1과 임상시험 2에서, 이 약 투여군에서는 77%, 위약 투여군에서는 68%에서 이상반응이 발생했다. 표 1은 위약군 보다 이 약 투여군에서 높게 보고된 이상반응의 발생 빈도를 나타낸다. 이 약 투여군에서 가장 흔하게 발생한 이상반응(10% 이상 발생했고, 위약군보다 높게 발생)은 졸림, 어지러움, 피로, 복시 및 두통이었다.

이 약 100mg/day, 200mg/day 및 400mg/day를 무작위배정으로 투여한 환자 중 이상반응에 따른 투여 중단율은 각각 11%, 9% 및 21%였고, 위약 환자에서는 4%였다. 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응(이 약 투여군에서 위약군과 비교해 1% 이상 차이나는 이상반응)은 빈도 순으로 운동실조, 어지러움, 졸림, 복시, 안진 및 현훈이었다.

표 1 : 부분 발작 환자의 부가요법에 대한 위약대조임상시험을 통합하여 분석한 자료에서 발현된 이상반응 발생 빈도(이 약의 어느 투여군에서라도 위약군보다 1% 이상 빈도가 높게 나타난 이상반응)

이상반응

이 약

위약

(216명) % 100mg (108명) % 200mg (223명) % 400mg (111명) % 심장 장애

두근거림

0 0 2 0 귀 및 미로 장애

현훈

1 1 6 1 눈 장애

복시

6 7 15 2

시야흐림

2 2 4 0 위장관 장애

구역

6 6 9 3

변비

2 4 8 0

설사

1 3 5 0

구토

2 4 5 0

입건조

1 1 3 0

복통

2 2 1 0

소화불량

2 2 0 0 감염 및 기생충 침입

비인두염

2 4 5 3

인두염

1 2 0 0

요로감염

2 5 0 2 상해, 중독 및 시술 후 합병증

머리손상

1 0 2 0

검사

알라닌 아미노전이효소 증가* 1 1 4 0 아스파테이트 아미노전이효소 증가* 1 1 3 0 체중 감소 2 0 1 0 대사 및 영양 장애 식욕 감소 3 1 5 1 근골격 및 결합 조직 장애 등 통증 4 2 5 3 근골격계 흉부 통증 2 1 0 0 신경계 장애

졸림

19 22 37 11

어지러움

18 22 33 15

피로

12 14 24 7

두통

10 12 10 9 균형 장애 3 5 9 1 보행 장애 1 3 8 1 조음 장애 2 1 7 0

안진

3 7 6 0

운동실조

2 3 6 2 언어 상실증 2 1 4 0

무력증

0 1 3 1

미각 이상

2 0 2 0

기억 이상

2 1 2 0

편두통

0 0 2 0

진정

1 1 2 0

진전

0 3 1 1 정신계 장애

혼돈상태

2 2 3 0

다행감

0 0 2 0 자극 과민성 1 0 2 0

자살생각

2 1 0 0 신장 및 비뇨기계 장애

빈뇨

0 1 0 0 생식계 및 유방 장애

월경통

1 2 1 0 호흡기, 흉곽 및 종격 장애

딸꾹질

0 1 1 0 호흡 곤란 0 3 0 0 피부 및 피하조직 장애

소양증

2 1 0 0 구진 발진 2 0 0 0

* 이상반응으로 보고됨; 수집된 실험실적 검사 수치에서 ALT 변화에 대한 실험실적 검사 이상수치 참고

실험실적 검사 이상수치

간 아미노 전이효소(‘5. 일반적 주의’항 참조)

임상시험 2에서는 이 약 100mg/day로 투여받은 환자 1명(0.9%), 이 약 200mg/day로 투여받은 환자 2명(1.8%), 이 약 400mg/day로 투여받은 환자 3명(2.7%)에서 정상 상한치의 3배 이상의 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가가 관찰되었으며, 위약군에서는 관찰되지 않았다. 최대 ALT 상승은 이 약 400mg/day로 투여받은 환자에서 정상 상한치의 7.6배 증가였다.

칼륨

이 약을 투여한 환자에서 기준선 이후 칼륨 수치가 5meq/L(정상 상한치) 이상 상승하였다. 임상시험 1에서 기준선 이후 칼륨 수치가 5meq/L(정상 상한치) 이상 상승한 환자는 이 약 200mg/day로 투여받은 환자에서 17명(17%)이었고, 위약군에서 8명(7%)였다. 임상시험 2에서 기준선 이후 칼륨 수치가 5meq/L(정상 상한치) 이상 상승한 환자는 이 약 100mg/day, 200mg/day, 400mg/day로 투여받은 환자에서 각각 8.3%, 9.1%, 10.8%였고, 위약군에서 5.6%였다. 최대 칼륨 수치는 두 환자에서 5.9meq/L였다.

이 약을 포함한 항뇌전증약을 복용하는 환자에서 자살충동 및 자살행동의 위험성이 증가한다. 해당 적응증으로 항뇌전증약을 복용하는 환자의 경우 자살충동 및 자살행동의 징후가 나타나는지 모니터링해야 하며 적절한 치료를 고려해야 한다. 이 약 또는 다른 항뇌전증약의 처방을 고려하는 의사는 이러한 위험과 질병을 치료하지 않는 위험을 균형 있게 고려해야 한다. 뇌전증을 포함한 여러 질병 그 자체로 이환율 및 사망률과 관련이 있으며, 자살충동 및 자살행동의 위험도가 증가한다. 치료 중 자살행동 및 자살행동이 나타날 경우, 의사는 환자에게 이러한 증상이 나타나는 것이 치료 중인 질병과 관련이 있는지 여부를 고려해야 한다.

이 약을 고용량에서 시작하고 빠르게 증량하였을 때(매주 또는 그보다 빠른 증량), 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 호산구 증가와 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS)이 보고되었다. 이 약을 하루 12.5mg으로 시작하고 2주마다 증량한 1,339명의 뇌전증 환자에 대한 공개 안전성 연구에서는 DRESS 사례가 보고되지 않았다.

이 약 처방 시 환자에게 DRESS의 징후와 증상에 대해 설명하고 피부 반응을 면밀히 모니터링해야 한다. DRESS 증상은 일반적으로 발열, 다른 장기 침범과 관련된 발진, 림프절 병증, 간 기능 검사 이상, 호산구증가 등이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다. 발진이 뚜렷하지 않더라도 발열이나 림프절 병증과 같은 과민반응의 초기 증상이 나타날 수 있다는 점을 유의해야 한다. 이러한 반응을 암시하는 징후와 증상이 나타나면, 이 약을 즉시 중단하며 적절한 대체 치료를 고려해야 한다.

QT 간격에 대한 위약 대조 시험에서 위약(6-17%)에 비해 이 약을 투여한 시험대상자 중 더 높은 비율(200mg에서 31%, 500mg에서 66%)로 QT 간격이 20msec 이상 단축된 것으로 나타났다. QTc 간격이 300msec 미만으로 감소한 경우는 관찰되지 않았다. 가족성 QT 간격 단축 증후군은 갑작스러운 사망과 심실성 부정맥, 특히 심실 세동의 위험 증가와 관련이 있다. 이 증후군에서의 이러한 사례는 교정된 QT 간격이 300msec 미만으로 떨어질 때 주로 발생하는 것으로 여겨진다. 비임상 데이터에서도 QT 간격 단축은 심실 세동과 관련이 있음을 나타낸다. 가족성 QT 간격 단축 증후군 환자는 이 약으로 치료해서는 안 된다. 또한 QT 간격을 단축시키는 다른 약물과 이 약을 함께 복용 시 QT 간격에 대한 시너지 효과로 QT 간격 단축의 위험이 증가할 수 있으므로 주의가 필요하다.

시판 후 조사에서 이 약을 투여받은 환자에서 임상적으로 유의미한 간 손상이 보고되었다. 총 빌리루빈 상승과 함께 혈청 간 아미노 전이효소 수치가 현저히 상승한 간 손상 징후가 투여 후 보고되었다. 시판 후 조사에서 이식을 필요로 하는 급성 간부전이 보고되었다. 임상시험에서 이 약을 투여받은 일부 환자에서 혈청 간 아미노 전이효소 수치가 상승하였다(‘4. 이상반응’항 참조).

이 약 투여 시작 전에 혈청 간 아미노 전이효소(ALT 및 AST) 및 총 빌리루빈을 측정하여 기저 간 기능을 확인하는 것을 권고한다. 치료 중 간 손상의 징후 및 증상을 모니터링해야 한다. 간 기능 장애를 시사하는 임상 징후나 증상(예; 원인 불명의 메스꺼움, 구토, 우상복부 통증, 피로, 식욕 부진, 황달, 진한 소변)이 나타나는 환자는 즉시 혈청 간 아미노 전이효소(ALT 및 AST) 및 총 빌리루빈을 측정해야 한다. 다른 원인 없이 간 손상이 발생한 환자는 이 약의 투여를 중단해야 한다.

혈청 간 아미노 전이효소가 정상 상한치의 3배 이상 상승하고, 총 빌리루빈이 정상 상한치의 2배 이상 상승하는 것은 중증 간 손상의 중요한 예측 인자이므로, 혈청 간 아미노 전이효소 및 총 빌리루빈 상승을 조기에 발견하고 이 약 투여를 중단하면 심각한 결과 발생 위험을 줄일 수 있다.

5 신경정신과적 이상반응

이 약은 졸림과 피로, 현기증 및 협조운동장애 관련 이상반응의 용량의존적 증가를 유발하며, 인지장애 및 시각 변화와 관련된 이상반응을 유발한다.

이 약 중단 시 발작빈도가 증가할 수 있으므로 다른 항뇌전증약과 마찬가지로 점진적으로 중단해야 한다(‘용법·용량’항 참조).

다만, 중대한 이상사례로 인해 중단이 필요한 경우, 신속한 중단을 고려할 수 있다.

이 약의 임부 투여에 대한 적절한 자료가 없다. 동물실험에서 이 약이 랫드의 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 동물실험에서는 임상 노출 수준 이하에서도 생식독성이 나타났다(‘12. 전문가를 위한 정보

이 약이나 그 대사물이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 랫드 시험에서 이 약이 모유로 분비되는 것이 확인되었으므로, 수유 중인 아기에게 위험을 배제할 수 없다. 예방 조치로 이 약 치료 중에는 모유 수유를 중단해야 한다.