리나플로엠서방정5/2.5/1000밀리그램(엠파글리플로진,리나글립틴,메트포르민염산염)

기관

빈도

이상반응

감염

흔하게

흔하게

흔하게

빈도불명

요로감염1,*(신우신염 및 요로성패혈증 포함)4 질모닐리아증, 외음질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염1,* 비인두염2 회음부 괴저(fournier's gangrene)4

면역계

흔하지 않게 흔하지 않게 과민반응2 혈관부종3,4, 두드러기3,4

대사 및 영양계

흔하게

흔하게

드물게

저혈당증(설포닐우레아 또는 인슐린과 병용 시)1,2,* 갈증1 케톤산증4,#

호흡기계

흔하게

기침2

소화기계

흔하게

흔하지 않게

드물게

변비

췌장염2 구강 궤양3 피부 및 피하조직

흔하게

흔하게

빈도 불명 가려움1 발진1,3,4 수포성 유사천포창3

근골격계 및 결합조직 이상

빈도 불명 횡문근융해3

혈관계

흔하지 않게 체액량 감소1,*

비뇨생식기계

흔하게

흔하지 않게 매우 드물게 배뇨 증가1,* 배뇨 곤란1 간질성 신세뇨 관염4

검사수치 이상

흔하게

흔하게

흔하지 않게 흔하지 않게 흔하지 않게 아밀라아제 증가2,a 리파아제 증가2 헤마토크리트 증가1,5 혈청 지질 증가1,6 혈중 크레아티닌 증가/사구체여과율 감소1,* 1 엠파글리플로진 단일제 허가사항에서 확인된 이상반응 2 리나글립틴 단일제 허가사항에서 확인된 이상반응 3 리나글립틴 시판 후 경험에서 확인된 반응 4 엠파글리플로진 시판 후 경험에서 확인된 반응 5 엠파글리플로진/리나글립틴 복합제 10mg/5mg 및 25mg/5mg 투여군에서 헤마토크리트의 증가가 투여 전 대비 각각 3.3%, 4.2% 증가하였다. 위약군에서는 0.2% 증가하였다. 엠파글리플로진의 임상시험에서 헤마토크리트 수치는 투여 중단 후 30일간 관찰하였을 때, 투여 전 상태로 회복되는 양상을 보였다. 6 엠파글리플로진/리나글립틴 복합제 10mg/5mg, 25mg/5mg, 위약 투여 시 기저치 대비 각 수치의 평균 변화율은 다음과 같았다. 총 콜레스테롤 3.2%, 4.6%, 0.5%, HDL 8.5%, 6.2%, 0.4%, LDL 5.8%, 11.0%, 3.3%, 트리글리세리드 –0.5%, 3.3%, 6.4 * 는 아래에서 별도로 서술하였다. #

a CAROLINA 임상연구 (전문가를 위한 정보 항을 참고)에서, 아밀라아제의 정상치 3배 초과 증가는 리나글립틴을 투여한 환자의 0.99% 에서 보고되었고, 글리메피리드를 투여한 환자 0.54%에서 보고되었다.

주요한 저혈당(%) 0% 0% 0% 기저 인슐린 (+/- 메트포르민 +/- 설포닐우레아) 병용 (1245.33) (18 주1 / 78 주)

N

170 169 155 저혈당(%)

주요한 저혈당(%) 0%/ 0% 0%/ 0%

MDI 인슐린 +/- 메트포르민 병용 (1245.49) (18주1 / 52주)

N

188 186 189 저혈당(%)

주요한 저혈당(%)

확인된 저혈당 :혈당 ≤ 70 ml/dL 또는 처치가 필요함 주요한 저혈당 : 처치가 필요한 저혈당 1 인슐린 기저요법 용량은 초기 18주 동안 안정화되었다.

리나글립틴 투여와 관련한 저혈당

리나글립틴의 임상시험에서 가장 자주 보고된 이상반응은 리나글립틴, 메트포르민 및 설포닐우레아 등을 병용투여하였을 때 발생한 저혈당 (22.9% 대 위약 14.8%)이었다.

위약 대조 임상시험에서의 저혈당(10.9%, N=471)은 중증도에 따라 경증 (80%; N=384), 중등증 (16.6%; N=78), 중증 (1.9%; N=9)으로 나타났다.

요로감염

엠파글리플로진/리나글립틴 복합제의 임상시험에서 요로감염의 발생빈도(25/5mg: 8.5%, 10/5mg: 7.5%)는 엠파글리플로진에서 보고된 빈도와 유사하였다.

엠파글리플로진 임상시험에서 요로감염의 발생빈도는 엠파글리플로진 25 mg 및 위약투여군 유사(7.0 및 7.2%) 하였고 엠파글리플로진 10 mg 투여군은 높았다(8.8%). 위약과 유사하게 엠파글리플로진/리나글립틴 복합제에서도 만성 또는 재발성 요로감염의 과거 병력이 있는 환자에서 요로감염이 빈번하게 보고되었다. 요로감염의 정도는 경증, 중등증 및 중증 보고 모두 위약 투여군과 유사하였다. 여성 대상자의 경우 위약 대비 엠파글리플로진 투여군에서 요로감염증이 더 빈번하게 보고되었으나 남성 대상자는 유사하였다.

질모닐리아증, 외음질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염

엠파글리플로진/리나글립틴 복합제의 임상시험에서 보고된 생식기 감염의 빈도(25/5mg: 3.0%, 10/5mg: 2.5%)는 리나글립틴보다는 높았고, 엠파글리플로진보다는 낮았다.

엠파글리플로진 임상에서 질모닐리아증, 외음질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염은 위약군(1.0%)에 비해 엠파글리플로진 10 mg 투여군(4.0%)과 엠파글리플로진 25 mg 투여군(3.9%)에서 더 높은 빈도로 보고되었으며, 여성에서는 위약에 비해 엠파글리플로진 투여군에서 빈번하게 보고된 반면, 남성에서는 그 차이가 크지 않았다. 생식기 감염은 경증에서 중등증으로 중증 감염은 없었다.

생식기 감염과 동시에 포경/후천성 포경이 발생한 사례가 보고되었다

배뇨 증가

엠파글리플로진/리나글립틴 복합제의 임상시험에서 보고된 배뇨 증가의 빈도(25/5mg: 2.6%, 10/5mg: 1.4%)는 리나글립틴보다는 높았고, 엠파글리플로진 임상시험에서 보고된 것과는 유사하였다.

엠파글리플로진의 임상에서 배뇨증가(사전에 정의한 빈뇨, 다뇨, 야간뇨 포함)는 위약 군(1.4%)에 비해 엠파글리플로진 10 mg 투여군(3.5%)과 엠파글리플로진 25 mg 투여군(3.3%)에서 더 높은 빈도로 보고되었으며, 대부분은 경증 내지 중등도였다. 야간뇨의 빈도는 엠파글리플로진과 위약군에서 유사하였다 (<1%).

체액량 손실

엠파글리플로진/리나글립틴 복합제의 임상시험에서 보고된 체액량 손실의 빈도(25/5mg: 0.4%, 10/5mg: 0.8%)는 엠파글리플로진 및 리나글립틴의 임상시험에서 보고된 것과 유사하였다.

엠파글리플로진의 임상시험에서 체액량 손실((활동시)혈압감소, 수축기혈압감소, 탈수, 저혈압, 혈액량감소, 기립성 저혈압, 또는 실신 포함)의 발생빈도는 전반적으로 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사하였다 (엠파글리플로진 10 mg 0.6%, 엠파글리플로진 25 mg 0.4%, 위약 0.3%). 체액량 손실 이벤트의 빈도는 75세 이상의 환자에서 위약군에 비해 엠파글리플로진/리나글립틴군에서 높았다 (엠파글리플로진 10 mg 2.3%, 엠파글리플로진 25 mg 4.3%, 위약 2.1%).

혈중 크레아티닌 상승 및 사구체여과율 감소

엠파글리플로진/리나글립틴 복합제의 임상시험에서 혈중 크레아티닌이 상승한 환자(25/5mg: 0.4%; 10/5mg: 0%) 및 사구체여과율이 감소한 환자(25/5mg: 0.4%; 10/5mg: 0.6%)의 빈도는 엠파글리플로진의 임상시험에서 보고된 것과 유사하였다.

엠파글리플로진의 임상시험에서 혈중 크레아티닌 상승 환자 및 사구체여과율 감소 환자의 전체적인 빈도는 위약과 유사하였다(혈중 크레아티닌 상승: 엠파글리플로진 10mg 0.6%, 엠파글리플로진 25mg 0.1%, 위약 0.5%; 사구체여과율 감소: 엠파글리플로진10mg 0.1%, 엠파글리플로진 25mg 0%, 위약 0.3%).

고령자

엠파글리플로진/리나글립틴 복합제의 임상시험에서 75세 이상의 고령자 19명이 엠파글리플로진/리나글립틴을 투여 받았으며, 85세 고령자는 참여하지 않았다. 고령자에서 엠파글리플로진/리나글립틴의 안전성 양상은 다르지 않았다. 엠파글리플로진 임상시험에서 고령자에서 체액량 손실의 위험이 증가하였다.

인과관계를 배제할 수 없는

중대한 약물이상반응

드물게

(0.01~0.1%미만) 각종 위장관 장애 설사, 오심, 위궤양, 결장염, 구토, 허혈성 결장염, 대장 출혈 감염 및 기생충 감염 연조직염, 충수 농양, 충수염, 수막염, 만성 중이염, 편도 주위 농양, 폐렴, 폐결핵, 급성 신우신염, 패혈증, 피하 농양, 난관-난소 농양, 전정 신경염 급성 신우신염 각종 신경계 장애 두통, 뇌경색, 두개 내 동맥류 전신 장애 및 투여 부위 병태 발열, 혈관 스텐트 협착, 혈관 스텐트 혈전증 임상 검사 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노산 전이 효소 증가 신장 및 요로 장애 요관 결석증, 급성 신 손상 요관 결석증 생식계 및 유방 장애 자궁 경부 염증 자궁 경부 염증 대사 및 영양 장애 고혈당증, 당뇨병, 저나트륨 혈증 고혈당증, 저나트륨 혈증 피부 및 피하 조직 장애 당뇨성 발 근골격 및 결합 조직 장애 등허리 통증 각종 눈 장애 녹내장, 병적 근시, 망막 박리, 망막 정맥 폐색, 열공 망막 박리 손상. 중독 및 시술 합병증 사지 손상, 도로 교통사고, 비장 손상, 흉골 골절 각종 심장 장애 협심증, 프린츠메탈 협심증, 관상 동맥 질환 각종 혈관 장애 심부 정맥 혈전증 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) 바터 팽대부의 양성 신생물, 양성 난소 종양, 방광암, 위암, 췌장 암종, 직장암, 갑상선암, 자궁 평활근종 간담도 장애 급성 담낭염, 자가 면역성 간염, 담석증 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) 각종 심장 장애 불안정 협심증

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

발현 빈도

기관계 명

인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례

인과관계를 배제할 수 없는

예상하지 못한 약물이상반응

드물게

(0.01~0.1%미만) 각종 위장관 장애 상복부통증, 충치, 위 궤양, 미란성 위염, 복부 불편감, 결장염, 입 건조, 위 식도 역류 질환, 구토, 복부 팽창, 항문 출혈, 만성 위염, 허혈성 결장염, 장염, 고창, 위 용종, 치은 부종, 혈변 배설, 치핵, 대장 출혈, 췌장 낭종, 직장 통증, 치통 설사, 소화 불량, 복통, 오심, 위염, 위장관 장애, 충치, 복부 불편감, 입 건조, 복부 팽창 감염 및 기생충 감염 상기도 감염, 기관지염, 연조직염, 만성 부비동염, 위장염, 헬리코박터 감염, 치주염, 충수 농양, 충수염, 만성 편도염, 결막염, 인플루엔자, 후두염, 수막염, 만성 중이염, 손발톱 주위염, 편도 주위 농양, 폐렴, 폐결핵, 패혈증, 피하 농양, 완 백선, 치아 농양, 난관-난소 농양, 전정 신경염 비인두염, 상기도 감염, 치주염, 치아 농양 각종 신경계 장애 체위성 어지러움, 감각 저하, 지각 이상, 기억 상실증, 경동맥 협착, 뇌경색, 당뇨 신경 병증, 얼굴 마비, 두 개 내 동맥류, 기억 이상, 신경통, 파킨슨증, 다발 신경 병증, 감각 장애, 졸림, CNS 기원 현훈 두통, 체위성 어지러움, 얼굴 마비, 졸림 전신 장애 및 투여 부위 병태 피로, 말초 부종, 안면 부종, 말초 종창, 발열, 얼굴 종창, 오한, 이상한 느낌, 부종, 통증, 천자 부위 통증, 혈관 스텐트 협착, 혈관 스텐트 혈전증 흉통, 피로, 말초 종창, 얼굴 종창, 부종 임상 검사 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 체중 증가, 심전도 이상, 헤모글로빈 감소, 헤모글로빈 증가, 헬리코박터 시험 양성, 소변 적혈구 양성 체중 증가, 심전도 이상, 헤모글로빈 감소 신장 및 요로 장애 요관 결석증, 급성 신 손상, 만성 신장병, 혈뇨, 과다 긴장 방광, 신장 종괴, 소변 정체, 요로 통증, 소변 이상 요관 결석증, 혈뇨, 신장 종괴, 소변 정체, 소변 이상 생식계 및 유방 장애 양성 전립선 과형성, 발기 기능 장애, 위축성 외음질염, 자궁 경부 이형성, 자궁 경부 염증, 음낭 통증, 성 기능 장애, 질 분비물 양성 전립성 과형성, 발기 기능 장애, 위축성 외음질염, 자궁 경부 염증, 질 분비물 대사 및 영양 장애 저혈당증, 식욕 감소, 비만, 다음증, 당뇨병, 고지혈증, 저나트륨 혈증, 비타민D 결핍 저혈당증, 고혈당증, 식욕 감소, 다음증, 저나트륨 혈증 피부 및 피하 조직 장애 진피 낭종, 지루성 피부염, 아토피 피부염, 당뇨성 발, 원형 습진, 땀띠, 피지선 과형성 근골격 및 결합 조직 장애 요추 척추관 협착, 근육통, 사지 통증, 근골격성 흉부 통증, 관절통, 경추 협착, 섬유 근육통, 옆구리 통증, 골절 통증, 근육 쇠약, 근골격 통증, 골관절염, 골다공증, 회전 근개 증후군 등허리 통증, 사지 통증, 근골격성 흉부 통증 각종 눈 장애 난시, 백내장, 알레르기 결막염, 시야 흐림, 각막 미란, 녹내장, 황반 섬유화, 안 불편감, 안 충혈, 병적 근시, 망막 박리, 망막 결정체, 망막 정맥 폐색, 열공 망막 박리, 눈꺼풀의 종창, 시각 장애, 유리체 부유물, 유리체 출혈 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 비출혈, 천식, 노작성 호흡 곤란, 습성 기침, 알레르기성 비염, 가래 잔류 기침, 비출혈, 알레르기성 비염 손상. 중독 및 시술 합병증 사지 손상, 피부 열상, 타박상, 늑골 골절, 뇌진탕, 각막 찰과상, 낙상, 손 골절, 장경 인대 증후군, 개방형 안구 손상, 골반 골절, 도로 교통사고, 비장 손상, 흉골 골절 피부 열상, 늑골 골절, 장경 인대 증후군 각종 심장 장애 협심증, 두근거림, 프린츠메탈 협심증, 관상 동맥 질환, 빈맥 각종 혈관 장애 동맥 경화증, 심부 정맥 혈전증, 당뇨성 혈관 장애, 말초 동맥 폐색성 질환 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) 바터 팽대부의 양성 신생물, 양성 난소 종양, 방광암, 진주종, 위암, 평활근종, 췌장 암종, 직장암, 갑상선암, 자궁 평활근종 각종 정신 장애 불안, 우울증, 수면장애

불안

간담도 장애 급성 담낭염, 자가 면역성간염, 담석증, 간염 귀 및 미로 장애 이통, 체위성 현훈, 현훈 이통, 체위성 현훈 혈액 및 림프계 장애 빈혈, 림프절 병증 빈혈, 림프절 병증 각종 내분비 장애 갑상선 저하증, 갑상선 종괴 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) 각종 위장관 장애 변비, 설사, 소화 불량, 복통, 오심, 위염, 위장관 장애

변비

감염 및 기생충 감염 비인두염, 대상 포진 각종 신경계 장애 어지러움, 두통

어지러움

전신 장애 및 투여 부위 병태 흉부 불편감, 흉통, 무력증 임상 검사 체중 감소 체중 감소 생식계 및 유방 장애 외음질 소양증, 생식기 소양증 외음질 소양증, 생식기 소양증 대사 및 영양 장애 이상 지질 혈증, 고혈당증 근골격 및 결합 조직 장애 등허리 통증 각종 눈 장애 당뇨성 망막 병증, 눈 건조 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 기침, 호흡 곤란 각종 심장 장애 불안정 협심증 각종 혈관 장애

고혈압

각종 정신 장애

불면

엠파글리플로진

/리나글립틴 25/5 mg

엠파글리플로진

/리나글립틴 10/5 mg 엠파글리플로진 25 mg 엠파글리플로진 10 mg 리나글립틴 5 mg 주평가 변수: HbA1c(%)–24주 분석대상자 수 134 135 140 137 128 베이스라인 평균(SE)

24주 후 베이스라인에서의 변화1: - 조정된 평균2(SE) -1.19 (0.06) -1.08 (0.06) -0.62 (0.06) -0.66 (0.06) -0.70 (0.06) 엠파글리플로진 대비1 - 조정된 평균2(SE) - 95.0% CI - p-값 vs. 25 mg -0.58 (0.09) -0.75, -0.41 <0.0001 vs. 10 mg -0.42 (0.09) -0.59, -0.25 <0.0001 -- -- -- 리나글립틴 5mg 대비1 - 조정된 평균2(SE) - 95.0% CI - p-값 -0.50 (0.09) -0.67, -0.32 <0.0001 -0.39 (0.09) -0.56, -0.21 <0.0001 -- -- -- 1 최종 관찰(혈당 구제약 투여 전) 값 준용(LOCF) 2 베이스라인 값 및 층화 대비 조정된 평균

베이스라인 HbA1c가 8.5% 이상인 환자를 대상으로 사전에 지정된 하위집단에서 엠파글리플로진/리나글립틴 복합제 25/5 mg 투여 시 24주 후 베이스라인으로부터 HbA1c 감소는 -1.8% (리나글립틴 5 mg 대비 p<0.0001, 엠파글리플로진 25 mg 대비 p<0.001)이었고, 엠파글리플로진/리나글립틴 10/5 mg 투여 시에는 24주에 -1.6% (리나글립틴 5 mg 대비 p<0.01, 엠파글리플로진 10 mg 대비는 유의하지 않았음)이었다.

전반적으로, 24주에 관찰된 HbA1c 감소는 52주까지 유지되었다.

메트포르민+리나글립틴 5mg

엠파글리플로진

10mg1

엠파글리플로진

25mg1 위약2 HbA1c (%) - 24 주3

대상자수

109 110 106 베이스라인(평균)

베이스라인으로부터의 변화 -0.65 -0.56

(조정된평균)

위약대비

-0.79 -0.7 (조정된평균) (‑1.02, ‑0.55) (‑0.93, ‑0.46) (95% CI)2 p<0.0001 p<0.0001 체중-24주3

대상자수

109 110 106 베이스라인(평균)

베이스라인으로부터의 변화 -3.1 -2.5 -0.3 (조정된평균)

위약대비

-2.8 -2.2 (조정된평균) (‑3.5, ‑2.1) (‑2.9, ‑1.5) (95% CI)1 p<0.0001 p<0.0001 베이스라인 HbA1c ≥7% 환자가 HbA1c<7%에 도달하는 환자수(%)-24주4

대상자수

100 107 100 HbA1c <7% 에 도달하는 환자수(%) 37

17

위약대비

(확률비,95%CI)5 (1.9, 8.7) (1.4, 6.1)

1엠파글리플로진 10mg 또는 25mg 투여군으로 무작위 배정된 환자는 메트포르민 기저요법 하에 엠파글리플로진/리나글립틴 10/5mg 또는 25/5mg을 병용 투여함.

2위약 투여군으로 무작위 배정된 환자는 메트포르민 기저요법 하에 위약/리나글립틴 5mg을 병용 투여함.

3FAS(OC)에 대한 MMRM 모델에는 베이스라인 HbA1c,베이스라인 eGFR (MDRD), 지정학적 위치, 방문 치료 및 방문 결과에 의한 치료제가 포함되었다. FPG에는 베이스라인 FPG도 포함되었다. 체중에 대해서는 베이스라인 체중도 포함되었다.

42차 평가 변수에 대해 순차적 평가 절차에 포함되지 않아 통계적 중요성 평가되지 않음.

5FAS (NCF)에 대한 로지스틱 회귀에는 베이스라인에서 HbA1c가 7% 이상인 환자를 바탕으로 베이스라인 HbA1c,베이스라인 eGFR (MDRD), 지정학적 위치 및 치료제가 포함되었다.

베이스라인 HbA1c가 8.5% 이상인 환자를 대상으로 사전에 지정된 하위집단에서 엠파글리플로진 25 mg/리나글립틴 5 mg 투여군은 24주 후 베이스라인으로부터 HbA1c 감소는 -1.3% (위약+리나글립틴 5 mg 대비 p<0.0001)이었고 엠파글리플로진 10 mg/리나글립틴 5 mg 투여군은 -1.3% (위약+리나글립틴 5 mg 대비 p<0.0001)이었다.

다. 엠파글리플로진 10 mg 또는 엠파글리플로진 25mg과 메트포르민의 병용요법에도 적절히 조절되지 않은 환자에게 리나글립틴 5mg 투여

엠파글리플로진 10 mg 또는 엠파글리플로진 25mg과 메트포르민의 병용요법에도 적절히 조절되지 않은 환자에게 리나글립틴 5mg 또는 위약을 24주간 투여한 임상시험에서 두 군(메트포르민+엠파글리플로진 10mg 및 메트포르민+엠파글리플로진 25mg) 모두 리나글리틴 5mg 병용이 위약 대비 HbA1c에 통계적으로 유의한 개선을 나타냈다.

표

메트포르민+ 메트포르민+ 엠파글리플로진 10mg 엠파글리플로진 25mg 리나글립틴 5mg

위약

리나글립틴 5mg

위약

HbA1c (%) – 24 주1

대상자수

122 125 109 108 베이스라인(평균)

베이스라인으로부터의변화

-0.53 -0.21 -0.58 -0.10 (조정된평균) 위약대비(조정된평균) -0.32 (-0.52, -0.13) -0.47 (-0.66, -0.28) (95% CI) p=0.0013 p<0.0001 베이스라인 HbA1c ≥7% 환자가 HbA1c<7%에 도달하는 환자수(%)-24주2

대상자수

116 119 100 107 HbA1c <7% 에 도달하는 환자수(%)

위약대비

(확률비,95%CI)3 p=0.0008 p<0.0001

1FAS (OC)에 대한 MMRM 모델에는 베이스라인 HbA1c,베이스라인 eGFR (MDRD), 지정학적 위치, 방문 치료 및 방문 결과에 의한 치료제가 포함되었다. FPG에는 베이스라인 FPG도 포함되었다.

22차 평가 변수에 대해 순차적 평가 절차에 포함되지 않아 통계적 중요성 평가되지 않음.

3FAS (NCF)에 대한 로지스틱 회귀에는 베이스라인에서 HbA1c가 7% 이상인 환자를 바탕으로 베이스라인 HbA1c,베이스라인 eGFR (MDRD), 지정학적 위치 및 치료제가 포함되었다.

심혈관계 안전성

엠파글리플로진 심혈관계 영향 연구(EMPA-REG OUTCOME)

EMPA-REG OUTCOME 임상시험에서, 확인된 죽상동맥경화성 심혈관계 질환이 있는 제2형 당뇨 성인 환자의 표준치료에 엠파글리플로진을 추가하였을 때 위약 대비 일차 복합 평가변수(심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중)를 감소시키는 데에 우월하였다. 치료 효과는 심혈관계 사망의 유의한 감소에서 기인한 것으로, 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중에는 유의한 변화가 없었다.

표

위약

이 약b 위험비 vs 위약 (95% CI) 시험대상자 수 2333 4687 MACE (심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중) 사건 N (%) 282 (12.1) 490 (10.5)

심혈관계 질환 사망 N (%) 137 (5.9) 172 (3.7)

비치명적 심근경색 N (%) 121 (5.2) 172 (3.7)

비치명적 뇌졸중 N (%) 60 (2.6) 150 (3.2)

모든 원인 사망률 N (%) 194 (8.3) 269 (5.7)

비-심혈관계 사망률 N (%) 57 (2.4) 97 (2.1)

a치료군(Treated set, TS), 즉 시험약을 1회 이상 투여 받은 환자 b이 약 10 mg과 25 mg 통합 * MACE의 위험비에 대한 비열등성 한계는 1.3으로 설정되었고, 비열등성 입증 후 우월성을 검증하는데 Cox 비례 위험 모델이 사용되었다. 본 시험 결과가 중간 분석에 포함되었기 때문에, 유의성(significance)을 위한 p값(0.0498 미만)에 해당되는 95.02% 양측 신뢰구간이 적용되었다.

리나글립틴 심혈관계 및 신장 안전성 연구(CARMELINA)

CARMELINA는 확인된 대혈관질환 또는 신장질환 병력을 근거하여 심혈관계 위험이 높은 제2형 당뇨환자 6,979명을 대상으로 HbA1c와 심혈관계 위험 인자 및 신장질환에 대한 표준 치료에 리나글립틴 5 mg(3,494명) 또는 위약(3,485명)을 추가 투여한 무작위 배정 연구이다. 이 연구는 75세 이상의 환자 1,211명(17.4%)과 신장질환 환자 4,348명(62.3%)을 포함하고 있다. 사구체 여과율(eGFR)이 45 이상 60ml/min/1.73m2 미만인 환자는 약 19%, 30 이상 45 ml/min/1.73m2 미만인 환자는 약 28%, 그리고 30 ml/min/1.73m2 미만인 환자는 약 15%였다.

기저 상태에서의 평균 HbA1c은 8.0%이었다.

이 연구는 심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중(3P-MACE)의 첫 번째 발생의 복합으로 이루어진 일차 심혈관계 평가 변수에 대한 비열등성을 입증하도록 디자인되었다. 신장 복합 평가 변수는 신장질환 사망 또는 말기 신장병(ESRD) 또는 eGFR의 40% 이상 지속적인 감소로 정의된다.

중앙값으로써 2.2년의 추적 후, 표준 치료에 추가된 리나글립틴은 주요한 심혈관계 이상 반응 또는 신장 결과 사례의 위험을 높이지 않았다. 리나글립틴을 투여 받지 않은 표준 치료 제2형 당뇨 환자군과 비교하였을 때 추가적인 평가변수인 심부전으로 인한 입원에 대한 위험은 증가되지 않았다.

CARMELINA 연구에서의 심혈관계 및 신장 평가변수 결과

리나글립틴 5mg

위약

위험비(Hazard Ratio) 대상자 수(%) 발생률/1000 PY* 대상자 수(%) 발생률/1000 PY* (95% CI) 환자 수 3494 3485 일차 심혈관계 복합 평가변수 (심혈관계 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중) 434 (12.4)

420 (12.1)

심혈관계 질환 사망*** 255 (7.3)

264 (7.6) 34

비치명적 심근경색*** 156 (4.5)

135 (3.9)

비치명적 뇌졸중*** 65 (1.9)

73 (2.1)

이차 신장 복합 평가변수 (신장 사망, ESRD,eGFR의 40%지속감소 327 (9.4)

306 (8.8)

모든 원인 사망 367 (10.5)

373 (10.7)

심부전으로 인한 입원 209 (6.0)

226 (6.5)

* PY= 환자년수(patient years)

**비열등성 위험비에 대한 95% CI의 상한계가 1.3보다 낮음을 입증하기 위한 비열등성 시험.

*** 대상자 한 명에서 한가지 이상의 사례가 나타날 수 있으므로, 각 사례 대상자들의 합은 사례를 경험한 모든 대상자 수보다 큼.

리나글립틴 심혈관계 안전성 연구(CAROLINA)

CAROLINA 연구에서 심혈관계 위험이 높은 제2형 당뇨 성인환자의 표준치료에 추가된 리나글립틴은 글리메피리드 대비 심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중(3P-MACE) 복합 평가변수의 위험을 증가시키지 않았다 [위험비 (HR)=0.98; (95% CI 0.84, 1.14); p<0.0001 비열등성]. 전체 연구 기간 동안 중등도, 중증 저혈당증의 발생율은 리나글립틴 투여군에서 6.5%, 글리메피리드 투여군에서 30.9% 였고, (처치가 필요한) 중증 저혈당증 발생율은 리나글립틴 투여군에서 0.3%, 글리메피리드 군에서 2.2% 였다.