부리팜정50밀리그램(브리바라세탐)

간장애환자에서 이 약의 투여에 관한 임상 자료는 제한적이다. 간장애 환자에 대해 용량 조절이 권장된다(용법∙용량 참조)

간질 환자에 대한 모든 대조 및 비대조 시험에서, 2388명의 시험대상자가 이 약을 투여 받았고, 이 가운데 1740명은 6개월 이상, 1363명은 12개월 이상, 923명은 24개월 이상, 733명은 36개월 이상, 569명은 60개월 (5년) 이상 투여 받았다.

부분발작 성인 환자에 대한 여러 위약 대조 부가요법 시험에서 총 1558 (1099명은 이 약으로, 459명은 위약 투여) 중 이 약을 투여한 환자의 68.3%와 위약을 투여한 환자의 62.1%가 이상사례를 경험하였다.

이 약 투여 시 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응(>10%)은 다음과 같았다: 졸음(14.3%) 및 어지러움(11.0%). 이는 일반적으로 경증 내지 중등증이었다. 졸음과 피로는 용량 증가에 따라 높은 발생률이 보고되었다. 치료 후 처음 7일 동안 보고된 이상반응의 유형은 전체 치료기간 동안 보고된 것과 비슷하였다.

이상반응으로 인한 투여 중단율은 무작위로 이 약 50 mg/day, 100 mg/day 및 200 mg/day 투여된 환자에서 각각 6.0%, 7.4% 및 6.8%였고 위약 환자에서 3.5%였다. 투여중단을 발생시킨 가장 빈번하게 발생된 약물이상반응은 어지러움이었다.

아래 표1에 위약 대조 임상시험에서 발생률이 2% 이상이거나, 위약군보다 발생률이 높거나, 발생률은 낮지만 중요하다고 판단되는 기타 이상반응의 빈도를 기관별로 분류하였다

빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100). 각각의 빈도 그룹에서, 이상반응은 중대성 감소 순으로 제시되어 있다.

표1. 위약대조 임상시험에서 발생한 이상반응

기관

빈도

이상반응

감염

흔하게

인플루엔자

면역계 장애 흔하지 않게

제1형 과민반응

혈액 및 림프계 장애 흔하지 않게

호중구감소증

대사 및 영양 장애

흔하게

식욕감소

정신계 장애

흔하게

우울증, 불안, 과민, 불면증 흔하지 않게 자살충동, 정신병적 증상, 공격성, 초조 신경계 장애 매우 흔하게 졸음, 어지러움

흔하게

경련, 현기증 호흡기계 장애

흔하게

상기도감염, 기침 위장관계 장애

흔하게

오심, 구토, 변비 전신 및 투여부위 상태

흔하게

피로

피부 및 피하조직 질환

빈도불명

스티븐스 존슨 증후군(SJS)

호중구감소증: 이 약 투여 환자의 0.5% (6/1099) 및 위약 투여 환자의 0% (0/459)에서 보고되었다.

자살충동: 이 약 투여 환자의 0.3% (3/1099)와 위약 투여 환자의 0.7% (3/459)에서 보고되었다. 뇌전증 환자에 대한 이 약의 단기 임상시험에서, 자살 및 자살시도의 증례는 없었으나 공개 연장 시험에서 보고되었다.

과민반응: 즉시형 (제1형) 과민반응과 관련된 반응이 임상시험에서 소수의 이 약 투여 환자 (9/3022)에서 보고되었다.

• ①레비티라세탐

이 약을 레비티라세탐과 병용 투여시, 이 약에 의한 추가적인 치료 효과는 나타나지 않았다.

• ②알코올

이 약은 건강한 시험대상자에 대한 약동학 및 약력학 상호작용 시험에서 정신운동기능, 주의력 및 기억에 대한 알코올 영향을 증가시켰다. 약동학적 상호작용은 없었다. 이 약 복용시 알코올 섭취는 권장되지 않는다.

이 약에 대한 다른 의약품의 영향

이 약의 주된 대사경로는 비-CYP 의존성 아미다제에 의한 가수분해이다. 이 약의 다른 대사 경로는 CYP2C19에 의해 매개되는 수산화반응이다. CYP2C19 강력한 억제제(플루코나졸, 플루복사민 등)와의 병용 투여시 브리바라세탐의 혈중 농도가 증가 할 수 있으나, 임상적으로 연관되는 CYP2C19에 의한 상호작용의 가능성은 적다. 칸나비디올과의 병용투여 시 CYP2C19 억제를 통하여 브리바라세탐의 혈장 노출을 증가시킬 수 있음을 암시하는 제한적인 임상 자료들이 있으나 그 임상적 연관성은 확실하게 밝혀지지 않았다.

• ①리팜피신

CYP450의 강력한 유도제인 리팜피신과 병용투여 시 이 약의 전신노출(AUC)이 45% 감소한다. 리팜피신 복용 환자에서 이 약 용량 증가를 고려하고 리팜피신 치료를 중단할 경우 용량을 감소하는 것을 고려해야 한다.

다른 의약품에 대한 이 약의 영향

이 약은 CYP450 동종형에 의해 대사되는 다른 약물의 청소율을 임상적으로 유의하게 억제 또는 유도를 발생시킬 것으로 예상되지 않는다. In-Vitro 시험에서, 이 약은 치료적 용량 투여 후 도달된 혈장 농도에서 CYP2C19을 제외하고 CYP450 동종형을 거의 또는 전혀 억제하지 않는 것으로 확인되었다. CYP2C19에 의해 대사되는 의약품의 혈중농도를 증가시킬 수 있다. 이 약은 치료 농도에서 CYP 효소를 유도하지 않았다. In-vitro 시험에서 CYP3A4 와 CYP2B6를 유도하였으나, in-vivo 시험에서는 미다졸람(CYP3A4의 기질)의 약동학에 영향을 미치지 않았다. CYP2B6 유도에 대한 in-vivo 시험은 실시되지 않았으며, CYP2B6에 의해 대사되는 의약품의 혈중농도를 증가시킬 수 있다. 수송체에 대한 잠재적인 억제 효과를 결정하기 위한 상호작용시험에서, OAT3를 제외하고는 임상적으로 유의미한 영향을 나타내지 않았다. In-vitro 시험에서, 이 약은 OAT3를 억제하였으며, OAT3에 의해 수송되는 의약품의 혈중 농도를 증가 시킬 수 있다.

• ①항뇌전증약물 (AEDs)

이 약(50mg/day ~ 200mg/day)과 다른 항뇌전증약물(AEDs) 간에 잠재적인 상호작용은 모든 2-3상 시험에서 혈장 약물농도에 대한 통합 분석 및 부분발작 치료에서 부가요법에 대한 위약대조 3상 시험의 집단 노출량-반응 분석에서 조사하였다. 혈장 농도에 대한 상호작용의 효과는 표 1에 요약되어 있다.

표 1: 이 약과 다른 항뇌전증약물(AEDs) 간의 상호작용

병용투여된 항뇌전증약물(AEDs) 브리바라세탐의 혈장 농도에 대한 항뇌전증약물(AEDs)의 영향 항뇌전증약물(AEDs) 혈장 농도에 대한 브리바라세탐의 영향

카르바마제핀

AUC 26% 감소, 용량조절 요구되지 않음 영향 없음 카바마제핀-에폭시드 증가 (아래참조) ** 용량조절 요구되지 않음

클로바잠

자료 없음 영향 없음

클로나제팜

자료 없음 영향 없음

라코사미드

자료 없음 영향 없음

라모트리진

영향 없음 영향 없음

레비티라세탐

영향 없음 영향 없음

옥스카르바제핀

영향 없음 영향 없음 (모노하이드록시 유도체, MHD)

페노바르비탈

AUC 19% 감소 용량 조절 요구되지 않음 영향 없음

페니토인

AUC 21% 감소 용량 조절 요구되지 않음 영향 없음 AUC 20% 증가*

프레가발린

자료 없음 영향 없음

토피라메이트

영향 없음 영향 없음

발프로산

영향 없음 영향 없음

조니사미드

자료 없음 영향 없음

* 최대 권장 용량 이상의 1일 400 mg용량을 투여한 시험에 근거함

** 카르바마제핀

이 약은 카르바마제핀의 활성 대사체인 카르바마제핀-에폭시드의 농도 증가를 발생시키는 에폭시드 가수분해효소의 중간 정도의 가역적 억제제이다. 대조시험에서, 카르바마제핀-에폭시드 혈장 농도는 이 약 50 mg/day, 100 mg/day 및 200 mg/day의 용량에서 각각 37%, 62% 및 98%까지 증가되었고 변이성은 거의 없었다. 독성은 관찰되지 않았다.

• ②경구피임제

에티닐에스트라디올(0.03mg) 및 레보노르게스트렐(0.15mg)을 포함한 경구피임제와 이 약 1일 100 mg용량의 병용투여는 어떠한 약물의 약동학에도 영향을 미치지 않았다.

1일 400mg(일일 최대 권장 용량의 2배) 용량을 에티닐에스트라디올(0.03mg) 및 레보노르게스트렐(0.15mg)을 포함한 경구 피임제와 병용투여 하였을 때, 에스트로겐 및 프로게스틴 AUC의 27% 및 23% 감소가 관찰되었고 배란 억제에 대한 영향은 없었다(내인성 표지자인 에스트라디올, 프로게스테론, 황체호르몬, 난포자극호르몬, 성호르몬 결합 글로불린에서 변화는 관찰되지 않았다).

보다 낮은 용량의 경구 피임약을 사용한 시험은 실시되지 않았다.

임부에 대한 적절한 자료가 없다. 이 약은 임상시험에서 부가요법으로 사용되었고, 카르바마제핀과 병용투여시 활성 대사체인 카르바마제핀-에폭시드 농도 증가와 관련된 용량관련 증가를 유도하였다 (6.상호작용 참조). 임부 복용 시 이 상호작용의 임상적 유의성을 결정하기에는 자료가 충분하지 않다.

인체 태반 이행에 대한 자료는 없으나 랫트에서 태반으로 이행이 나타났다. 사람에 대한 잠재적인 위험은 알려져 있지 않다.

주의 조치로, 이 약은 임상적으로 필요한 경우(모체에 대한 유익성이 태아에 대한 잠재적 위해성을 명백하게 상회하는 경우)를 제외하고 임신 중에는 투여해서는 안 된다.

항뇌전증약물 중단으로 질병 악화가 발생할 수 있고 그에 따라 모체 및 태아에게 유해한 영향을 미칠 수 있다. 여성이 임신하기로 결정한 경우, 이 약 투여에 대해 신중한 재평가가 필요하다.

동물 시험에서 랫트 또는 토끼에서 이 약의 최기형성 가능성은 확인되지 않았다.

이 약은 사람의 모유로 분비된다.

수유 중단 또는 이 약 중단 여부는 모체에 대한 약물의 유익성을 고려하여 결정해야 한다.

처방의는 이 약을 복용하는 가임여성에게 가족계획 및 피임에 대해 논의하여야 한다(임부에 대한 투여 참조).

이 약의 과량투여와 관련하여 국외 시판 후 오심, 현훈, 평형장애, 불안, 피로, 자극과민성, 공격성, 불면, 우울증, 자살생각이 보고되었다. 일반적으로 이 약의 과량투여와 관련된 이상반응은 알려진 이상반응과 일관성을 나타냈다.