엠슈벳정25밀리그램(엠파글리플로진2L-프롤린)

주요한 저혈당(%) 0% 0% 0% 메트포르민 병용(1245.23 (met)) (24주)

N

206 217 214 저혈당(%)

주요한 저혈당(%) 0% 0% 0% 메트포르민 + 설포닐우레아 병용 (1245.23 (met + SU)) (24주)

N

225 224 217 저혈당(%)

주요한 저혈당(%) 0% 0% 0% 피오글리타존 +/- 메트포르민 병용 (1245.19) (24주)

N

165 165 168 저혈당(%)

주요한 저혈당(%) 0% 0% 0% 기저 인슐린 (+/-메트포르민+/-설포닐우레아) 병용(1245.33) (18 weeks2 / 78 weeks)

N

170 169 155 저혈당(%)

주요한 저혈당(%) 0%/ 0% 0%/ 0%

MDI 인슐린 +/- 메트포르민 병용 (1245.49) (18주2 / 52주)

N

188 186 189 저혈당(%)

주요한 저혈당(%)

메트포르민 + 리나글립틴 병용(1275.9) (24주)3

N

110 112 110 저혈당(%)

주요한 저혈당(%) 0% 0%

EMPA-REG OUTCOME 임상연구 (1245.25)

N

2333 2345 2342 저혈당(%)

28%

주요한 저혈당(%)

확인된 저혈당 :혈당 ≤ 70 ml/dL 또는 처치가 필요함 주요한 저혈당 : 처치가 필요한 저혈당 1 1회 이상 임상시험약을 투여받은 환자 수 2 인슐린 기저요법 용량은 초기 18주 동안 안정화되었다. 3 메트포르민 기저요법에 엠파글리플로진+리나글립틴 5 mg 고정용량 복합제가 투여되었다.

• ②질모닐리아증, 외음부질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염

질모닐리아증, 외음부질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염은 위약과 비교하여 이 약에서 빈번하게 보고되었다 (이 약 10 mg 4.0%, 이 약 25 mg 3.9%, 위약 1.0%). 여성에서는 위약에 비해 이 약에서 빈번하게 보고된 반면, 남성에서는 그 차이가 크지 않았다. 생식기 감염은 경증 내지 중등도이었다.

EMPEROR 심부전 연구에서 이러한 감염들에 대한 발생빈도는 위약과 비교하여 이 약으로 치료했을 때 당뇨병이 없는 환자(이 약 10mg : 1.7%, 위약 : 0.7%)에서보다 당뇨병이 있는 환자(이 약 10mg : 2.3%, 위약 : 0.8%)에서 더 두드러지게 나타났다.

생식기 감염과 동시에 포경/후천성 포경이 발생한 사례가 보고되었다.

• ③배뇨 증가

배뇨 증가(빈뇨, 다뇨, 또는 야간뇨 포함)가 위약에 비해서 이 약에서 빈번하게 보고되었다 (이 약 10 mg 3.5%, 이 약 25 mg 3.3%, 위약 1.4%). 배뇨 증가의 정도는 대부분 경증 내지 중등도이었다. 야간뇨의 빈도는 이 약군과 위약군에서 유사하였다 (< 1%).

EMPEROR 심부전 연구에서 배뇨 증가의 발생빈도는 이 약군과 위약군에서 유사하였다(이 약 10mg : 0.9%, 위약 : 0.5%).

• ④요로감염

요로감염의 발생빈도는 전반적으로 이 약 25 mg군과 위약군에서 유사하였고, 이 약 10 mg군에서 높았다 (이 약 10 mg 8.8%, 이 약 25 mg 7.0%, 위약 7.2%). 위약과 유사하게 이 약에서도 만성 또는 재발성 요로감염의 과거 병력이 있는 환자에서 요로감염이 빈번하게 보고되었다. 요로 감염의 정도(경증, 중등도, 중증)는 이 약군과 위약군에서 유사하였다. 요로 감염은 여성에서는 위약군에 비해 이 약군에서 빈번하게 보고되었다; 남성에서는 차이가 없었다.

• ⑤체액량 손실

체액량 손실(활동시)혈압감소, 수축기혈압감소, 탈수, 저혈압, 혈액량감소, 기립성저혈압, 또는 실신 포함)의 발생빈도는 전반적으로 이 약군과 위약군에서 유사하였다 (이 약 10 mg 0.6%, 이 약 25 mg 0.4%, 위약 0.3%). 체액량 손실 이벤트의 빈도는 75세 이상의 환자에서 위약군에 비해 이 약군에서 높았다 (이 약 10 mg 2.3%, 이 약 25 mg 4.3%, 위약 2.1%).

• ⑥혈중 크레아티닌 증가 및 사구체 여과율 감소

혈중 크레아티닌 증가 및 사구체 여과율 감소의 전반적인 발생빈도는 이 약군 및 위약군에서 유사하였다 (혈중 크레아티닌 증가: 이 약 10 mg 0.6%, 이 약 25 mg 0.1%, 위약 0.5%; 사구체 여과율 감소: 이 약 10 mg 0.1%, 이 약 25 mg 0%, 위약 0.3%).

이러한 변화는 치료가 지속되는 동안 일시적이거나 이 약 투여가 중단된 이후 대체로 가역적이었다.

인과관계를 배제할 수 없는

중대한 약물이상반응

드물게

(0.01~0.1%미만) 각종 위장관 장애 설사, 오심, 위궤양, 결장염, 구토, 허혈성 결장염, 대장 출혈 감염 및 기생충 감염 연조직염, 충수 농양, 충수염, 수막염, 만성 중이염, 편도 주위 농양, 폐렴, 폐결핵, 급성 신우신염, 패혈증, 피하 농양, 난관-난소 농양, 전정 신경염 급성 신우신염 각종 신경계 장애 두통, 뇌경색, 두개 내 동맥류 전신 장애 및 투여 부위 병태 발열, 혈관 스텐트 협착, 혈관 스텐트 혈전증 임상 검사 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노산 전이 효소 증가 신장 및 요로 장애 요관 결석증, 급성 신 손상 요관 결석증 생식계 및 유방 장애 자궁 경부 염증 자궁 경부 염증 대사 및 영양 장애 고혈당증, 당뇨병, 저나트륨 혈증 고혈당증, 저나트륨 혈증 피부 및 피하 조직 장애 당뇨성 발 근골격 및 결합 조직 장애 등허리 통증 각종 눈 장애 녹내장, 병적 근시, 망막 박리, 망막 정맥 폐색, 열공 망막 박리 손상. 중독 및 시술 합병증 사지 손상, 도로 교통사고, 비장 손상, 흉골 골절 각종 심장 장애 협심증, 프린츠메탈 협심증, 관상 동맥 질환 각종 혈관 장애 심부 정맥 혈전증 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) 바터 팽대부의 양성 신생물, 양성 난소 종양, 방광암, 위암, 췌장 암종, 직장암, 갑상선암, 자궁 평활근종 간담도 장애 급성 담낭염, 자가 면역성 간염, 담석증 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) 각종 심장 장애 불안정 협심증

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

발현 빈도

기관계 명

인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례

인과관계를 배제할 수 없는

예상하지 못한 약물이상반응

드물게

(0.01~0.1%미만) 각종 위장관 장애 상복부통증, 충치, 위 궤양, 미란성 위염, 복부 불편감, 결장염, 입 건조, 위 식도 역류 질환, 구토, 복부 팽창, 항문 출혈, 만성 위염, 허혈성 결장염, 장염, 고창, 위 용종, 치은 부종, 혈변 배설, 치핵, 대장 출혈, 췌장 낭종, 직장 통증, 치통 설사, 소화 불량, 복통, 오심, 위염, 위장관 장애, 충치, 복부 불편감, 입 건조, 복부 팽창 감염 및 기생충 감염 상기도 감염, 기관지염, 연조직염, 만성 부비동염, 위장염, 헬리코박터 감염, 치주염, 충수 농양, 충수염, 만성 편도염, 결막염, 인플루엔자, 후두염, 수막염, 만성 중이염, 손발톱 주위염, 편도 주위 농양, 폐렴, 폐결핵, 패혈증, 피하 농양, 완 백선, 치아 농양, 난관-난소 농양, 전정 신경염 비인두염, 상기도 감염, 치주염, 치아 농양 각종 신경계 장애 체위성 어지러움, 감각 저하, 지각 이상, 기억 상실증, 경동맥 협착, 뇌경색, 당뇨 신경 병증, 얼굴 마비, 두 개 내 동맥류, 기억 이상, 신경통, 파킨슨증, 다발 신경 병증, 감각 장애, 졸림, CNS 기원 현훈 두통, 체위성 어지러움, 얼굴 마비, 졸림 전신 장애 및 투여 부위 병태 피로, 말초 부종, 안면 부종, 말초 종창, 발열, 얼굴 종창, 오한, 이상한 느낌, 부종, 통증, 천자 부위 통증, 혈관 스텐트 협착, 혈관 스텐트 혈전증 흉통, 피로, 말초 종창, 얼굴 종창, 부종 임상 검사 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 체중 증가, 심전도 이상, 헤모글로빈 감소, 헤모글로빈 증가, 헬리코박터 시험 양성, 소변 적혈구 양성 체중 증가, 심전도 이상, 헤모글로빈 감소 신장 및 요로 장애 요관 결석증, 급성 신 손상, 만성 신장병, 혈뇨, 과다 긴장 방광, 신장 종괴, 소변 정체, 요로 통증, 소변 이상 요관 결석증, 혈뇨, 신장 종괴, 소변 정체, 소변 이상 생식계 및 유방 장애 양성 전립선 과형성, 발기 기능 장애, 위축성 외음질염, 자궁 경부 이형성, 자궁 경부 염증, 음낭 통증, 성 기능 장애, 질 분비물 양성 전립성 과형성, 발기 기능 장애, 위축성 외음질염, 자궁 경부 염증, 질 분비물 대사 및 영양 장애 저혈당증, 식욕 감소, 비만, 다음증, 당뇨병, 고지혈증, 저나트륨 혈증, 비타민D 결핍 저혈당증, 고혈당증, 식욕 감소, 다음증, 저나트륨 혈증 피부 및 피하 조직 장애 진피 낭종, 지루성 피부염, 아토피 피부염, 당뇨성 발, 원형 습진, 땀띠, 피지선 과형성 근골격 및 결합 조직 장애 요추 척추관 협착, 근육통, 사지 통증, 근골격성 흉부 통증, 관절통, 경추 협착, 섬유 근육통, 옆구리 통증, 골절 통증, 근육 쇠약, 근골격 통증, 골관절염, 골다공증, 회전 근개 증후군 등허리 통증, 사지 통증, 근골격성 흉부 통증 각종 눈 장애 난시, 백내장, 알레르기 결막염, 시야 흐림, 각막 미란, 녹내장, 황반 섬유화, 안 불편감, 안 충혈, 병적 근시, 망막 박리, 망막 결정체, 망막 정맥 폐색, 열공 망막 박리, 눈꺼풀의 종창, 시각 장애, 유리체 부유물, 유리체 출혈 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 비출혈, 천식, 노작성 호흡 곤란, 습성 기침, 알레르기성 비염, 가래 잔류 기침, 비출혈, 알레르기성 비염 손상. 중독 및 시술 합병증 사지 손상, 피부 열상, 타박상, 늑골 골절, 뇌진탕, 각막 찰과상, 낙상, 손 골절, 장경 인대 증후군, 개방형 안구 손상, 골반 골절, 도로 교통사고, 비장 손상, 흉골 골절 피부 열상, 늑골 골절, 장경 인대 증후군 각종 심장 장애 협심증, 두근거림, 프린츠메탈 협심증, 관상 동맥 질환, 빈맥 각종 혈관 장애 동맥 경화증, 심부 정맥 혈전증, 당뇨성 혈관 장애, 말초 동맥 폐색성 질환 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) 바터 팽대부의 양성 신생물, 양성 난소 종양, 방광암, 진주종, 위암, 평활근종, 췌장 암종, 직장암, 갑상선암, 자궁 평활근종 각종 정신 장애 불안, 우울증, 수면장애

불안

간담도 장애 급성 담낭염, 자가 면역성간염, 담석증, 간염 귀 및 미로 장애 이통, 체위성 현훈, 현훈 이통, 체위성 현훈 혈액 및 림프계 장애 빈혈, 림프절 병증 빈혈, 림프절 병증 각종 내분비 장애 갑상선 저하증, 갑상선 종괴 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) 각종 위장관 장애 변비, 설사, 소화 불량, 복통, 오심, 위염, 위장관 장애

변비

감염 및 기생충 감염 비인두염, 대상 포진 각종 신경계 장애 어지러움, 두통

어지러움

전신 장애 및 투여 부위 병태 흉부 불편감, 흉통, 무력증 임상 검사 체중 감소 체중 감소 생식계 및 유방 장애 외음질 소양증, 생식기 소양증 외음질 소양증, 생식기 소양증 대사 및 영양 장애 이상 지질 혈증, 고혈당증 근골격 및 결합 조직 장애 등허리 통증 각종 눈 장애 당뇨성 망막 병증, 눈 건조 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 기침, 호흡 곤란 각종 심장 장애 불안정 협심증 각종 혈관 장애

고혈압

각종 정신 장애

불면

베이스라인 대비 차이2

-0.66 -0.78 -0.66 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.74* (-0.90,-0.57) -0.85* (-1.01,-0.69) -0.73 (-0.88,-0.59)3

N

208 204 202 200

베이스라인

HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)4

1 마지막 관측값(혈당 관련 구제 전) 선행 대체(LOCF)

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

3 95% CI

4 통계적 유의성에 대한 평가 안 됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

*p-값<0.0001

병용요법

메트포르민 단독요법에 대한 이 약의 추가병용

메트포르민 단독요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자를 대상으로 이 약의 추가병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 이중눈가림, 24주 위약대조 연구가 수행되었다. 이 약 (10mg 또는 25mg)을 1일 1회 투여 시 각각 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선이 나타났다(표4). 위약 대비 통계적으로 유의한 체중감소가 확인되었으며 FPG에서 임상적으로 유의미한 감소를 보였다.

24주 임상시험에 확인된 HbA1c 및 체중 감소는 76주까지 유지되었다.

표4 메트포르민으로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨환자 대상 이 약의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험 결과(LOCF)1

유효성평가변수

메트포르민

위약

이 약 10 mg 이 약 25 mg

N

207 217 213 HbA1c (%) 베이스라인(평균)

베이스라인 대비 차이2 -0.13 -0.70 -0.77 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.57* (-0.72, -0.42) -0.64* (-0.79, -0.48)

N

184 199 191 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)3

1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

3 통계적 유의성에 대한 평가 안 됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

*p-값 <0.0001

메트포르민에 대한 이 약 25mg의 추가병용을 글리메피리드와 비교한 2년간의 자료

메트포르민 단독요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자들을 대상으로 이 약 25mg 추가병용의 유효성과 안전성을 글리메피리드(최대 4mg) 추가병용과 비교평가하기 위해 이중눈가림, 104주 활성대조 연구가 수행되었다. 이 약 25mg을 1일 1회 투여 시 HbA1c 감소 효과는 글리메피리드(최대 4mg) 비해 더 우월하였으며(표5) 임상적으로 의미있는 FPG 감소가 나타났다.

체중, 수축기 및 이완기 혈압에서 글리메피리드 대비 통계적으로 유의한 감소가 확인되었다.

표5 메트포르민으로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨환자 대상 이 약 25mg 추가병용을 글리메피리드 추가병용과 비교한 104주 시험결과 (LOCF)1

유효성평가변수

메트포르민

이 약 25 mg

글리메피리드

(최대 4 mg)

N

765 780 HbA1c (%) 베이스라인(평균)

베이스라인 대비 차이2 -0.66 -0.55 글리메피리드 대비 차이2(97.5% CI) -0.11* (-0.20, -0.01)

1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

* 비열등성에 대한 p-값 <0.0001 및 우월성에 대한 p-값 = 0.0153

메트포르민과 이 약의 초기병용

이전 약물 치료 경험이 없는 제2형 당뇨환자를 대상으로 이 약과 메트포르민 초기병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 이중 눈가림, 요인설계(Factorial design) 24주 임상시험이 수행되었다. 엠파글리플로진과 메트포르민 초기병용(5/500mg, 5/1000mg, 12.5/500mg,12.5/1000mg, 1일 2회 투여)은 각각의 단독요법 대비 통계적으로 유의하게 HbA1c를 감소시켰으며, 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자에서 목표인 HbA1c 7% 미만 달성 비율은 각각의 단일제 단독요법에 비해 높았다(표6). FPG에서도 단독요법 대비 더 큰 감소를 보였다(탐색적으로 평가).

표6. 약물치료경험이 없는 환자 대상 엠파글리플로진과 메트포르민 초기병용 요법을 단독요법과 비교한 24주 시험 결과(OC)1

유효성 평가변수

엠파글리플로진

10 mga

엠파글리플로진

25 mga

엠파글리플로진

10 mg (qd) 단독투여

엠파글리플로진

25 mg (qd) 단독투여

메트포르민

1000 mg 단독투여a

메트포르민

2000 mg 단독투여a + 메트포르민 1000 mga +메트포르민 2000 mga +메트포르민 1000 mga +메트포르민 2000 mga

N

161 167 165 169 169 164 168 164 HbA1c (%)

베이스라인

(평균)

베이스라인 대비 차이2 -1.98 -2.07 -1.93 -2.08 -1.35 -1.36 -1.18 -1.75 엠파글리플로진 10mg 또는 25mg 단독요법 대비 차이 (95% CI)2 -0.63.* (-0.86, -0.40)b -0.72* (-0.95, -0.49)b -0.57* (-0.81, -0.34)b -0.72* (-0.95, -0.48)b 메트포르민 단독요법 대비

차이

(95% CI)2 -0.79* (-1.03, -0.56)b -0.33* (-0.56, -0.09)b -0.75* (-0.98, -0.51)b -0.33* (-0.56, -0.10)b

N

153 161 159 163 159 158 166 159 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)3 63 70 57 68 43 32 38 58

a 하루 총 투여용량으로 1일 2회 동일용량으로 분할 투여함

b MMRM(Mixed Model Repeated Measures)을 사용한 전체 분석 집단(관찰된 증례). MMRM 모형에는 치료, 신장 기능, 지역, 방문, 치료 상호작용별 방문 및 베이스라인 HbA1c가 포함됨

1 분석은 관찰된 증례(observed case, OC) 접근법을 사용하여 전체 분석 대상군(full analysis set, FAS)에 대해 실시됨

2 베이스라인 수치에 대해 보정된 평균

3 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

* p-값≤0.0062

메트포르민과 설포닐우레아 병용요법에 대한 이 약의 추가병용

메트포르민과 설포닐우레아 병용요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자들을 대상으로 이 약의 추가병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 이중눈가림, 24주 위약대조 연구가 수행되었다. 이 약(10 mg 또는 25mg)을 1일 1회 투여 시 각각 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선이 나타났다(표7). 위약 대비 통계적으로 유의한 체중 감소가 확인되었으며, 임상적으로 유의미한 FPG 감소를 보였다.

24주 임상시험에 확인된 HbA1c 및 체중 감소는 연장시험에서 76주까지 지속되었다.

표7 메트포르민과 설포닐우레아 병용요법으로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨환자에서 이 약의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험결과(LOCF)1 (전체 분석 대상군)

유효성평가변수

메트포르민 + 설포닐우레아

위약

이 약 10 mg 이 약 25 mg

N

225 225 216 HbA1c (%) 베이스라인(평균)

베이스라인 대비 차이2 -0.17 -0.82 -0.77 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.64* (-0.79, -0.49) -0.59* (-0.74, -0.44)

N

216 209 202 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)3

1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료

2 베이스라인 수치 및 층화에 대해 보정된 평균

3 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

*p-값 <0.0001

메트포르민과 피오글리타존 병용요법에 대한 이 약의 추가병용

메트포르민과 피오글리타존 병용요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자들을 대상으로 이 약의 추가병용의 유효성과 안전성은 이중눈가림, 24주 위약대조 연구를 통해 평가되었다. 이 약(10mg 또는 25mg)을 1일 1회 투여하였을 때 각각 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선이 나타났다(표8). 위약 대비 통계적으로 유의한 체중 감소 및 FPG 감소가 확인되었다.

표8 메트포르민과 피오글리타존 병용요법으로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨환자에서 엠파글리플로진의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험결과(LOCF)1 (전체 분석 대상군)

유효성평가변수

메트포르민 + 피오글리타존 (≧30mg)

위약

이 약 10 mg 이 약 25 mg

N

124 125 127 HbA1c (%) 베이스라인(평균)

베이스라인 대비 차이2 -0.11 -0.55 -0.70 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.45* (-0.69, -0.21) -0.60* (-0.83, -0.36)

N

118 116 123 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)3

1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

3 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

*p-값 <0.0001

메트포르민과 리나글립틴 병용요법에 대한 이 약의 추가병용

메트포르민과 리나글립틴 병용요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자들을 대상으로 이 약 추가병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 이중눈가림, 24주 위약대조 연구가 수행되었다. 엠파글리플로진(10mg 또는 25mg)은 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 감소를 보였으며 HbA1c 베이스라인이 7% 이상인 환자에 대해 목표인 HbA1c 7% 미만을 달성한 비율이 위약에 비해 더 높았다(표9). FPG 및 체중에 대해서도 통계적으로 유의한 감소가 나타났다.

베이스라인 HbA1c 8.5% 이상인 환자에 대한 사전에 정의된 하위그룹 분석에서 엠파글리플로진 10mg 또는 25mg 투여 시 위약 대비 베이스라인으로 보정된 HbA1c 감소는 –1.3%(위약 대비 p<0.0001)였다.

표9 메트포르민과 리나글립틴 병용으로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨병환자에서 엠파글리플로진의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험결과

유효성평가변수

메트포르민 + 리나글립틴 5 mg 위약4

엠파글리플로진

10 mg5

엠파글리플로진

25 mg5

N

106 109 110 HbA1c (%)1 베이스라인(평균)

베이스라인 대비 차이2

-0.65 -0.56 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.79* (-1.02, -0.55) -0.70* (-0.93, -0.46)

N

100 100 107 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)3

1 FAS(OC)에 대한 MMRM 모형에는 베이스라인 HbA1c, 베이스라인 eGFR(MDRD, Modification model of Diet in Renal Disease), 지리학적 지역, 방문, 치료 및 치료 상호작용별 방문이 포함됨.

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

3 통계적 유의성에 대한 평가 안 됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

4 위약군에 무작위배정된 환자들은 메트포르민 배경요법 함께 위약/리나글립틴 5mg을 투여받았음

* p-값<0.0001

인슐린(인슐린 단독 또는 메트포르민 병용 또는 메트포르민과 설포닐우레아 병용) 요법에 대한 이 약의 추가병용

다회 인슐린 투여(Multiple daily insulin, MDI) 요법(+/-메트포르민)에 대한 이 약(10mg 또는 25mg) 추가병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 이중눈가림, 52주 위약대조 연구가 수행되었다. 초기 18주 및 마지막 12주 동안 인슐린 용량은 안정적으로 유지하였으나, 19주차에서 40주차 사이에 식전 혈당 수치 100 mg/dl(5.5 mmol/L) 미만 및 식후 혈당 수치 140mg/dl(7.8 mmol/L) 미만 수준을 달성하기 위해 인슐린 용량이 조정되었다.

이 약(10mg 또는 25mg)을 1일 1회 18주 투여하였을 때 HbA1c의 통계적으로 유의한 개선이 나타났다(표10). 각각의 배경요법(인슐린 단독 또는 인슐린과 메트포르민 병용)에 대한 하위분석 결과에서도 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 감소가 확인되었다.

52주차에 이 약(10mg 또는 25mg)은 위약 대비 통계적 유의한 HbA1c, 체중 및 1일 인슐린투여량 감소를 보였다.

표10 MDI 인슐린 요법(+/-메트포르민) 에 대해 이 약의 추가병용에 대한 위약대조 시험의 18주, 52주 시험결과(LOCF)1

유효성 평가변수 MDI 인슐린 +/- 메트포르민

위약

이 약 10 mg 이 약 25 mg

N

188 186 189 18주차의 HbA1c(%)3 베이스라인(평균)

베이스라인 대비 변화2 -0.50 -0.94 -1.02 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.44* (-0.61, -0.27) -0.52* (-0.69, -0.35)

N

115 119 118 52주차의 HbA1c (%)3,4 베이스라인(평균)

베이스라인 대비 변화2 -0.81 -1.18 -1.27 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.38** (-0.62, -0.13) -0.46* (-0.70, -0.22)

N

113 118 118 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만을 달성한 환자 비율5

1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

3 18주차: FAS; 52주차: PPS-완료자-52

5 52주차 PPS-완료자-52; 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

* p-값 <0.0001

** p-값=0.0005

기저 인슐린 요법(+/- 메트포르민 +/- 설포닐우레아)에 대한 이 약(10 mg 또는 25 mg) 추가병용의 유효성과 안전성은 무작위배정, 이중 눈가림, 78주 위약-대조 연구에서 평가되었다. 초기 18주 동안 인슐린 용량은 안정적으로 유지되었으나, 이후 60주 동안 110 mg/dL 미만의 FPG를 유지하기 위해 조절되었다.

이 약(10 mg 및 25 mg)을 1일 1회 18주간 투여하였을 때 위약 대비 HbA1c 가 통계적으로 유의하게 감소하였으며(표11) 베이스라인 HbA1c 가 7% 이상인 환자에서 위약에 비해 높은 비율로 7% 미만의 HbA1c를 달성했다. 각각의 배경요법에 대한 하위분석 결과 인슐린과 메트포르민 및 인슐린과 메트포르민 및 설포닐우레아군에서 통계적으로 유의한 HbA1c 감소가 확인되었다.

78주차에 위약 대비 통계적 유의한 HbA1c 및 기저 인슐린 투여량 감소가 확인되었다.

표11 기저 인슐린요법(+/-메트포르민 +/- 설포닐우레아)에 대해 이 약의 추가병용을 위약과 비교한 위약 대조 시험에서의 18주 및 78주 결과

유효성 평가변수 기저 인슐린 (+/- 메트포르민 +/- 설포닐우레아)

위약

이 약 10 mg 이 약 25 mg

N

125 132 117 18주차의 HbA1c(%) 베이스라인 평균

베이스라인 대비 변화1 -0.01 -0.57 -0.71 위약 대비 차이1 (97.5% CI) -0.56* (-0.78,-0.33) -0.70* (-0.93, -0.47)

N

112 127 110 78주차의 HbA1c (%) 베이스라인 평균

베이스라인 대비 변화1 -0.02 -0.48 -0.64 위약 대비 차이1 (97.5% CI) -0.46* (-0.73, -0.19) -0.62* (-0.90, -0.34)

1 베이스라인 수치 및 층화에 대해 보정된 평균

*p-값 <0.0001

심혈관계 영향 (Cardiovascular outcome)

이중눈가림, 위약 대조 시험인 EMPA-REG OUTCOME 임상시험에서 확인된 죽상동맥경화성 심혈관계 질환이 있는 제 2형 당뇨 환자에서 표준 치료에 추가 투여한 이 약(10 mg 및 25 mg 용량을 통합)과 위약을 비교하였다. 총 7,020명의 환자(이 약 10 mg: 2,345명, 이 약 25 mg: 2,342명, 위약: 2,333명)가 투여 받았고 3.1년(중앙값) 동안 추적되었다. 평균 연령은 63세, 평균 HbA1c는 8.1%이었고, 71.5%가 남성이었다. 베이스라인에서 메트포르민 투여 환자는 전체 환자의 74%, 인슐린 투여 환자는 48%, 설포닐우레아 투여 환자는 43%이었다. 사구체 여과율(eGFR)이 60-90 ml/min/1.73 m2인 환자는 52.2%, 45-60 ml/min/1.73 m2 환자는 17.8%, 30-45 ml/min/1.73 m2 환자는 7.7%이었다.

베이스라인에서 관상동맥질환(76%), 뇌졸중(23%), 말초동맥질환(21%)이 확인되었고, 전체 환자의 18%에서 2개 이상의 죽상동맥경화성심혈관계 질환이 확인되었다. 베이스라인에서 시험대상자의 약 81%가 레닌-안지오텐신계 저해제, 65%가 베타-차단제, 43%가 이뇨제, 77%가 스타틴, 86%가 항혈소판제제(대부분 아스피린)을 복용하고 있었다.

12주 시점에서 베이스라인 대비 HbA1c의 보정된 평균(표준오차) 개선율(adjusted mean (SE) improvement)은 위약 0.11%(0.02), 이 약 10 mg 0.65%(0.02), 이 약 25 mg 0.71%(0.02)으로 관찰되었다. 초기 12주 이후 혈당 조절은 투여군에 관계없이 최적화되었고 그 결과, 94주 시점에서 HbA1c의 보정된 평균(표준오차) 개선율은 위약 0.08%(0.02), 이 약 10 mg 0.50%(0.02), 이 약 25 mg 0.55%(0.02)로 그 효과는 약화되었다.

EMPA-REG OUTCOME 임상시험의 일차 평가 변수는 주요 심혈관계 관련 사건(MACE)의 첫 발생까지의 시간이었다. MACE는 심혈관계 질환 사망, 비치비명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중으로 정의되었다. 통계 분석은 이 약 10mg과 25mg을 통합하는 것으로 사전에 계획되었다. 사전에 설정된 MACE의 위험비에 대한 비열등성 한계(1.3)에 대해서 비열등성을 검증하고, 비열등성이 입증되면 우월성을 검증하는데 콕스 비례 위험 모델이 사용되었다.

이 약은 위약과 비교했을 때 일차 복합 평가변수(심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중)를 감소시키는 데에 우월하였다(그림 1). 치료 효과는 심혈관계 질환 사망의 유의한 감소에서 기인한 것으로(그림 2), 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중에는 유의한 변화가 없었다.

그림

그림

표 12 일차 복합 평가 변수, 각 구성요소에 대한 치료 효과

위약

이 약b 위험비 vs 위약 (95% CI) 시험대상자 수a 2333 4687 MACE(심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중) 사건 N (%) 282 (12.1) 490 (10.5)

(0.74, 0.99)* 심혈관계 질환 사망 N (%) 137 (5.9) 172 (3.7)

(0.49, 0.77) 비치명적 심근경색 N (%) 121 (5.2) 213 (4.5)

(0.70, 1.09) 비치명적 뇌졸중 N (%) 60 (2.6) 150 (3.2)

(0.92, 1.67) 모든 원인 사망률 N (%) 194 (8.3) 269 (5.7)

(0.57, 0.82) 비-심혈관계 사망률 N (%) 57 (2.4) 97 (2.1)

(0.60, 1.16)

a 치료군(Treated set, TS), 즉 시험약을 1회 이상 투여 받은 환자

b 이 약 10 mg과 25 mg 통합

* MACE의 위험비에 대한 비열등성 한계는 1.3으로 설정되었고, 비열등성 입증 후 우월성을 검증하는데 Cox 비례 위험 모델이 사용되었다. 본 시험 결과가 중간 분석에 포함되었기 때문에, 유의성(significance)을 위한 p값(0.0498 미만)에 해당되는 95.02% 양측 신뢰구간이 적용되었다.

심부전으로 인한 입원 (Heart failure requiring hospitalization)

심부전으로 인한 입원에 관한 평가변수는 탐색적 목적으로 평가되었다.

EMPA-REG OUTCOME 시험에서 엠파글리플로진은 위약과 비교하였을 때 심부전으로 인한 입원의 위험을 감소시켰다 (엠파글리플로진 2.7 %; 위약 4.1 %; 위험비(HR) 0.65, 95 % CI 0.50, 0.85).

신장병증 (Nephropathy)

신장병증에 관한 평가변수들은 탐색적 목적으로 평가되었다.

EMPA-REG OUTCOME 시험에서, 복합평가변수인 신규 또는 악화된 신장병증 (현성알부민뇨 발생, 혈청 크레아티닌의 2배 증가, 신장 치환 요법 (혈액투석) 시작 및 신장병으로 인한 사망으로 정의됨)의 첫 발생까지의 시간에 대한 위험비(HR)는 0.61(95% CI 0.53, 0.70)이었다. (엠파글리플로진 12.7%, 위약 18.8%).

또한 현성알부민뇨가 있는 환자에서 지속적인 정상알부민뇨 또는 미세알부민뇨로의 전환은 위약대비 엠파글리플로진에서 더 높게 나타났다. (엠파글리플로진 49.7%, 위약 28.8%, 위험비(HR) 1.82, 95 % CI 1.40, 2.37).

• ②만성 심부전

좌심실 수축기능이 감소된 심부전환자에서의 엠파글리플로진

심부전의 표준 치료에 대해 추가된 엠파글리플로진 10 mg 1일 1회 투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 심박출률이 감소된(LVEF ≤ 40 %) 만성 심부전 환자(New York Heart Association [NYHA] II-IV) 3730명을 대상으로 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약-대조 임상 시험(EMPEROR-reduced)이 수행되었다. 일차 평가변수는 심혈관계 질환 (CV) 사망 또는 심부전으로 인한 입원 (HHF) 중 판정된 최초 사건이 발생하기까지의 시간이었다. 판정된 HHF (최초 및 재입원)의 발생이 확증적 검정에 포함되었다. 베이스라인에서의 심부전 치료요법에는 ACE 억제제/안지오텐신 수용체 차단제/안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제 (88.3%), 베타차단제 (94.7%), 무기질코르티코이드 수용체 길항제 (71.3%) 및 이뇨제 (95.0%)가 포함되었다.

총 1863명의 환자가 이 약 10 mg군에 무작위배정되었고 (위약: 1867명) 15.7개월 (중앙값) 동안 추적관찰되었다. 시험 집단은 평균 연령 66.8세 (범위: 25-94세), 남성 76.1% 및 여성 23.9%, 75세 이상이 26.8%로 구성되었다. 시험 집단의 70.5%가 백인, 18.0%가 아시아인, 그리고 6.9%가 흑인/아프리카계 미국인이었다. 무작위배정 시, 환자 중 75.1%가 NYHA II 등급이었고, 24.4%가 III 등급, 0.5%가 IV 등급이었다. 평균 LVEF는 27.5%였다. 베이스라인에서, 평균 eGFR은 62.0 ml/min/ 1.73 m2이었고, 소변 알부민-크레아티닌 비(UACR) 중앙값은 22 mg/g이었다. 약 절반(51.7%)의 환자들이 eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2이었고, 24.1%가 45 ∼ <60 ml/min/1.73 m2, 18.6%가 30 ∼ <45 ml/min/1.73 m2, 그리고 5.3%가 20 ∼ <30 ml/min/ 1.73 m2이었다.

이 약 10mg은 일차 복합 평가변수인 심혈관계 질환 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 감소시키는 데 있어 위약에 비해 우월했다. 추가적으로, 엠파글리플로진은 HHF (최초 및 재입원) 발생 위험을 유의하게 감소시켰다 (표 13 참조).

표13 사전에 명시된 확증적 검정에 포함된 일차 복합 평가변수, 해당 구성 요소 및 주요 이차 변수에 대한 치료 효과

위약

엠파글리플로진 10 mg 위험비 vs 위약 (95% CI) p-value

N

1867 1863 CV 사망 또는 HHF 최초 발생 시점까지의 시간, N (%) 462 (24.7) 361 (19.4)

<0.0001 CV 사망, N (%) 202 (10.8) 187 (10.0)

HHF(최초 발생), N (%) 342 (18.3) 246 (13.2)

HHF (최초 및 재입원), 사례 수 553 388

CV = 심혈관 (cardiovascular), HHF = 심부전으로 인한 입원 (hospitalization for heart failure)

그림 3 CV 사망 또는 HHF가 최초로 발생한 시점까지의 시간

그림 4 HHF(최초 및 재입원)가 발생한 시점까지의 시간

일차 복합 평가변수에 대한 결과는 제2형 당뇨병이 있거나 제2형 당뇨병이 없는 심부전 환자를 포함한 사전에 명시된 하위군들에 걸쳐 전반적으로 일관되게 나타났다 (그림 5 참조).

그림 5 일차 복합 평가변수(CV 사망 또는 HHF가 최초로 발생한 시점까지의 시간)에 대한 하위군 분석

LVEF >30%: NTproBNP 중앙값을 초과하는 경우와 미만인 경우 모두 포함. 시험 참여에 적합하려면, LVEF >30%인 환자들은 지난 12개월 이내에 HHF 병력이 추가적으로 있었던 경우가 아닌 한, LVEF ≤30%인 환자들보다 더 높은 NTproBNP 기준을 충족해야 했다.

좌심실 수축기능이 보존된 심부전환자에서의 엠파글리플로진

심부전의 표준 치료에 대해 추가된 엠파글리플로진 10 mg 1일 1회 투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 심박출률이 보존된(LVEF>40%) 만성 심부전 환자(New York Heart Association [NYHA] II-IV) 5988명을 대상으로 무작위배정, 이중눈가림, 위약-대조 임상 시험(EMPEROR-Preserved)이 수행되었다. 일차 평가변수는 심혈관계(CV) 사망 또는 심부전에 의한 입원(hospitalisation for heart failure, HHF)으로 판정된 첫 번째 사건까지의 경과 시간이었다. 판정된 HHF(최초 및 재입원)의 발생이 확증적 검정에 포함되었다. 베이스라인에서의 치료요법에는 ACE 억제제/안지오텐신 수용체 차단제/안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(80.7%), 베타 차단제(86.3%), 무기질코르티코이드 수용체 길항제(37.5%) 및 이뇨제(86.2%)가 포함되었다.

총 2997명의 환자가 이 약 10 mg군에 무작위배정되었고 (위약: 2991명) 26.2 개월 (중앙값) 동안 추적 관찰되었다. 시험 집단은 평균 연령 71.9세(범위: 22-100세), 남성 55.3% 및 여성 44.7%, 75세 이상이 43.0%로 구성되었다. 시험 집단의 75.9%가 백인, 13.8%가 아시아인, 그리고 4.3%가 흑인/아프리카계 미국인이었다. 무작위배정 시, 환자 중 81.5%가 NYHA II 등급이었고, 18.1%가 III 등급, 그리고 0.3%가 등급 IV이었다. EMPEROR-Preserved 시험 집단에는 LVEF가 <50% (33.1%), LVEF가 50 ~ <60% (34.4%) 그리고 LVEF가 ≥60% (32.5%)인 환자가 포함되었다. 베이스라인에서, 평균 eGFR은 60.6 ml/min/1.73 m2 이었고 소변 알부민-크레아티닌 비(UACR)의 중앙값은 21 mg/g 이었다. 약 절반(50.1%)의 환자들이 eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2 이었고, 26.1%가 45 ~ <60 ml/min/1.73 m2, 18.6%가 30 ~ <45 ml/min/1.73 m2, 그리고 4.9% 가 20 ~ <30 ml/min/1.73 m2이었다.

이 약 10mg은 일차 복합평가변수인 심혈관계 질환 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 감소시키는데 있어 위약에 비해 우월했다. 추가적으로, 엠파글리플로진은 HHF (최초 및 재입원) 발생 위험을 유의하게 감소시켰다(표 14 참조).

표 14 사전에 명시된 확증적 검정에 포함된 일차 복합 평가변수, 해당 구성 요소 및 주요 이차 결과변수에 대한 치료 효과

위약

엠파글리플로진 10 mg 위험비 vs 위약 (95% CI) p-value

N

2991 2997 CV 사망 또는 HHF의 첫 번째 사건까지 경과 시간, N (%) 511 (17.1) 415 (13.8)

CV 사망, N (%) 244 (8.2) 219 (7.3)

HHF (최초 발생), N (%) 352 (11.8) 259 (8.6)

HHF (최초 및 재입원), 사례 수 541 407

CV = 심혈관(cardiovascular), HHF = 심부전으로 인한 입원(hospitalization for heart failure)

그림 6 CV 사망 또는 HHF가 최초로 발생한 시점까지의 시간

그림 7 HHF(최초 및 재입원)가 발생한 시점까지의 시간

일차 복합 평가변수에 대한 결과는 제2형 당뇨병이 있거나 제2형 당뇨병이 없는 심부전 환자를 포함한 사전에 명시된 하위군들에 걸쳐 전반적으로 일관되게 나타났다(그림 8 참조).

그림 8 일차 복합 평가변수(CV 사망 또는 HHF가 최초로 발생한 시점까지의 시간)에 대한 하위군 분석

^4명의 NYHA class I 환자는 NYHA class II 하위군으로 계산되었다

*트렌드 테스트

• ③만성 신장병

표준 치료요법에 대한 보조제로서 엠파글리플로진 10 mg 1일 1회 투여에 대한 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약-대조 시험(EMPA KIDNEY)이 6,609명의 만성 신장병 환자를 대상으로 수행되었다. 동 임상은 eGFR ≥20 - <45 ml/min/1.73m2 또는 소변 알부민 대 크레아티닌 비율[UACR] ≥200 mg/g을 동반한 eGFR ≥45 - <90 ml/min/1.73m2 환자를 대상으로 수행되었다. 투석을 받고 있는 환자에서는 치료를 지속하도록 허용되었다.

일차 평가변수는 신장병의 진행(무작위 배정 대비 40% 이상으로 지속된 eGFR 감소, 10 ml/min/1.73m2 미만으로 지속된 eGFR, 말기 신장병, 또는 신장 관련 사망) 또는 심혈관(CV) 사망이 최초 발생하기 까지의 시간이었다. 모든 원인으로 인한 입원(최초 및 재입원), 심부전으로 인한 입원 또는 CV 사망의 최초 발생, 그리고 모든 원인으로 인한 사망이 확증적 검정에 포함되었다. 베이스라인 치료는 RAS-억제제의 적절한 사용을 포함하였다(85.2% 안지오텐신 전환효소 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단체).

총 3,304명의 환자가 엠파글리플로진 10 mg 군에 무작위 배정되었고(위약: 3,305명), 중앙값 24.3개월 동안 추적 관찰되었다. 시험 집단은 평균 연령이 63.3세(범위: 18-94세)인 남성 66.8%과 여성 33.2%으로 구성되었고, 23.0%가 75세 이상이었다. 시험 집단의 58.4%가 백인, 36.2%가 아시아인 그리고 4.0%가 흑인/아프리카계 미국인이었다.

베이스라인에서, 평균 eGFR은 37.3 ml/min/1.73m2이었으며, 환자의 21.2%는 eGFR이 ≥45 ml/min/1.73m2, 44.3%가 30 - <45 ml/min/1.73m2, 그리고 34.5%가 eGFR이 <30ml/min/1.73m2이었으며, 이는 eGFR <20 ml/min/1.73m2인 254명의 환자를 포함하였다. UACR의 중앙값은 329 mg/g이었으며, 환자의 20.1%가 UACR <30 mg/g, 28.2%가 UACR 30 - ≤300 mg/g, 그리고 51.7%가 UACR >300 mg/g이었다; 환자의 41.1%는 UACR <200 mg/g이었다. 만성 신장병의 일차 원인은 당뇨성 신장 병증/당뇨성 신장병(31%), 사구체 질환(25%), 고혈압/신혈관성 질환(22%), 그리고 기타/알 수 없음(22%)이었다.

엠파글리플로진은 일차 복합 평가변수인 신장병의 진행 또는 CV 사망의 위험 감소에 있어 위약 대비 우월했다(표 15 참조).

표 15 사전에 명시된 확증적 검정 및 그 구성요소에 포함된 일차 복합 평가변수 및 주요 이차 평가변수에 대한 치료 효과

위약

엠파글리플로진 10 mg

N

3305 3304 신장병의 진행(무작위 배정 대비 40% 이상으로 지속된 eGFR 감소, 10 ml/min/1.73m2 미만으로 지속된 eGFR, 말기 신장병(ESKD)*, 또는 신장 관련 사망) 또는 CV 사망의 최초 발생까지의 시간, N (%) 558 (16.9) 432 (13.1) 위험비 vs 위약(99.83% CI)

우월성에 대한 p-value <0.0001 무작위 배정 대비 40% 이상으로 지속된 eGFR 감소, N (%) 474 (14.3) 359 (10.9) 위험비 vs 위약(95% CI)

p-value <0.0001 ESKD* 또는 10 ml/min/1.73m2 미만으로 지속된 eGFR, N (%) 221 (6.7) 157 (4.8) 위험비 vs 위약(95% CI)

p-value

신장 관련 사망, N (%)** 4 (0.1) 4 (0.1) 위험비 vs 위약(95% CI) p-value CV 사망, N (%) 69 (2.1) 59 (1.8) 위험비 vs 위약(95% CI)

p-value

모든 원인으로 인한 입원 발생(최초 및 재입원), 사건의 N 1895 1611 위험비 vs 위약(99.03% CI)

p-value

HHF 또는 CV 사망의 최초 발생까지의 시간, N (%) 152 (4.6) 131 (4.0) 위험비 vs 위약(98.55% CI)

p-value

HHF (최초 발생), N (%) 107 (3.2) 88 (2.7) 위험비 vs 위약(95% CI)

p-value

모든 원인으로 인한 사망까지의 시간, N (%) 167 (5.1) 148 (4.5) 위험비 vs 위약(97.1% CI)

p-value

CV = 심혈관(cardiovascular), HHF = 심부전으로 인한 입원(Hospitalization for heart failure), eGFR = 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate)

*말기 신장병(ESKD)은 유지 투석의 개시 또는 신장 이식을 받는 것으로 정의된다.

**신뢰할 만한 위험비를 계산하기에 신장 관련 사망의 사건이 너무 적었다.

그림 9 신장병의 진행 또는 판정된 CV 사망이 최초 발생하기 까지의 시간, 추정 누적 발생 함수

일차 복합 평가변수의 결과는 eGFR 범주, 신장 질환의 기저 원인, 당뇨병 상태, 또는 RAS 억제제의 배경 사용을 포함한 사전에 명시된 하위군 전반에 걸쳐 일관되게 나타났다. 치료 이익은 알부민뇨 수치가 더 높은 환자에서 더 분명하게 나타났다.

엠파글리플로진은 사전에 명시된 2개월 방문부터 최종 추적 조사 방문까지 측정된 모든 eGFR 측정치에 대한 분석에 근거하여, 위약 대비 eGFR의 연간 감소율을 1.37 ml/min/1.73m2/year (95% CI 1.16, 1.59)까지 늦췄다. 관찰된 효과는 알부민뇨, eGFR 또는 당뇨병 상태에 관계없이 일관되게 나타났다. 이러한 자료는 이 약이 덜 현저한 알부민뇨를 보이는 환자에서도 효과적일 것이라는 결론을 추가적으로 뒷받침한다.