코미나티엘피에이트원프리필드시린지(사스코로나바이러스-2 mRNA 백신)

(802.3, 1,098.8)

(0.83, 1.16)e

(2.45, 3.44)f 참조균주 –NT50(역가)d - - 286 16,250.1 (14,499.2, 18,212.4) 289 10,415.5 (9,366.7, 11,581.8) -

(1.22, 1.56)g 백신접종의 1개월 후 혈청반응이 있는 참가자 백분율 차이 SARS-CoV-2 중화항체 분석

코미나티바이밸런트주

(BA.4-5)

시험 4 하위군

코미나티주

연령군 비교 백신군 비교

56세 이상

18-55세

56세 이상

56세 이상

코미나티바이밸런트주

(BA.4-5)

18-55세/56세 이상

코미나티바이밸런트주

(BA.4-5) /코미나티주

Nh

ni (%) (95% CIk)

Nh

ni (%) (95% CIk)

Nh

ni (%) (95% CIj)

차이k

(95% CIl)

차이k

(95% CIl) 오미크론 BA.4-5 - NT50(역가)d 294 180 (61.2) (55.4, 66.8) 282 188 (66.7) (60.8, 72.1) 273 127 (46.5) (40.5, 52.6) -3.03 (-9.68, 3.63)m

(19.59, 33.95)n

약어: CI = 신뢰구간; GMR = 기하평균비; GMT = 기하평균역가; LLOQ = 정량 하한; LS = 최소 제곱; NT50 = 50% 중화항체 역가 ; SARS-CoV-2 = 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스2.

비고: 혈청반응은 베이스라인에서 4배이상 상승한 것으로 정의된다. 베이스라인 측정치가 LLOQ 미만인 경우, 백신 접종 후 분석 결과가 ≥ 4 × LLOQ이면 혈청반응으로 간주된다.

a. n = 지정된 검체채취 시점에서 지정된 분석에 대해 유효하고 확정적인 분석결과가 있는 참가자 수.

b. GMT 및 양측 95%신뢰구간은 역가의 평균 로그값과 해당 신뢰구간(CI: Student t 분포에 근거)을 거듭제곱(exponentiation)하여 계산하였다. LLOQ 미만의 분석결과는 0.5 × LLOQ로 설정되었다.

c. GMR 및 양측 95%신뢰구간은 베이스라인 중화역가(로그 척도) 및 백신군 또는 연령군의 항으로 선형 회귀모델을 사용하여 로그값으로 변환한 중화항체 역가의 분석을 기반으로 LS 평균과 해당 CI의 차이를 거듭제곱(exponentiation)하여 계산하였다.

d. SARS-CoV-2 NT50은 밸리데이션된 384-웰 분석 플랫폼을 사용하여 결정되었다(원형 균주[USA-WA1/2020, 2020년 1월 분리] 및 오미크론 B.1.1.529 하위변이 BA.4/BA.5).

e. GMR에 대한 양측 95% 신뢰구간의 하한이 0.67보다 크면 비열등성을 입증한 것으로 판단하였다.

f. GMR에 대한 양측 95% 신뢰구간의 하한이 1보다 크면 우월성을 입증한 것으로 판단하였다.

g. GMR의 양측 95% 신뢰구간의 하한이 0.67보다 크고 GMR의 점 추정치가 0.8이상인 경우 비열등성을 입증한 것으로 판단하였다.

h. N = 접종 전 시점과 지정된 검체채취 시점 모두에서 지정된 분석에 대해 유효하고 확정적인 분석 결과를 가진 참가자 수. 이 값은 백분율 계산에서 분모가 된다.

i. n = 지정된 검체채취 시점에서, 지정된 분석에 대해 혈청반응을 보인 참가자 수.

j. Clopper-Pearson 방법에 기반한, 정확한 양측 신뢰구간.

k. 백분율로 표시한 비율 차이.

l. 비율 차이에 대해, 베이스라인 중화항체 역가 범주(<중앙값, ≥중앙값)로 계층화된 Miettinen-Nurminen 방법에 기반한 양측 신뢰구간. 베이스라인 중화항체 역가의 중앙값은 2개 비교군의 통합자료에 기반하여 계산되었다.

m. 혈청반응이 있는 참가자의 백분율 차이에 대한 양측 95% 신뢰구간의 하한이 > -10%인 경우 비열등성을 입증한 것으로 판단하였다.

n. 혈청반응이 있는 참가자의 백분율 차이에 대한 양측 95% 신뢰구간의 하한이 > -5%인 경우 비열등성을 입증한 것으로 판단하였다.

[표 3] 기하평균역가 – 시험 5의 코미나티바이밸런트주(BA.4-5) 하위군 – 추가접종(4차 투여) 전 및 1개월 후 –12세 이상 참가자 – 감염의 증거가 있거나 없는 참가자 – 평가가능한 면역원성 모집단

SARS-CoV-2 중화항체 분석 검체 채취 시점a 코미나티바이밸런트주(BA.4-5) 12-17세 18-55세

56세 이상

nb

GMTc

(95% CIc)

nb

GMTc

(95% CIc)

nb

GMTc

(95% CIc) 오미크론 BA.4-5 - NT50(역가)d 접종 전 104 1,105.8 (835.1, 1,464.3) 294

(471.4, 688.2) 284

(365.2, 574.8) 1개월 105 8,212.8 (6,807.3, 9,908.7) 297 4,455.9 (3,851.7, 5,154.8) 284 4,158.1 (3,554.8, 4,863.8) 참조균주 – NT50 (titre)d 접종 전 105 6,863.3 (5,587.8, 8,430.1) 296 4,017.3 (3,430.7, 4,704.1) 284 3,690.6 (3,082.2, 4,419.0) 1개월 105 23,641.3 (20,473.1, 27,299.8) 296 16,323.3 (14,686.5, 18,142.6) 286 16,250.1 (14,499.2, 18,212.4) 약어: CI = 신뢰구간; GMT = 기하평균역가; LLOQ = 정량 하한; NT50 = 50% 중화항체 역가; SARS-CoV-2 = 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스2. a. 임상시험계획서에 지정된 혈액검체 채취시점. b. n = 지정된 검체 채취시점에 지정된 분석의 유효하고 확정적인 분석결과가 있는 참가자 수. c. GMT 및 양측 95% 신뢰구간은 역가의 평균 로그와 해당 신뢰구간(Student t 분포에 기반)을 거듭제곱(exponentiation)하여 계산했다. LLOQ 미만의 분석결과는 0.5 × LLOQ로 설정되었다. d. SARS-CoV-2 NT50은 밸리데이션된 384-웰 분석 플랫폼([USA WA1/2020], 2020년1월 분리된 원 균주 및 오미크론 B.1.1.529 하위변이 BA.4-5)을 사용하여 결정되었다.

162

16- 64세 7

143

65세 이상

1

19

65-74세 1

14

75세 이상

0

5

확진사례는 역전사-중합효소 연쇄반응(RT‑PCR) 및 코로나 19와 일치하는 임상증상 1가지 이상 발현에 의해 결정되었다 [*임상증상: (적어도 1건의) 발열, 새로 발생한 또는 증가된 기침, 새로 발생한 또는 증가된 호흡곤란, 오한, 새로 발생한 또는 증가된 근육통, 새로 발생한 미각 또는 후각 상실, 인후통, 설사 또는 구토.] * 2차 투여의 7일 이전에 SARS-CoV-2 감염의 혈청학적 또는 바이러스학적 증거가 없고 (예:1차 방문시 N-결합항체[혈청] 음성 및 1/2차 방문시 핵산증폭시험(NAAT)[비강검체]에서 SARS-CoV-2 미검출), 2차 투여의 7일 이전에 예정되지 않은 방문에서 NAAT(비강검체) 음성인 참가자들이 분석에 포함되었다. a. N = 특정 그룹의 참가자 수. (2차 투여의 7일 이전 코로나19 감염 증거가 없는 평가가능한 유효성 분석군) b. n1 = 평가변수 정의를 충족하는 참가자 수. (코로나19 확진 사례 수) c. 평가변수에 대한 위험이 있는 각 그룹내 모든 대상자에서 주어진 평가변수에 대한 총 조사시간(1000인-년). 코로나 19 사례 발생에 대한 조사시간은 2차 투여의 7일부터 조사기간(surveillance period) 종료까지이다. d. n2 = 평가변수에 대한 위험이 있는 대상자 수(2차 투여의 7일이 도래한 대상자, 코로나19 바이러스 감염 검사 완료 대상자 등) e. 12-15세 참가자 중 확인된 확진사례는 없었다. f. 백신 유효성의 양측 신뢰구간(CI)은 조사시간(surveillance time)에 대해 보정된 Clopper-Pearson 방법으로 도출한다(CI는 다중성에 대해 보정되지 않음).

두번째 1차 분석에서 사전 SARS-CoV-2 감염 증거가 있거나 없는 참가자에서 2차 투여 후 7일 이후 처음 발생한 코로나 19 사례에 대한 코미나티주의 예방효과는 위약군과 비교시94.6%(95% 신뢰구간89.6%−97.6%) 였다.

또한, 1차 유효성 평가변수의 하위군 분석에서는 성별, 민족 및 중증 코로나19의 위험이 높은 의학적 동반질환이 있는 참가자 간에 유사한 유효성 점 추정치를 보였다.

➁ 12−15 세 유효성 및 면역원성 – 2차 투여 후

시험2의 초기분석에서, 2차 투여후 7일부터 이전에 감염증거가 없는 12-15세(2차투여 후 2개월을 초과하는 추적관찰기간 중앙값에 해당) 중 코로나19 감염 사례는 백신투여군(1,005명, 조사시간(1,000인-년 0.154)에서 없었고, 위약투여군(978명, 조사시간(1,000인-년 0.147)에서 16건으로, 백신의 예방효과는 100%(95% 신뢰구간 75.3%−100.0%)였다. 이전 SARS-CoV-2 감염 증거가 없거나 있는 대상자에서는 코로나19 감염사례는 백신 투여군(1,119명, 조사시간(1,000인-년) 0.170)에서 없었고, 위약 투여군(1,110명, 조사시간(1,000인-년) 0.16)에서 18건이 있었으며, 백신의 예방효과는 100%(95% 신뢰구간 78.1%−100.0%)였다. 이들 대상자에서의 평가방법은 16세 이상 대상자에서 사용한 방법과 동일하였다.

또한 시험2에서 이전 SARS-CoV-2 감염의 혈청학적 또는 바이러스학적 증거가 없는 무작위로 선택된 12−15세(190명)와 16−25세(170명) 참가자를 대상으로 2차투여 후 1개월 시점에 SARS-CoV-2에 대한 중화항체역가를 비교 분석하였다.

12−15세와 16−25세 참가자의 중화항체의기하평균역가(GMT) 비율은 1.76(양측 95% 신뢰구간 1.47−2.10)으로 1.5배 비열등성 기준(GMR의 양측 95% 신뢰구간하한 > 0.67)을 만족하였다.

(663.1, 861.2)

(2.76, 3.86)

Yd

NT50에 대한 혈청반응률(%)† 200e 199f

190f

(1.0%, 7.9%h)

Yi

약어: CI = 신뢰구간, GMR = 기하평균비, GMT = 기하평균역가, LLOQ = 정량 하한, N-binding = SARS-CoV-2 핵단백-결합; NAAT = 핵산증폭검사, NT50 = 50% 중화항체 역가, Y/N =예/아니요.

† SARS-CoV-2에 대한 NT50은 vero cell을 이용한 미세중화분석법(Microneutralization Assay)으로 분석하였다.

* 코미나티주 추가접종 후 1개월 시점까지, SARS-CoV-2 감염의 혈청학적 또는 바이러스학적 증거가 없었고 (예: N-결합 항체[혈청] 음성 및 핵산증폭시험(NAAT)[비강검체]에서 SARS‑CoV‑2 미검출), 추가접종 후 1개월 이전에 예정되지 않은 모든 방문에서 NAAT(비강검체) 음성인 참가자들이 분석에 포함되었다.

±무작위배정 계획에 따라 사전 정의한 기간(1차 투여 후 19−42일 2차 투여) 내에 2차투여를 모두 완료한 참가자로, 코미나티주로 추가접종을 받은 후 적절한 기간(추가접종 후 28−42일)내에 채취한 혈액으로 1번 이상 평가한 유효하고 확정적인 면역원성 결과가 있으며 임상의가 확인한 다른 중요한 임상시험계획서 위반이 없었던 모든 적합한 참가자.

a. n = 기초접종 및 추가접종 후정해진 기간 내 두 시점에 검체를 채취하였으며 유효하고 확정적인 분석 결과가 있는 참가자 수.

b. GMT 및 양측 95% 신뢰구간은 두 시점의역가의 로그값에 대한 평균과 신뢰구간(Student t 분포에 근거)을 산출한 후 이를 거듭제곱(exponentiating)하여 계산하였다. LLOQ아래의 분석결과는 0.5 × LLOQ로 설정되었다.

c. GMR 및 양측 97.5% 신뢰구간은 역가 로그값 평균차와 이에 대한 신뢰구간(Student t 분포에 근거)을 산출한 후 이를 거듭제곱(exponentiating)하여 계산하였다.

d. GMR에 대한 양측 97.5% 신뢰구간 하한이 >0.67 이고 GMR 점추정치가 ≥0.80인 경우 비열등성을 입증한 것으로 판단하였다.

e. n = 베이스라인(기초접종전), 정해진 기간내 2차 투여 후 1개월 및 추가접종을 받은 후 1개월 시점에 명시된 분석법에 따른 유효하고 확정적인 분석 결과가 있는 참가자 수. 이 값은 백분율 계산의 분모이다.

f. 주어진 용량/검체 채취 시점에서 주어진 분석법에서 혈청반응을 보인 참가자 수. Clopper-Pearson 방법에 기반한 정확한 양측 신뢰구간을 계산하였다.

g. 백분율로 표시한 비율 차이(추가접종 후 1개월 시점 – 기초접종 완료2차 투여 후 1개월 시점)

h. 백분율로 표시한 비율 차이에 대해 adjusted Wald 양측 신뢰구간을 계산하였다.

i. 백분율 차이에 대한 양측 97.5% 신뢰구간 하한이 >-10%인 경우 비열등성을 입증한 것으로 판단하였다.

• ②16세 이상 참가자에 대한 상대적 백신 유효성

시험 2에서 모집된 16세 이상 참가자 약 10,000명을 대상으로 수행된 위약대조 추가접종 시험인 시험 4의 중간 유효성 분석에서, 추가접종의 최소 7일 후부터 자료마감일 2021년 10월 5일까지 누적된 코로나19 확진사례에 대해 평가했으며, 이는 추가접종 후 추적관찰 2.5개월의 중앙값을 가진다. 추가접종은 2차 투여 후 5-13개월(중앙값 11개월)에 투여되었다. 기초접종 후 코미나티주 추가접종의 백신 유효성은 위약 추가접종군(기초접종만 실시)과 비교하여 평가되었다.

이전에 SARS-CoV-2 감염의 증거가 없는 16세 이상 참가자에 대한 상대적 백신 유효성은 표 6과 같다. 이전 SARS-CoV-2 감염의 증거가 있거나 없는 참가자의 상대적 백신 유효성은 94.6%(95% CI 88.5%-97.9%)였으며, 이전 감염의 증거가 없는 참가자에서 관찰된 것과 유사했다. 추가접종의 7일 후부터 관찰된 첫 코로나19 사례는 백신 투여군에서 7건, 위약 투여군에서 124건이었다.

[표 6] 백신 유효성 –추가접종 7일 이후 첫 코로나19 발생 – 감염의 증거가 없는 16세 이상 참가자 – 평가 가능한 유효성 모집단

이전에 SARS‑CoV‑2 감염의 증거가 없는 참가자에서 추가접종 7일 이후 첫 코로나19 발생*

코미나티주

Na=4,695

사례

n1b 조사 시간c (n2d)

위약

Na=4,671

사례

n1b 조사 시간c (n2d) 상대적 백신 유효성e % (95% CIf) 추가접종의 7일 후 첫 코로나 19 발생 사례 6

123

(89.5, 98.3) 확진사례는 역전사-중합효소 연쇄반응(RT‑PCR) 및 코로나 19와 일치하는 1가지 이상의 증상 발현에 의해 결정되었다(포함된 증상: 발열, 새로 발생한 또는 증가된 기침, 새로 발생한 또는 증가된 호흡곤란, 오한, 새로 발생한 또는 증가된 근육통, 새로 발생한 미각 또는 후각 상실, 인후통, 설사, 구토). * 과거 SARS-CoV-2 감염의 혈청학적 또는 바이러스학적 증거(추가접종 후의 7일 이전)가 없고(예: 1차 방문 시 N-결합항체[혈청] 음성 및 1차 방문 시 NAAT[비강검체]에서 SARS-CoV-2 미검출), 추가접종 후 7일 이전에 예정되지 않은 방문에서 NAAT[비강검체] 음성인 참가자들이 분석에 포함되었다. a. N = 특정 그룹의 참가자 수. b. n1 = 평가변수 정의를 충족하는 참가자 수. c. 평가변수에 대한 위험이 있는 각 그룹 내 모든 참가자에서 주어진 평가변수에 대한 총 조사시간(1,000인-년). 코로나 19 사례 누적 조사시간은 추가접종의 7일후부터 조사기간(surveillance period) 종료까지이다. d. n2 = 평가변수에 대한 위험이 있는 참가자 수. e. 위약군(비추가접종) 대비 코미나티주 추가접종군의 상대적 백신 유효성. f. 상대적 백신 유효성의 양측 신뢰구간(CI)은 조사시간(surveillance time)에 대해 보정된 Clopper-Pearson 방법으로 도출된다.

(0.77, 0.89) CI = 신뢰구간, GMC = 기하평균농도, GMR = 기하평균비, IgG = 면역글로불린G, LLOQ = 정량 하한, LSMeans =최소제곱 평균, S = 스파이크 단백질 베이스라인은 병용투여군은 1차 방문으로, 개별 투여군은 2차 방문으로 정의되었다. n = 베이스라인 및 주어진 검체채취 시점에 지정된 분석에 대한 유효하고 확정적인 분석결과를 가진 참가자 수. GMC 및 양측 95% 신뢰구간은 백신그룹, 연령그룹, 해당 베이스라인 분석결과(로그 눈금)를 포함하는 선형회귀모델을 사용하여 대수 변환된 분석결과를 기반으로 농도의 최소제곱 평균과 해당 CI를 거듭제곱 (exponentiating)하여 계산하였다. 정량하한 이하의 분석 결과는 0.5 × 정량하한(LLOQ)으로 설정되었다. GMR 및 해당 양측 95% 신뢰구간은 GMC와 동일한 선형회귀모델을 기반으로 최소제곱 평균 및 해당CI의 차이를 거듭제곱하여 계산하였다.

[표 8] 계절성 4가 비활성화 인플루엔자백신 접종의 1개월 후 균주 특이적 HAI역가에 대한 모델 기반 기하평균비 – 평가가능한 계절성 4가 비활성화 인플루엔자백신 면역원성 모집단

균주

백신군 (무작위 배정)

병용투여군

개별 투여군

병용투여군/개별 투여군

na

GMTb

(95% CIb)

na

GMTb

(95% CIb)

GMRc

(95% CIc) B/Austria 511

(71.7, 89.6) 480

(80.0, 100.7)

(0.77, 1.04) B/Phuket 515

(74.4, 88.9) 484

(74.2, 89.2)

(0.89, 1.13) H1N1 A/Victoria 508

(273.1, 333.4) 478

(285.5, 350.9)

(0.83, 1.09) H3N2 A/Darwin 514

(207.2, 248.3) 482

(214.6, 258.7)

(0.85, 1.09) CI = 신뢰구간, GMR = 기하평균비, GMT = 기하평균역가, HAI = 적혈구응집억제, ULOQ = 정량 상한 계절성 4가 비활성화 인플루엔자백신 분석의 베이스라인은 방문1에서 정의되었다. n = 베이스라인 및 주어진 검체채취 시점에 지정된 분석에 대한 유효하고 확정적인 분석결과를 가진 참가자 수. GMT 및 양측 95% 신뢰구간은 백신그룹, 연령그룹, 해당 베이스라인 분석결과(로그 눈금)를 포함하는 선형회귀모델을 사용하여 대수 변환된 분석결과를 기반으로 역가의 최소제곱 평균과 해당 CI를 거듭제곱(exponentiation)하여 계산하였다. 정량하한 이하의 분석결과는 0.5 × 정량하한(LLOQ)으로 설정되었고, 정량상한 이상의 결과는 정량상한(ULOQ) + 1로 설정되었다. GMR 및 해당 양측 95% 신뢰구간은 GMT와 동일한 선형회귀모델을 기반으로 최소제곱 평균 및 해당CI의 차이를 거듭제곱하여 계산하였다.