미래디발프로서방정500밀리그램(디발프로엑스나트륨)

• 조증의 치료 또는 편두통 예방 시

• 모든 적응증

발프로산은 최기형성 위험이 높은 약물로 자궁 내에서 발프로산제제에 노출된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다.

이 약은 다음과 같은 환자에게 투여하지 말아야 한다.

• 간질(뇌전증)의 치료 시

- 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우외에는 이 약을 투여해서는 안 된다.

- 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다.

• 조증의 치료 및 편두통 예방 시

- 임신한 여성에게 이 약을 투여해서는 안 된다.

- 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다.

임신예방프로그램 요건

처방의는 다음과 같은 사항을 확인하여야 한다.

• 모든 환자에 대하여 개별적인 상황을 평가하고 환자와 함께 논의한다. 이는 위험성을 완화하는데 필요한 위험과 조치와 함께, 치료옵션에 대한 환자의 참여와 이해를 보장하기 위한 것이다.

• 모든 여성 환자에 대하여 임신 가능성을 평가하여야 한다.

• 환자는 자궁 내에서 이 약에 노출된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다는 사실과 그 위험성에 대해 이해하고 인지하고 있어야 한다.

• 환자는 치료 시작 전, 그리고 필요하다면 치료 중 임신 반응 검사를 해야 한다는 것을 이해하고 있어야 한다.

• 환자는 피임에 대해 상담 받고, 이 약 치료기간 동안 다른 방해 요소없이 효과적인 피임방법을 따를 수 있어야 한다.

• 환자는 간질(뇌전증) 또는 조증의 치료, 또는 편두통 예방에 대한 경험이 있는 처방의와 정기적으로(최소 1년마다) 치료를 검토해야 할 필요성을 인지하여야 한다.

• 임신을 계획 중인 환자는 즉시 처방의와 상담하여 적절한 시기를 논의하고, 임신하기 전 및 피임을 중단하기 전에 적절한 다른 치료요법으로 전환할 필요성을 인지하여야 한다.

• 환자는 임신했을 경우 곧바로 처방의에게 상담하여야 한다.

• 환자는 담당 의료진으로부터 환자용 안내서를 수령하여야 한다.

• 환자는 발프로산제제 사용의 위험성과 주의사항에 대해 인지하고 있어야 한다. (안전성 정보 확인서, Annual Risk Acknowledgement Form)

임신의 가능성이 없다는 것을 보여줄 수 있는 설득력이 있는 이유가 있다고 처방의가 판단하는 경우가 아니면, 현재 성적인 활동을 하고 있지 않은 여성들에게도 고려되어야 한다.

처방의는 다음과 같은 사항을 확인하여야 한다.

• 환자용 알림 카드는 발프로산제제를 투여할 때마다 제공되어야 하며, 환자가 내용을 이해하고 있도록 한다.

• 환자가 임의로 발프로산제제 복용을 중지하지 않도록 하고, 임신을 계획하거나 임신한 것으로 생각되는 경우 즉시 처방의에게 연락을 하여야 한다.

여자 아이

• 처방의는 환자의 가족 구성원 및 보호자들이 발프로산제제를 처방받는 여자 아이 환자가 초경을 시작하면 바로 처방의에게 연락할 수 있도록 하여야 한다.

• 처방의는 초경을 경험한 여자 아이 환자의 가족구성원 및 보호자들이 자궁 내에서 발프로산제제에 노출 된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다는 사실과 이 위험성에 대해 이해하고 인지할 수 있도록 한다.

• 초경을 경험한 환자의 경우, 처방의는 발프로산 사용의 필요성을 매년 재검토해야 하며 적절한 다른 치료요법으로 전환할 것을 고려해야 한다. 만약 발프로산이 유일하게 적절한 치료법이라면, 효과적인 피임법 사용의 필요성과 다른 모든 임신예방프로그램이 논의되어야 한다. 처방의는 여자 아이 환자가 성인이 되기 전, 다른 치료 요법으로 전환할 수 있도록 모든 노력을 기울여야 한다.

임신 반응 검사

발프로산제제로 치료를 시작하기 전 임신의 가능성을 배제하여야 한다. 가임기 여성에게 발프로산제제 치료를 시작하기 전에, 의도치 않은 임신 중 치료를 피하기 위해, 의료전문가(처방의)에 의해 진단된 임신 반응 검사 상 음성 결과(혈장 임신반응 검사)를 반드시 확인해야 한다.

피임

임신가능성이 있는 여성은 이 약으로 치료를 받는 기간 동안 반드시 효과적인 피임법을 사용하여야 한다. 이 환자들은 임신 예방에 관한 종합적인 정보를 제공받아야 하며, 만약 그들이 효과적인 피임법을 사용하지 않는다면, 피임에 관한 조언을 받도록 해야 한다. 최소한 하나의 효과적인 피임법(자궁 내 혹은 임플란트 제제 선호) 혹은 콘돔 등을 사용하는 차단 피임법을 포함하는 보조 피임법 두가지 이상을 사용해야 한다. 환자의 참여와 순응도를 높이기 위해 피임법을 결정할 때 개인의 상황을 고려하고 환자와 논의해야 한다. 환자가 무월경이라고 하더라도, 환자는 효과적인 피임법의 관한 조언을 따라야 한다.

처방의에 의한 연간 치료 검토

처방의는 최소 1년에 한 번 발프로산이 환자에게 가장 적절한 치료법인지 검토하여야 한다. 처방의는 치료 시작과 치료검토 중에 안전성 정보 확인서(annual risk acknowledgement form)를 논의 하여야 하고, 환자가 이해했는지 확인하여야 한다.

임신 계획

간질(뇌전증)의 치료 시: 환자가 임신을 계획 중인 경우 간질(뇌전증)의 치료경험이 있는 전문가가 반드시 발프로산 치료를 재평가하며 다른 치료 요법을 고려해야 한다. 전문가는 환자가 임신하기 전 및 피임 요법을 중단 하기 전에, 다른 치료 요법으로 전환할 수 있도록 모든 노력을 기울어야 한다. 만약 다른 치료요법으로의 전환이 불가능할 경우, 환자는 태아에 대한 발프로산 제제의 위험성과 관련하여 환자의 가족계획에 대해 정보에 근거한 의사 결정 지원을 받을 수 있도록 추가적인 상담을 받아야 한다. 조증의 치료 또는 편두통 예방 시: 환자가 임신을 계획 중인 경우 조증의 치료 또는 편두통 예방 에 대한 경험이 있는 전문가의 상담을 받아야 한다. 임신하기 전 및, 피임 요법을 중단하기 전에 먼저 발프로산제제 치료를 중단하여야 한다. 필요 시 다른 치료 요법을 고려해야 한다.

임신한 경우

발프로산제제로 치료를 받고 있는 여성이 임신한 경우, 곧바로 처방의에게 상담을 받아야 하며 발프로산제제 사용을 재평가하고 다른 치료 요법을 고려해야 한다. 발프로산제제에 노출된 임신을 한 환자와 그의 파트너는 기형학/태아의학 전문가에게 진단과 상담을 받아야 한다.

의료전문가 및 환자용 안내서

의료전문가(처방의)와 환자로 하여금 임신 중 발프로산제제 노출을 피하는 것을 돕기 위해 의약품 허가권자는 임신 가능성이 있는 여성의 발프로산제제 사용에 관한 지침과 임신예방프로그램의 세부사항을 안내서로 제공하고 있다. 발프로산제제 치료를 받는 모든 임신가능성이 있는 여성에게 환자용안내서와 환자용 알림 카드를 제공해야 한다. 안전성 정보 확인서(risk acknowledgement form)는 치료 시작과 치료 중에, 또는 임신을 계획하거나 임신 중인 경우 처방의에 의하여 사용되어야 한다.

후향적 관찰 연구에 따르면 임신 전 3개월 이내에 발프로산으로 치료받은 남성에서 태어난 소아가 라모트리진 또는 레베티라세탐으로 치료받은 남성에서 태어난 소아에 비해 신경발달장애(Neurodevelopmental disorders: NDDs)의 위험이 증가하는 것으로 나타났다. (‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조)

연구의 한계에도 불구하고, 처방의는 예방적 조치로서 남성 환자에게 이러한 잠재적 위험을 알려야 한다. 처방의는 발프로산으로 치료받는 동안 및 치료 중단 후 3개월 동안 여성 파트너를 포함한 효과적인 피임의 필요성에 대해 환자와 논의해야 한다. 임신 전 최소 3개월 동안 발프로산을 중단한(즉, 발프로산의 노출 없이 새로운 정자 형성이 허용된) 남성에서 태어난 소아에 대한 위험은 알려져 있지 않다. 처방의는 남성 환자에게 다음 사항을 권고해야 한다.

• 이 약의 치료 중 및 치료 중단 후 3개월 동안 정자를 기증하지 않아야 한다.

• 임신 계획이 있는 즉시, 그리고 피임을 중단하기 전 대체 치료 요법을 논의하기 위해 처방의와 상담이 필요하다.

• 임신 전 3개월 이내에 발프로산을 사용한 경우 남성 환자 및 그의 여성 파트너는 의사에게 상담을 받아야 한다.

또한 남성 환자에게 뇌전증 혹은 양극성장애 치료 경험이 있는 처방의와 정기적으로(최소 1년마다) 치료를 검토해야 할 필요성에 대해 알려야 한다. 처방의는 발프로산이 환자에게 가장 적합한 치료법인지 여부를 최소 1년마다 검토해야 한다. 검토 과정에서 처방의는 남성 환자가 위험을 인지하고 발프로산의 사용에 필요한 주의 사항을 이해했는지 확인해야 한다(안전성 정보 확인서(risk acknowledgement form). 의료 전문가와 남성 환자를 위한 안내서가 제공된다. 발프로산으로 치료를 받는 모든 생식력이 있는 남성에게 환자용 안내서를 제공해야 한다.

특히 고용량 투여시 출혈시간 연장 또는 저혈소판증이 나타날 수 있다. 예상치 못한 점막 출혈 또는 혈종 경향이 증가한 환자에 대해서는 추가적인 검사를 해야 한다. 피브리노겐 및 응고 인자(주로 VIII 인자) 감소 또는 빌리루빈 또는 간 효소치 상승과 같은 실험실 검사치의 변화와 함께 트롬보플라스틴 시간이 유의하게 증가한 경우 특별한 주의가 필요하다. 수술 또는 치과 처치에 앞서 혈소판, 트롬보플라스틴 시간, 출혈시간 및 피브리노겐 검사가 권장된다. 골수 손상의 병력이 있는 환자는 면밀히 모니터링해야 한다.

증상의 개선 대신에 경련 빈도 및 중증도(예. 간질중첩증)의 가역적인 악화나 발프로산으로 인한 새로운 형태의 경련 발생 등 경련의 악화가 발생한 경우, 환자는 의사와 즉시 상의하여야 한다.(‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’, ‘4. 이상반응’ 항 참조)

Eosinophilia and Systemic Symptoms(DRESS) Syndrome)이 성인 및 소아 환자에 대한 발프로산 요법의 시작 후 일시적으로 밀접한 상관성을 가지고 드물게 보고되었다[발현까지의 시간: 1-40일 (중간값 21일). 보고 건수는 제한적이지만 이들 중 많은 환자들은 입원을 해야 했고, 최소 1례의 사망례가 보고되었다. 이러한 이상의 징후 및 증상은 다양했다. 그러나 반드시 그러한 것은 아니지만 환자들은 다른 기관계와 관련된 발열 및 발진을 전형적으로 나타냈다. 기타 관련 소견으로 림프절병증, 간염, 간기능 검사 이상, 혈액학적 비정상(예. 호산구증가증, 혈소판감소증, 호중구감소증), 가려움증, 신장염, 소변 감소증, 간-신장 증후군, 관절통과 무력증이 나타날 수 있다. 이 질환은 다양하게 발현되므로 여기에 명시되지 않은 다른 기관계의 증상 및 징후가 나타날 수 있다. 이러한 반응이 의심되는 경우, 발프로산을 중단하고 다른 치료법으로 대체해야 한다. 이러한 증후군을 나타내는 다른 약물과의 교차 민감성이 존재하는지는 불명확하지만, 다기관 과민반응과 관련된 다른 약물들에 대한 사용 경험에 비추어 볼 때 가능성이 있을 것으로 보인다.

• ①복통, 구역, 구토 및/또는 식욕부진이 즉각적인 의학적 평가가 필요한 췌장염 증상일 수 있음을 환자와 보호자에게 주지시켜야 한다.
• ②환자와 보호자에게 고암모니아혈증성 뇌병증과 관련된 증상과 증후를 알려주며 이러한 증상이 나타나면 의사에게 알리도록 교육한다.
• ③이 약은 중추신경억제 작용을 나타낼 수 있으며 특히 다른 중추신경억제제(예, 알코올)와 병용 투여한 경우 나타날 수 있으므로 이 약으로 인해 졸음이 나타나지 않는다고 판단될 때까지 자동차운전 또는 위험한 기기의 작동과 같이 위험이 수반되는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.
• ④이 약은 출산 시 특정 형태의 기형과 관련이 있으므로 이 약 투여를 고려하는 가임 여성 환자는 이러한 위험과 대체 치료제의 선택에 대해 의사와 상의해야 한다.
• ⑤위장관계의 해부학적 이상(회장루조루술 또는 결장조루술 포함) 또는 위장관 이동시간 감소와 같은 기능적 이상을 가진 환자에게서 드물게 이 약의 잔여물이 대변에서 발견되었다. 일부 보고에서는 설사증상이 있는 경우에 약물 잔여물이 대변에서 발견되었다. 약물 잔여물이 대변으로 배출되는 환자의 경우에 혈중 발프로산 농도를 확인하고 환자의 임상적 상태를 관찰하는 것이 권장된다. 만약 임상적인 영향이 있다면, 대체 치료를 고려해야 한다.

대부분의 기형은 구순구개열과 심혈관계의 기형, 신경관 결함이었다. 간질(뇌전증)이 있는 산모에게서 태어난 어린아이의 경우 매우 드물게 성장지연이 보고되었다. 그러나, 그 원인이 유전적, 사회적, 환경적 요인에 의한 것인지, 산모의 간질(뇌전증) 혹은 항뇌전증약의 투여에 의한 것인지 규명하는 것은 불가능하다. 그럼에도 불구하고, 항뇌전증 치료를 갑자기 중지할 경우에 임부의 질환을 악화시키고 그 결과 태아에게 좋지 않은 영향을 미칠 수 있으므로 임신기간 중 이 약 투여로 인한 유익성 및 위해성의 재평가없이 이 약 투여를 중단하지 않는다. 임신 동안 산모의 저산소증을 동반한 강직간대발작 및 간질중첩은 산모와 태아에게 사망 위험을 가져온다. 항뇌전증약을 투여하는 것이 높은 선천성 기형 발현 빈도의 원인과 결과 관계로 간주될 수 없다. 선천성 기형의 원인이 약물 투여보다 유전인자 또는 간질 조건이 더 중요할 수 있으므로, 사람에서의 약물 기형 발생에 대한 적절한 자료를 수집하는 데는 내인성 방법론적 문제가 있다.

사람에서는 임신 첫 3개월 이내에 이 약을 투여 받은 임부에서의 기형 발생률은 다른 항뇌전증약에서 보고된 것보다 높지 않았다. 발프로산을 투여 받은, 간질(뇌전증)을 가진 산모에서 태어난 자손에서 신경관 결함(척추갈림증, 척추수막류)과 남자아이에서 요도하열과 같은 다른 중간선(midline) 결함, 골격계 변형(안면 형태 이상 - 또한 정신지체, 사지기형을 동반한 경우) 그리고 심혈관계 기형을 포함한 선천적 기형이 보고되었다.

메타분석결과(등록자료 및 코호트 연구 포함)에서, 임신 중 발프로산제제 단독투여에 노출된 임부의 자손에서 선천적 기형의 발생률은 10.73%이다. 이것은 주요한 기형의 위험이 약 2~3%인 일반적 인구집단에 비해 크다. 이러한 위험은 용량 의존적이지만 위험이 없는 임계 용량을 정할 수 없다.

양측 요골무형성은 드물게 나타나나 발프로산 함유제제의 특이효과이다. 일부 자료는 발프로산의 자궁내 노출과 성장지연(흔히 두개안면부 이상과 관련이 있다)의 위험성, 특히 언어지능지수에 대한 관련성을 보여주고 있다. 이 약으로 인한 신경관 이상(척수수막류, 척추갈림증 등) 발생 빈도는 약 1～2%이다. 기형 발생의 조기 탐지를 위해 산전 진단(초음파, 알파태아단백 검사법)이 권장된다. 또한 모체의 자궁으로부터 발프로산에 노출된 어린이에서 자폐질환이 보고(일반적 인구집단과 비교 시 자폐범주형장애 3배, 소아기자폐증 5배 위험 증가)된 바 있다.

발프로산의 자궁 내 노출은 태아의 청각 장애/손실을 야기할 수 있다.

편측 및 양측 난청 또는 청각 장애 사례가 보고된 바 있다. 내이 독성의 증상과 징후 관찰이 권장된다.

발프로산의 자궁 내 노출은 눈 기형(결손, 소안구증 포함)을 야기할 수 있다. 이들은 다른 선천성 기형과 함께 보고되었다. 이러한 눈 기형은 시력에 영향을 줄 수 있다.

간질(뇌전증)의 치료 시: 환자가 임신을 계획 중인 경우 간질(뇌전증)의 치료경험이 있는 전문가가 반드시 발프로산 치료를 재평가하며 다른 치료 요법을 고려해야 한다. 전문가는 환자가 임신하기 전 및 피임 요법을 중단 하기 전에, 다른 치료 요법으로 전환할 수 있도록 모든 노력을 기울여야 한다. 만약 다른 치료요법으로의 전환이 불가능할 경우, 환자는 태아에 대한 이약의 위험성과 관련하여 환자의 가족계획에 대해 정보에 근거한 의사 결정 지원을 받을 수 있도록 추가적인 상담을 받아야 한다.

조증의 치료 또는 편두통 예방 시: 환자가 임신을 계획 중인 경우 조증의 치료 또는 편두통 예방에 대한 경험이 있는 전문가의 상담을 받아야 한다. 이 약의 치료는 수정 전, 피임 요법을 중단하기 전 중단하여야 한다. 필요 시 다른 치료 요법을 고려해야 한다.

임신 중인 여성 : 임신 기간 중 조증의 치료 또는 편두통 예방을 위해 이 약을 투여하는 것은 금기이다. 임신 기간 중 간질(뇌전증)의 치료를 위해 이 약을 투여하는 것은 적절한 다른 치료 요법이 없는 경우를 제외하면 금기이다.

이 약으로 치료를 받고 있는 여성이 임신한 경우, 곧바로 처방의에게 상담을 받아야 하며 다른 치료 요법을 고려해야한다. 임신 동안 산모의 저산소증을 동반한 강직간대발작 및 경련중첩은 산모와 태아에게 사망 위험을 가져올 수 있다.

만약 임신 중 이 약의 투여의 위험성과 다른 치료 요법의 고려에도 불구하고 간질(뇌전증)의 치료에 반드시 발프로산 제제를 써야 한다면 최저 치료 용량으로 분할 투여하는 것이 권장된다. 높은 혈중농도를 막기 위해 서방형 제제의 사용이 권장된다.

발프로산 제제에 노출된 임신을 한 환자와 그의 파트너는 기형학/태아 의학의 전문가에게 진단과 상담을 받아야 한다.

신경관 결함 또는 기타 기형의 발생 가능성을 알아보기 위하여 전문적인 출산 전 모니터링을 실시해야 한다. 또한, 적절하다면 신경관 결함(neural tube defect)의 위험을 최소화 하기 위해 임신 전에 적절한 용량(5mg/일)으로 엽산 보조요법을 시작하여야 한다. 그러나 이러한 보조요법이 발프로산의 노출로 인한 선천적 결함이나 기형을 예방한다는 근거자료는 없다.

자궁 내 발프로산 노출은 노출된 어린이의 정신적•육체적 발달에 부정적 영향을 미칠 수 있음을 보여주는 자료가 있다. 이러한 위험은 용량 의존적으로 나타났으나 영향을 미치지 않는 용량은 알 수 없고, 또한 임신기간 중 특정 노출 시기와의 관련성은 확실하지 않으며 모든 임신 기간에서 발프로산 노출의 위험성을 배제할 수 없다.

자궁에서 발프로산에 노출된 미취학 아동을 대상으로 한 몇몇 연구에서 말하기(talking) 및 걷기의 지연, 지적 능력의 저하, 언어 능력(말하기(speaking), 이해하기)의 부족, 기억 장애와 같은 초기 발달의 지연이 최대 30-40%까지 나타났다.

제한된 자료이긴 하나 자궁에서 발프로산에 노출된 어린이에 대한 장기추적 관찰결과에 따르면 일반적 인구집단과 비교시 자폐범주형장애(약 3배)와 소아기자폐증(약 5배)의 위험이 높게 나타났다.

일부 자료는 모체의 자궁으로부터 발프로산에 노출된 어린이에서 일반적 인구집단과 비교 시 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD)의 위험이 증가한다고 제시하였다.

무월경, 다낭성난소, 테스토스테론 수치 증가는 발프로산을 투여 받는 여성에게서 보고되었다. 발프로산의 투여는 남성에게서 생식능력의 손상을 유발할 수 있다(‘4. 이상반응’ 항 참조).

남성의 생식능력 손상은 일부 사례에서 발프로산 중단 후 최소 3개월 이후에 가역적이었다. 제한된 수의 사례보고는 현저한 용량 감소 시 생식능력이 개선될 수 있음을 시사하였다. 하지만 일부 사례에서 남성 불임의 가역성은 알려지지 않았다.

북유럽 3개국의 전자의무기록에 대한 후향적 관찰 연구에 따르면, 임신 전 3개월 이내에 발프로산으로 치료받은 남성에서 태어난 소아(0~11세)가 라모트리진 또는 레베티라세탐으로 치료받은 남성에서 태어난 소아에 비해 신경발달장애(Neurodevelopmental disorders: NDDs) 위험이 증가한 것으로 나타났다.

신경발달장애의 보정된 누적 위험 범위는 발프로산 단독 요법군에서 4.0%~5.6%인 반면, 라모트리진 또는 레베티라세탐 단독 요법군에서는 2.3%~3.2%였다. 메타 분석에서 얻은 전체 신경발달장애에 대한 통합된 보정 위험 비율(Hazard ratio; HR)은 1.50(95% 신뢰구간: 1.09-2.07)이었다.

연구의 한계로 인해 연구된 신경발달장애의 하위 유형(자폐 스펙트럼 장애, 지적 장애, 의사소통 장애, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 운동 장애) 중 어떤 것이 신경발달장애의 전반적인 위험 증가에 기여하는지 판단하는 것은 불가능하다. 처방의는 발프로산으로 치료하는 동안과 치료 중단 후 3개월 동안 대체 치료 요법과 효과적인 피임의 필요성에 대해 적어도 1년에 한 번 가임 남성 환자와 논의해야 한다(‘5. 일반적 주의’항 참조)

신생아(4일)와 유년기(14일) 랫트에 대한 발프로산나트륨의 기본 독성 및 병리학적 발현은 젊은 성숙한 랫트에서 관찰되는 것과 유사했다. 그러나 유년기 랫트의 신장 변화와 신생아 랫트의 신장 변화 및 망막이형성증을 포함한 추가적인 발견이 보고되었으며 이는 mg/m2당 인간의 1일 최대 권장량과 거의 동등한 용량인 240mg/kg/일에서 발생했다. 이는 mg/m2당 사람의 1일 최대 용량의 40%인 90mg/kg에서는 관찰되지 않았다.

디발프로엑스나트륨 서방정의 식후 단회 투여 후 절대 생체이용율은 정맥주입시의 약 90%이다. 동일한 1일 총투여량을 투여시 디발프로엑스나트륨 서방정의 생체이용율은 디발프로엑스나트륨 장용정보다 낮다. 건강한 피험자(n=82)와 간질환자(n=86)에 대한 5개의 다용량 시험에서 공복과 비공복 조건하에 디발프로엑스나트륨 서방정 1일 1회 투여시 평균 생체이용율은 동일용량의 디발프로엑스나트륨 장용정 1일 2회, 3회 또는 4회 투여시의 89%였다. 디발프로엑스나트륨 서방정 투여 후 최대 혈중 발프로산 농도(Cmax) 평균 도달시간은 4시간～17시간이었다. 디발프로엑스나트륨 서방정을 1일 1회 수회투여 후 혈중 발프로산 농도의 peak to trough 변동은 일반 디발프로엑스나트륨 장용정 1일 2회, 3회 또는 4회 투여시에 비해 10%～20% 낮았다.

※ 디발프로엑스나트륨 장용정에서 디발프로엑스나트륨 서방정으로의 전환

디발프로엑스나트륨 장용정 총 1일 용량에 비해 8%～20% 더 많은 용량의 디발프로엑스나트륨 서방정 투여시 두 제제는 생물학적으로 동등했다. 2개의 무작위, 교차 시험에서 디발프로엑스나트륨 장용정 1일 용량의 수회 투여와 8%～20% 더 많은 용량의 디발프로엑스나트륨 서방정 1일 1회 투여를 비교했다. 이 두 시험에서 디발프로엑스나트륨 서방정과 디발프로엑스나트륨 장용정은 곡선하면적(AUC : 생체이용율 측정)이 동등했다. 또한 디발프로엑스나트륨 장용정에 비해 디발프로엑스나트륨 서방정은 발프로산의 Cmax가 더 낮고 Cmin은 더 높거나 차이가 없었다.

<8%～20% 더 많은 용량 투여시 디발프로엑스나트륨 장용정에 대한 디발프로엑스나트륨 서방정의 생체이용율>

시험 대상군

디발프로엑스나트륨 서방정과 디발프로엑스나트륨 장용정 비교 상대 생체이용율 AUC24

Cmax

Cmin

건강한 지원자 (n=35) 디발프로엑스나트륨 서방정 1,000mg과 1,500mg 대 디발프로엑스나트륨 장용정 875mg과 1,250mg

발프로산에 노출된 환자는 발프로산에 노출되지 않은 건강한 사람과 비교하여 통계적으로 유의하게 높은 자매 염색분체 교환(sister-chromatid exchange, SCE)이 관찰되었다. 그러나, 이 데이터는 교란 요인에 의해 영향을 받았을 수 있다. 발프로산으로 치료를 받은/받지 않은 뇌전증 환자의 SCE 빈도를 비교 조사한 두 연구는 상반된 결과를 보였다. SCE 빈도 증가의 생물학적 중요성은 알려지지 않았다.

발표된 문헌에 따르면, 자궁 내 임상적으로 유의한 양의 발프로산에 노출된 후, 마우스와 랫트의 1세대 자손에서 행동 이상이 보고되었다. 마우스는 1세대 자손의 자궁 내 급성 노출 이후, 3세대 자손에서는 뚜렷하지는 않지만 2세대 및 3세대 자손에서 행동 변화가 관찰되었다. 사람에 대한 이들 현상의 유의성은 알려지지 않았다.