네시나액트정25/15밀리그램(알로글립틴벤조산염,피오글리타존염산염)

표4 피오글리타존 또는 글리부리드를 투여 받은 NYHA 분류 2 또는 3의 울혈심부전 환자에서의 기타 이상반응(울혈심부전) 환자 수(%)

피오글리타존

(262명)

글리부리드

(256명) 심혈관계 소인으로 인한 사망(판결됨) 5(1.9 %) 6(2.3 %) 울혈심부전 악화로 인한 1박 입원(판결됨) 26(9.9 %) 12(4.7 %) 울혈심부전으로 인한 응급실 방문(판결됨) 4(1.5 %) 3(1.2 %) 시험 기간 동안 울혈심부전 진행을 경험한 환자 35(13.4 %) 21(8.2 %)

PROactive 임상시험 동안 발생한 입원을 유발한 울혈심부전 사례는 표 5와 같다.

표5 PROactive 임상시험에서의 기타 이상반응(울혈심부전) 환자 수(%)

위약

(2,633명)

피오글리타존

(2,605명) 울혈성 심부전 사례로 인한 최소 1회 이상 입원 108(4.1%) 149(5.7%)

치명적

22(0.8 %) 25(1.0 %) 비-치명적 입원 86(3.3 %) 124(4.7 %)

심혈관계 안전성

PROactive 임상시험에서 대혈관 질환의 병력이 있는 제2형 당뇨병 환자 5,238명이 표준요법에 부가적으로 피오글리타존을 투여한 시험군(n = 2,605), 피오글리타존을 1일 용량 45 mg까지 강제 적정하여 투여한 시험군 또는 위약군(n = 2,633)에 무작위 배정되었다. 거의 모든 환자들(95 %)이 심혈관계 약물(베타차단제, ACE저해제, 안지오텐신II수용체 차단제, 칼륨채널차단제, 질산염 제제, 이뇨제, 아스피린, 스타틴 및 피브레이트)을 투여 받고 있었다. 시험 시작 시 환자들의 평균 연령은 62세였고, 평균 당뇨병 기간은 9.5년이었으며, 평균 당화헤모글로빈(HbA1c)는 8.1 %이었다. 평균 추적 기간은 34.5개월이었다.

이 시험의 일차 목적은 대혈관 합병증 사례의 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자에 있어서 사망 및 대혈관 합병증 이환에 미치는 피오글리타존의 영향을 조사하는 것이었다. 일차 유효성 변수는 모든 원인에 의한 사망, 무증상 심근 경색(MI)을 포함하는 비-치명적 심근 경색, 뇌졸중, 급성 관상 동맥 증후군, 관상 동맥 우회술(CABG) 또는 경피적 중재술(PCI)을 포함하는 심혈관 중재술, 발목 윗부분의 주요 하지 절단, 및 다리의 우회 수술 또는 혈관 재건술이 포함된 심혈관계 복합 평가 변수 중 어떤 사례이든 최초로 발현될 때까지 걸린 시간이었다. 피오글리타존을 투여 받은 환자 총 514명(19.7%) 및 위약을 투여 받은 환자 총 572명(21.7%)이 일차 복합 평가 변수(위험비 0.90; 95% 신뢰구간: 0.80, 1.02; p=0.10) 중 1건 이상의 사례를 경험하였다.

이러한 복합 변수 중 최초 사례에 대한 3년 간의 발생률 면에서 피오글리타존과 위약 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었지만, 피오글리타존과 관련된 사망이나 전체 대혈관 합병증 면에서의 증가는 없었다. 일차 복합 평가 변수에 기여하는 사례에 대한 최초 발생 횟수 및 총 개별 사례 수는 표6와 같다.

표6 PROactive: 심혈관계 복합 평가 변수 중 각 변수에 대한 최초 발생 횟수 및 총 사례 수 심혈관계 사례

위약

2,633명

피오글리타존

2,605명 최초 사례 n (%) 총 사례 수

n

최초 사례 n (%) 총 사례 수

n

모든 사례 572(21.7) 900 514(19.7) 803 모든 원인에 의한 사망 122(4.6) 186 110(4.2) 177 비치명적 심근 경색 118(4.5) 157 105(4.0) 131

뇌졸중

96(3.6) 119 76(2.9) 92

급성 관상 동맥 증후군

63(2.4) 78 42(1.6) 65 심혈관 중재술(CABG/PCI) 101(3.8) 240 101(3.9) 195 다리 대절단 15(0.6) 28 9(0.3) 28 다리 혈관 재건술 57(2.2) 92 71(2.7) 115

CABG = 관상동맥 우회술(coronary artery bypass grafting); PCI = 경피적 중재술(percutaneous intervention)

체중 증가

피오글리타존을 단독으로 또는 다른 항 당뇨병 약물과 병용하였을 때 용량과 관련된 체중 증가가 발생했다. 체중 증가 기전은 명확하지 않으나, 체액 저류와 지방 축적을 복합적으로 포함할 것이다

부종

피오글리타존 투여로 유발된 부종은 피오글리타존을 중단할 경우 가역적이다. 울혈심부전을 함께 앓고 있는 경우가 아닌 이상 부종으로 인한 입원은 필요하지 않다.

간에 대한 영향

현재까지의 피오글리타존에 대한 대조 임상시험 자료에서 피오글리타존에 의한 간독성에 대한 근거는 없었다. 임상시험의 첫 48주 동안은 8주마다, 이후에는 12주마다 혈청 ALT 수치를 측정하였을 때, 혈청 ALT 수치가 정상범위 상한치의 3배를 초과하여 상승한 경우에 대한 발생률을 평가하기 위해 피오글리타존을 메트포르민 및 인슐린 요법에 병용 투여한 것을 글리부리드와 비교한 한 건의 무작위 배정, 이중 눈가림, 3년 임상시험이 특별히 설계되었다. 피오글리타존을 투여 받은 환자 1,051명 중 총 3명(0.3 %), 글리부리드를 투여 받은 환자 1,046명 중 총 9명(0.9 %)이 정상범위 상한치의 3배를 초과한 ALT 수치를 나타냈다. 현재까지 피오글리타존 대조 임상시험 자료에서 피오글리타존을 투여 받은 환자 중 정상범위 상한치의 3배를 초과한 혈청 ALT 수치 및 이에 상응하는 정상범위 상한치의 2배를 초과하는 총 빌리루빈 수치를 보인(이 둘의 조합은 중증 약물 유발 간 손상 가능성을 암시함) 환자는 없었다.

저혈당

피오글리타존 임상시험에서 저혈당 이상반응은 시험자의 임상적 판단에 근거하여 보고되었으며, 손가락 간이혈당검사 (fingerstick glucose test) 확인은 요구되지 않았다. 설포닐우레아에 병용 투여한 16주 임상시험에서 보고된 저혈당 발생률은 피오글리타존 30 mg의 경우 3.7 %, 위약의 경우 0.5 %이었다. 인슐린에 병용 투여한 16주 임상시험에서 보고된 저혈당 발생률은 피오글리타존 15 mg의 경우 7.9 %, 피오글리타존 30 mg의 경우 15.4 %, 위약의 경우 4.8 %이었다. 설포닐우레아에 병용 투여한 24주 임상시험(15.7 % vs. 13.4 %) 및 인슐린에 병용 투여한 24주 임상시험(47.8 % vs. 43.5 %) 모두에서 보고된 저혈당 발생률은 피오글리타존 30 mg에 비해 피오글리타존 45 mg에서 더 높았다.

이들 4건의 임상시험에서 3명의 환자가 저혈당으로 인해 입원하였다. 3명의 환자는 모두 인슐린에 병용 투여한 24주 임상시험에서 이 약 30 mg(0.9 %)을 투여 받고 있었다. 추가로 14명의 환자들이 입원이 필요하지 않은 중증 저혈당(환자의 평상시 활동에 상당한 장애를 유발하는 것으로 정의됨)을 보고하였다. 이들 환자들은 설포닐우레아와 병용하여 피오글리타존 45 mg(2명) 또는 인슐린과 병용하여 피오글리타존 30 mg 또는 45 mg(12명)을 투여 받고 있었다.

방광암

2년간의 발암성 시험을 실시한 결과 수컷 랫트에서 방광 종양이 관찰되었다. 위약 또는 글리부리드를 대조약으로 한 피오글리타존의 3년간의 임상시험 2건에서, 피오글리타존을 복용하지 않은 환자 3,679명 중 5명(0.14 %)에서 방광암이 보고되었고, 피오글리타존을 복용한 환자 3,656명 중 16명(0.44 %)에서 방광암이 보고되었다. 방광암 진단 당시 시험약에 대한 노출 기간이 1년 미만인 환자를 제외한 결과, 피오글리타존의 경우 6건(0.16 %), 위약의 경우 2건(0.05 %)으로 나타났다. 방광암 발생 사례가 극히 적어서 그 인과관계는 확인할 수 없었다.

알로글립틴

이 약을 투여 받은 환자에서 혈액학적, 혈청 화학적 또는 뇨검사 상 임상적으로 의미있는 변화는 관찰되지 않았다.

피오글리타존

• ①혈액학 : 피오글리타존은 헤모글로빈과 헤마토크리트의 감소를 일으킬 수 있다. 위약대조 단독요법 임상시험에서 위약을 투여 받은 환자의 경우 평균 헤모글로빈 수치 변화가 -1 % ∼ +1 %인 것에 비하여, 피오글리타존을 투여 받은 환자들에서 평균 헤모글로빈 수치가 2 % ∼ 4 %로 감소하였다. 이러한 변화는 치료 시작 후 첫 4 ～ 12주 이내에 주로 발생하였으며 이후에 상대적으로 일정하게 유지되었다. 이러한 변화는 피오글리타존 투여와 관련된 혈장용적 증가와 연관성이 있을 수 있으며, 임상적으로 유의한 혈액학적 영향과 관련성이 있을 것 같지는 않다.
• ②크레아틴키나아제(CK) 수치 : 임상시험에서 혈청 크레아틴키나아제(CK)를 임상시험 계획서에 명시된 바에 따라 측정하는 동안, 정상범위 상한치의 10배를 초과하는 CK 단독 상승이 피오글리타존을 투여 받은 피험자 9명(0.2 %)에서(수치 = 2,150 ～ 11,400 IU/L) 관찰되었고, 대조약을 투여 받은 피험자에서는 관찰되지 않았다. 이들 환자 중 6명은 피오글리타존 투여를 계속하였고, 2명은 투여 마지막 날에 CK 상승이 발견되었으며, 한명의 환자는 이 값의 상승으로 인하여 시험약물을 중단하였다. 이러한 증가는 눈에 띄는 임상적 후유증 없이 해결되었다. 이러한 반응과 피오글리타존 요법과의 연관성은 알려지지 않았다.

알로글립틴

다음의 이상반응들이 미국외 국가에서 알로글립틴의 시판 후 조사기간 동안 확인되었다. 이러한 이상반응들은 규정된 규모가 아닌 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 항상 그 빈도를 예측하거나 약물 노출과의 가능한 관계를 확립하는 것이 가능하지는 않다.

아나필락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기, 스티븐-존슨 증후군을 포함한 심각한 피부 이상반응을 포함하는 과민 반응; 유사천포창; 간 효소 수치 상승; 전격성 간부전; 중증 및 장애를 동반하는 관절통, 급성 췌장염. 장폐색증, 간질성신세뇨관염

피오글리타존

다음의 이상반응들이 피오글리타존의 시판 후 조사기간 동안 확인되었다. 이러한 이상반응들은 규정된 규모가 아닌 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 항상 그 빈도를 예측하거나 약물 노출과의 가능한 관계를 확립하는 것이 가능하지는 않다.

시력 저하를 수반한 당뇨병성 황반 부종의 새로운 발현 또는 악화, 치명적 및 비치명적 간부전

심장 질환이 알려지거나 알려지지 않은 환자 및 인슐린 병용 투여 여부와 관계없이 피오글리타존을 투여한 환자들에서 울혈성 심부전의 시판 후 보고가 있었다.

시판 후 조사에서, 임상시험 중 일반적으로 관찰된 정도보다 비정상적인 체중의 증가와 과도한 증가가 보고되었다. 이러한 증가를 나타낸 환자들은 과도한 부종 및 울혈성 심부전과 같은 체액 축적 및 체액량과 관련된 반응에 대해 평가되어야 한다.

<알로글립틴>

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,131명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 9.71%(304/3,131명, 총 414건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

인과관계와 상관없는 중대한 이상사례

- CYP2C8 저해제

CYP2C8 저해제(예, 젬피브로질)는 피오글리타존의 노출(농도-시간 곡선하 면적 또는 AUC) 및 반감기를 유의하게 증가시킨다. 따라서, 피오글리타존의 최대 권장 용량은 젬피브로질 또는 기타 강한 CYP2C8 저해제와 병용 사용하는 경우, 피오글리타존의 용량감소가 필요할 수 있다.

- CYP2C8 유도제

CYP2C8의 유도제(예. 리팜핀)는 피오글리타존의 노출(AUC)을 유의하게 감소시킬 수 있습니다. 따라서, CYP2C8의 유도제를 이 약 투여 중 시작하거나 중단하는 경우, 임상 반응에 근거하여 당뇨 치료제의 변경이 필요할 수 있다.

표9 다른 약물의 전신 노출에 대한 피오글리타존 병용 투여의 영향 병용 투여된 약물

피오글리타존

투여 용량(mg)*

약물명 및 투여 용량

AUC 변화† Cmax변화† 45 mg (n = 12)

와파린

매일 투여 후 PT 및 INR 수치에 근거하여 유지 용량 투여 Quick’s 수치 = 35 ± 5 % R-와르파린 ↓3% R-와르파린 ↓2 % S-와르파린 ↓1 % S-와르파린 ↑1 % 45 mg (n = 12)

디곡신

1일 2회 0.200 mg 투여 후(초기 용량) 1일 0.250 mg 투여(유지 용량, 7일) ↑ 15 % ↑ 17 % 21일 동안 1일 45mg 투여 (n = 35) 경구용 피임약 21일 동안 [에티닐 에스트라디올(EE) 0.035 mg + 노르에틴드론(NE) 1 mg] 투여

EE

↓11 %

EE

↓13 %

NE

↑ 3 %

NE

↓ 7 % 45 mg (n = 23)

펙소페나딘

7일 동안 1일 2회 60 mg 투여 ↑ 30 % ↑ 37 % 45 mg (n = 14)

글리피지드

7일 동안 1일 1회 5mg 투여 ↓ 3% ↓ 8% 8일 동안 1일 1회 45 mg 투여 (n = 16)

메트포르민

8일째에 1,000mg 단회 투여 ↓ 3 % ↓ 5 % 45 mg (n = 21)

미다졸람

15일째에 7.5 mg 단회 투여 ↓ 26 % ↓ 26 % 45 mg (n = 24)

라니티딘

7일 동안 1일 2회 150 mg 투여 ↑ 1 % ↓1 % 4일 동안 1일 1회 45 mg 투여 (n = 24)

니페디핀 서방형

4일 동안 1일 1회 30 mg 투여 ↓ 13 % ↓ 17 % 45 mg (n = 25) 아토르바스타틴 칼슘 7일 동안 1일 1회 80 mg 투여 ↓ 14 % ↓ 23 % 45 mg (n = 22)

테오필린

7일 동안 1일 2회 400 mg 투여 ↑ 2 % ↑ 5 %

* 따로 언급이 없는 한, 7일 동안 매일 투여

† %변화(병용 약물 유무에 관계없이 변화가 없는 경우 = 0 %); ↑ 및 ↓표시는 각각 증가 및 감소를 나타냄

‡ 피오글리타존은 프로트롬빈 시간에 대해 아무런 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

표10 피오글리타존의 전신 노출에 대한 병용 약물의 영향

병용 투여된 약물 및 투여 용량

피오글리타존

투여 용법(mg)* AUC 변화† Cmax변화† 겜피브로질 600 mg 1일 2회, 2일간 투여 (n = 12) 30 mg 단회 투여 ↑ 3.4배‡ ↑ 6 % 케토코나졸 200 mg 1일 2회, 7일간 투여 (n = 28) 45 mg ↑ 34 % ↑ 14 % 리팜핀 600mg 1일 1회, 5일간 투여 (N=10) 30 mg 단회 투여 ↓ 54 % ↓ 5 % 펙소페나딘 60 mg 1일 2회, 7일간 투여 (n = 23) 45 mg ↑ 1 % 0 % 라니티딘 150 mg 1일 2회, 4일간 투여 (n = 23) 45 mg ↓ 13 % ↓ 16 % 니페디핀 서방형 30 mg 1일 1회, 7일간 투여 (n = 23) 45 mg ↑ 5 % ↑ 4 % 아토르바스타틴 칼슘 80 mg 1일 1회, 7일간 투여 (n = 24) 45 mg ↓ 24 % ↓ 31 % 테오필린 400 mg 1일 2회, 7일간 투여 (n = 22) 45 mg ↓ 4 % ↓ 2 %

* 따로 언급이 없는 한, 7일 동안 일일 투여

† 평균비(병용 약물 유무에 관계없이 변화가 없는 경우= 1배); % 변화(병용 약물 유무에 관계 없이 변화가 없는 경우= 0 %); ↑ 및 ↓표시는 각각 증가 및 감소를 나타냄

‡ 피오글리타존의 반감기는 겜피브로질 존재 시 6.5시간에서 15.1시간으로 증가되었다.

피오글리타존의 약동학적 특징을 민족 간 비교한 연구에서 피오글리타존 15 mg 또는 30 mg을 한국인에게 단회투여 하였을 때의 혈중 노출도는 각각 서양인에게 30 mg 또는 45 mg을 투여한 결과와 유사하였다.

알로글립틴과 피오글리타존의 초기병용

식사요법 및 운동요법으로 혈당 조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 알로글립틴과 피오글리타존 초기병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 이중눈가림, 26주 활성대조 연구가 수행되었다. 알로글립틴과 피오글리타존의 초기병용 요법 투여가 각 단일제 단독요법 대비 HbA1c의 유의한 개선을 나타냈으며, 베이스라인 환자 대상 HbA1c 7% 이하 달성 비율은 각 단일제 단독요법 대비 유의하게 높은 비율을 보였다(표11). 또한 초기병용 치료군은 각 단일제의 단독요법 대비 FPG에서 유의한 개선을 보였다.

표11. 알로글립틴과 피오글리타존의 초기병용의 혈당강하 효과를 각 단일제의 단독요법과 비교한 26주 임상시험결과*

유효성 평가변수 알로글립틴 25mg 피오글리타존 30mg 알로글립틴 25mg + 피오글리타존 30mg HbA1C (%) N=160 N=153 N=158 베이스라인(평균)

피오글리타존염산염

• ①발암성, 변이원성, 수태능

암수 랫트를 대상으로 63 mg/kg (mg/m2을 근거로 한 사람 최대권장 경구 용량인 45 mg의 약 14배)까지의 경구 투여용량에서 2년 동안의 발암성 연구가 수행되었다. 방광을 제외하고 어느 기관에서도 약물 유도성 종양이 발견되지 않았다. 양성 또는/및 악성 이행성 세포 종양이 4 mg/kg/일 이상 (mg/m2을 근거로 한 사람 최대권장 경구용량과 거의 동일) 투여한 수컷 랫트에서 관찰되었다. 암수 마우스를 대상으로 100 mg/kg/일 (mg/m2을 근거로 한 사람 최대권장 경구용량의 약 11배)까지의 경구 투여용량에서 2년 동안의 발암성 연구가 수행되었다. 어느 기관에서도 약물 유도성 종양이 발견되지 않았다.

피오글리타존염산염은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이 (Ames)시험, 포유세포 (CHO/HPRT 및 AS52/XPRT)를 이용한 유전자변이시험 (CHO/HPRT 및 AS52/XPRT), CHL 세포를 이용한 체외 세포유전학 분석, 비정기적 DNA 합성분석 (unscheduled DNA synthesis assay), 체내 소핵시험 등과 같은 일련의 유전 독성 연구에서 변이원성을 나타내지 않았다.

교배와 임신 전 및 전체 기간 동안 매일 피오글리타존을 경구용량으로 40 mg/kg까지 (mg/m2을 근거로 한 사람 최대권장 경구용량의 약 9배) 투여한 암수 랫트에서 수정능에 대한 이상 반응(adverse effects)이 전혀 관찰되지 않았다.

• ②동물 독성

피오글리타존염산염을 경구 투여한 마우스 (100 mg/kg), 랫트 (4 mg/kg 이상), 개 (3 mg/kg)에서 심장 비대가 관찰되었다 (마우스, 랫트, 개에서 mg/m2을 근거로 한 사람 최대권장 경구용량의 각각 약 11배, 1배, 및 2배). 1년간의 랫트 연구에서, 명백한 심장 기능부전에 의한 약물-연관성 초기 사망이 160 mg/kg/일 (mg/m2을 근거로 한 사람 최대권장 경구용량의 약 35배)의 경구 투여용량에서 발생하였다. 원숭이에 대한 13주간의 연구에서 8.9 mg/kg (mg/m2을 근거로 한 사람 최대권장 경구용량의 약 4배) 이상의 경구 투여용량에서 심장 비대가 나타났으나, 32 mg/kg (mg/m2을 근거로 한 사람 최대권장 경구용량의 약 13배)까지의 경구 투여용량에 대한 52주 동안의 연구에서는 나타나지 않았다.