엘제로젯정2/10밀리그램

8주간의 치료기간 동안 안전성 평가의 대상이 된 대상자 269명에서 보고된 이상사례 발생률은 20.82%(56/269명, 82건)이다. 이 중 약물이상반응 발생률은 6.69%(18/269명, 24건)였다. 약물이상반응 발생은 단독투여군 대비 병용투여군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p>0.05). 약물이상반응을 MedDRA SOC에 따라 분류하여 <표 1>에 정리하였다.

<표 1> 이 약의 3상 임상시험에서 8주간의 치료기간 동안 확인된 약물이상반응

신체기관별

이상반응

피타바스타틴

단독투여군(N=133) 피타바스타틴 및 에제티미브 병용투여군(N=136) 2mg (N=66) 4mg (N=67) 2/10mg (N=69) 4/10mg (N=67) N (%) N (%) N (%) N (%) 각종 위장관 장애

복통

0 (0%) 0 (0%) 1 (1.45%) 0 (0%)

설사

0 (0%) 1 (1.49%) 0 (0%) 0 (0%) 입 건조 0 (0%) 1 (1.49%) 0 (0%) 0 (0%)

고창

1 (1.52%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 위 식도 역류 질환 0 (0%) 0 (0%) 1 (1.45%) 0 (0%)

치통

0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (1.49%) 임상 검사 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 0 (0%) 0 (0%) 1 (1.45%) 1 (1.49%) 알라닌 아미노 전이 효소 증가 0 (0%) 0 (0%) 1 (1.45%) 0 (0%) 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 0 (0%) 0 (0%) 1 (1.45%) 0 (0%) 전신 장애 및 투여 부위 병태

무력증

0 (0%) 0 (0%) 1 (1.45%) 0 (0%) 흉부 불편감 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (1.49%)

피로

0 (0%) 0 (0%) 1 (1.45%) 0 (0%) 근골격 및 결합 조직 장애

근육통

0 (0%) 1 (1.49%) 1 (1.45%) 0 (0%) 각종 신경계 장애

미각 이상

0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (1.49%)

두통

0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (1.49%) 피부 및 피하 조직 장애

두드러기

0 (0%) 2 (2.99%) 0 (0%) 0 (0%) 귀 및 미로 장애

현훈

0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (1.49%) 대사 및 영양 장애 식욕 감소 0 (0%) 0 (0%) 1 (1.45%) 0 (0%) 각종 정신 장애

불면

1 (1.52%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 호흡 곤란 0 (0%) 0 (0%) 1 (1.45%) 0 (0%) * MedDRA(ver. 25.0)

공개 연장 연구 기간 동안 안전성 평가 대상자 149명에서 보고된 이상사례 발생률은 22.82%(34/149명, 47건)였다. 이 중 약물이상반응 발생률은 3.36%(5/149명, 8건)였으며, 피부 및 피하 조직 장애(접촉 피부염 1건, 두드러기 1건) 2건, 임상검사(알라닌 아미노 전이 효소 증가 1건, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 1건) 2건, 각종 신경계 장애(어지러움 1건, 감각저하 1건) 2건, 각종 위장관 장애(변비) 1건, 전신 장애 및 투여 부위 병태(건조증) 1건으로 확인되었다.

아래에 명시된 정보는 피타바스타틴칼슘 및 에제티미브 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.

• ○피타바스타틴에서 수집된 정보

임상시험에서, 886례 중 197례(22.2%)에서 이상반응이 나타났다. 자타각증상 이상반응은 50례(5.6%)이며 주된 증상은 복통, 발진, 권태감, 마비, 가려움증 등이었다. 임상검사치와 관련된 이상반응은 167례(18.8%)이며 주요한 것은 γ-GT상승, 혈장 크레아틴포스포키나제(CPK) 수치상승, 혈청 ALT(GPT) 상승, 혈청AST(GOT) 상승 등이었다(일본 승인시). 일본의 사용성적조사에 의해 안전성 보고 대상 20,002례 중 1,210례(6.0%)에서 이상반응이 인정되었다.

국내 임상시험 수행결과 총단백(Total protein)상승 1례가 추가로 보고되었다.

소아를 대상으로 실시한 임상시험에서 나타난 주된 이상반응은 두통, 복통, 근육통 등이었다.

국내에서 재심사를 위해 6 년 동안 5,659 명의 환자를 대상으로 실시한 사용성적조사 결과, 이상반응의 발현율은 인과관계와 상관없이 4.14%(234 명/5,659 명, 315 건)로 보고되었다.

위약대조임상시험에서 인과관계 평가와 관계없이 에제티미브를 투여한 환자의 2% 이상에서 이상반응이 보고되었으며 위약군에서의 발현율보다 높은 비율로 보고되었던 이상반응을 <표 2>에 나타내었다.

<표 2*> 인과관계 평가와 관계없이 에제티미브를 투여한 환자의 2% 이상에서 보고되었으며 위약군에서의 발현율보다 높은 비율로 보고되었던 임상적 이상반응

신체기관별 이상반응

위약 (%) n = 795 에제티미브 10 mg (%) n = 1691

전신

피로

이 약 투여에 앞서 이상지질혈증의 다른 이차적 원인(예를 들면, 당뇨, 갑상선기능저하증, 폐쇄성 간질환, 만성 신부전, LDL-콜레스테롤을 증가시키는 약물 및 HDL-콜레스테롤을 감소시키는 약물[progestin, anabolic steroid, 및 corticosteroid])을 확인하여야 하며, 필요한 경우 이차적 원인을 치료해야 한다. 지질 검사시에는 총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 포함해야 한다. 트리글리세라이드 수치가 400mg/dL 이상(4.5mmol/L 이상)인 경우에는 초원심분리로 LDL-콜레스테롤 농도를 측정해야 한다. 급성 관상동맥 사고로 입원할 경우에는 입원 시 혹은 입원 후 24 시간 이내에 지질을 측정해야 한다. 환자의 퇴원 전 혹은 퇴원시에 LDL 저하치료를 시작하는데 있어 이 측정치가 참고가 될 수 있다.

위험성이 있는 환자(공복혈당 5.6~6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, 중성지방수치 상승, 고혈압)들은 진료지침에 따라 임상적 및 실험실적 수치 모니터링을 실시해야 한다.

자각 증상(근육통, 무력감) 발현, CPK 상승, 혈중 및 요중 미오글로빈 상승 및 혈청 크레아티닌 상승 등의 신기능 악화를 보인 경우에는 즉시 투여를 중지하여야 한다.

• ○에제티미브

원발성 고콜레스테롤혈증 환자에서 피타바스타틴칼슘 및 에제티미브 병용요법과 피타바스타틴칼슘 단독요법의 유효성과 안전성을 비교평가하기 위한 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 활성대조군, 요인설계 제 3상 임상시험이 실시되었으며, 이 시험은 8주의 치료기와 12주의 연장기로 구성되었다. 대상자는 피타바스타틴칼슘 2mg 및 에제티미브 10mg 병용투여군(시험군1), 피타바스타틴칼슘 4mg 및 에제티미브 10mg 병용투여군(시험군2), 피타바스타틴칼슘 2mg 단독투여군(대조군1), 피티바스타틴칼슘 4mg 단독투여군(대조군2)에 1:1:1:1로 무작위 배정되었으며, 8주 동안 치료를 지속하였다.

1차 유효성 평가변수는 베이스라인 대비 8주 시점의 LDL-C 수치 변화율(% change)이었으며, 모든 군에서 통계적으로 유의한 차이를 보였다(<표4> 참조).

<표4> 베이스라인 대비 8주 시점의 LDL-C(mg/dL) 수치 변화율(% change, FAS)

LDL-C 변화율(%)

피타바스타틴칼슘

2mg 단독투여군

(N=65)

피타바스타틴칼슘

2mg 및 에제티미브 10mg 병용투여군 (N=64)

피타바스타틴칼슘

4mg 단독투여군

(N=64)

피타바스타틴칼슘

4mg 및 에제티미브 10mg 병용투여군 (N=63) 변화율(Mean±SD) -37.88±11.97 -49.08±15.32 -42.00±9.72 -56.66±12.30 변화율 중간값 (최소, 최대) -38.32 (-69.93, -9.43) -52.31 (-67.66, 12.75) -43.06 (-68.94, -20.33) -58.48 (-75.71, 2.44) p-value - <0.0001 ¹ - <0.0001 ¹ ¹ 투여군 간 비교를 위한 Wilcoxon rank sum test 결과 변화율(LSmean±SE) -37.89±1.80 -49.06±1.83 -42.21±1.53 -56.64±1.52 군 간 변화율 차이 (LS Mean Difference±SE) [95% 신뢰구간]) -11.17±2.46 (-16.04, -6.30) -14.43±2.00 (-18.40, -10.46) p-value <0.0001 2 <0.0001 2 2 투여군 간 비교를 위한 Mixed Effect Model Repeated Measure with REML, unstructured variance covariance matrix (투여군, 층화요인(NCEP ATP III guideline 에 따른 그룹), 시점(각 방문), 투여군과 시점간 교호작용 베이스라인 LDL-C)

8주 간의 치료기 완료 후 NCEP ATP III guideline의 위험군 분류에 따라 목표 LDL-C 수치에 도달하여 안정적으로 연장 연구의 의약품 투여가 가능한 것으로 확인된 대상자에 한해 12주 간의 연장연구를 실시하였다. 대상자 중 피타바스타틴칼슘 단독투여군은 피타바스타틴칼슘 용량에 따라 이에 상응하는 피타바스타틴칼슘 및 에제티미브 병용투여군으로 전환하였으며, 기존 병용투여군은 동일하게 투여하였다.

각 단일제에 대한 독성시험 정보는 다음과 같다.

• ○피타바스타틴