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복용 기준은 1일 1회 · 1정으로 고정해 보여드려요.
내 복용량으로 계산하기이 약은 식사와 상관없이 물과 함께 투여한다.
• 체중 60kg 이하 : 이 약의 권장용량은 1일 1회 30mg이다.
• 체중 60kg 초과 : 이 약의 권장용량은 1일 1회 60mg이다.
다만, 다음 중 한 가지 이상의 요인을 가진 환자의 경우, 이 약의 권장용량은 1일 1회 30mg이다.
‣ 중등증 ∼ 중증의 신장애 (15 ≤ CrCL ≤ 50mL/min)
‣ P-gp 저해제(사이클로스포린, 드로네다론, 에리트로마이신, 케토코나졸) 병용
출혈 위험성이 높은 고령자의 경우 연령 및 상태에 따라 1일 1회 15mg으로 투여할 수 있다.
(사용상의 주의사항‘9. 고령자에 대한 투여’ 항 참조)
최소 5일간의 비경구 항응고제 사용 후 이 약을 투여한다.
• 체중 60kg 이하 : 이 약의 권장용량은 1일 1회 30mg이다.
• 체중 60kg 초과 : 이 약의 권장용량은 1일 1회 60mg이다.
다만, 다음 중 한 가지 이상의 요인을 가진 환자의 경우, 이 약의 권장용량은 1일 1회 30mg이다.
‣ 중등증 ∼ 중증의 신장애 (15 ≤ CrCL ≤ 50mL/min)
‣ P-gp 저해제(사이클로스포린, 드로네다론, 에리트로마이신, 케토코나졸) 병용
비타민 K 길항제 치료를 중단하고 국제표준화비율(INR, International Normalized Ratio)이 2.5 이하일 때 이 약 투여를 시작한다.
경구용 항응고제 치료를 중단하고, 경구용 항응고제의 다음 투여 시점에 이 약 투여를 시작한다.
LMWH 투여를 중단하고, LMWH의 다음 투여 시점에 이 약 투여를 시작한다.
이 약에서 비타민 K 길항제로 전환하는 동안 부적절한 항응고가 일어날 수 있다. 다른 항응고제로 전환하는 동안에는 적절한 항응고 효과가 지속적으로 유지되어야 한다.
이 약 60mg을 투여 중인 환자의 경우, 적절한 용량의 비타민 K 길항제와 함께 이 약을 1일 1회 30mg 투여한다. 이 약 30mg을 투여 중인 환자의 경우, 적절한 용량의 비타민 K 길항제와 함께 이 약을 1일 1회 15mg 투여한다.
병용투여 기간의 첫 14일에는 최소 3회 이상 INR을 측정할 것이 권장되며 이 때, 이 약이 INR 측정에 미치는 영향을 최소화하기 위해 이 약 투여 전에 측정해야 한다. INR ≥ 2.0에 안정적으로 도달하면 이 약 투여를 중단하고 비타민 K 길항제 치료를 지속한다.
이 약 투여를 중단하고 이 약의 다음 투여 시점에 비경구 항응고제와 비타민 K 길항제를 투여한다. INR ≥ 2.0에 안정적으로 도달하면 비경구 항응고제를 중단하고 비타민 K 길항제 치료를 지속한다.
경증의 신장애 환자(50 < CrCL ≤ 80mL/min)에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않다. 중등증 ∼ 중증의 신장애 환자(15 ≤ CrCL ≤ 50mL/min)에서 이 약의 권장용량은 1일 1회 30mg이다.
비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증의 위험 감소를 위해 크레아티닌 청소율이 15 ≤ CrCL < 30mL/min인 출혈 위험성이 높은 고령자의 경우 연령 및 상태에 따라 1일 1회 15mg 투여를 고려해야 한다(사용상의 주의사항‘9. 고령자에 대한 투여’항 참조).
이 약의 복용을 잊었을 경우에는 당일 즉시 이 약을 복용해야 하며 그 다음날에는 권장되는 용법ㆍ용량에 따라 복용한다. 놓친 용량을 보충하기 위해 1일 권장용량의 두 배로 복용해서는 안된다.
정제를 삼킬 수 없는 환자의 경우, 사용 직전에 이 약을 부수어 물 또는 사과소스와 같은 음료에 섞어서 경구로 투여할 수 있다. 또한, 이 약을 부수어 소량의 물에 현탁하여 코위영양관을 통해 투여한 후 코위영양관에 물을 흘려 보내야 한다. 분쇄한 이 약은 물과 사과소스에서 최대 4시간까지 안정적이다.
UFH 정맥 내 점적투여를 중단하고, 4시간 후에 이 약 투여를 시작한다.
이 약 투여를 중단하고, 이 약의 다음 투여 시점에 경구용 항응고제 투여를 시작한다.
이 약 투여를 중단하고, 이 약의 다음 투여 시점에 비경구 항응고제 투여를 시작한다.
이 약에 대한 안전성은 2편의 3상 임상시험에서 평가되었다. 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 한 ENGAGE AF-TIMI 48 임상시험에서는 21,105명, 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증 환자를 대상으로 한 Hokusai-VTE 임상시험에서는 8,292명이 포함되었다.
이 약 60mg(30mg으로의 감량 포함)에 대한 평균 노출 기간은 ENGAGE AF-TIMI 48 임상시험(7,012명)에서 2.5년, Hokusai-VTE 임상시험(4,118명)에서 251일이었다.
ENGAGE AF-TIMI 48 임상시험에서 이 약 60mg(30mg으로의 감량 포함)을 투여한 환자 중 2,256명(32.2%)이 이상반응을 경험하였고 Hokusai-VTE 임상시험에서는 1,249명(30.3%)이 이상반응을 경험하였다.
2편의 임상시험 모두에서 이 약 60mg 투여 시 발생한 출혈과 관련된 가장 흔한 이상반응은 피부 연조직 출혈(최대 5.9%), 비출혈(최대 4.7%)이었으며 Hokusai-VTE 임상시험에서는 질출혈(9.0%)이 가장 흔하게 발생하였다.
이 약의 흔한 이상반응은 빈혈, 발진 및 간기능 검사 이상이었다.
아래 표는 2편의 3상 임상시험(비판막성 심방세동 환자를 대상으로 한 ENGAGE AF-TIMI 48 임상시험 및 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증 환자를 대상으로 한 Hokusai-VTE 임상시험)에서 보고된 이상반응을 나타낸다. 모든 이상반응은 각 발현부위 (SOC) 별로 발현빈도가 기재되어 있으며 빈도에 대해서는 다음의 정의가 사용되었다; 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ∼ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ∼ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ∼ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 알 수 없음(사용 가능한 자료로부터 추정불가).
기관계 (System Organ Class)
빈도
혈액 및 림프계 이상
빈혈
흔하게
혈소판 감소증 흔하지 않게
면역계 이상
과민증
흔하지 않게
아나필락시스 반응
드물게
알레르기성 부종
드물게
신경계 이상
어지러움
흔하게
두통
흔하게
두개내 출혈 흔하지 않게
지주막하출혈
드물게
눈 이상
결막/공막 출혈 흔하지 않게 안구내 출혈 흔하지 않게
심장 이상
심장막 출혈
드물게
혈관 이상
기타 출혈 흔하지 않게 호흡기, 흉부 및 종격동 이상
비출혈
흔하게
객혈
흔하지 않게
소화기계 이상
복통
흔하게
하부 위장관 출혈
흔하게
상부 위장관 출혈
흔하게
구강/인두 출혈
흔하게
구역
흔하게
복막뒤 출혈
드물게
간담도계 이상
혈중 빌리루빈 증가
흔하게
감마-글루타밀트랜스페라제 증가
흔하게
혈중 알카린 포스파타제 증가 흔하지 않게 트랜스아미나제 증가 흔하지 않게 아스파르테이트 아미노트랜스페라제 증가 흔하지 않게
피부 및 피하 조직 이상
피부 연조직 출혈
흔하게
발진
흔하게
가려움증
흔하게
두드러기
흔하지 않게
근골격계 및 결합조직 이상
근육내 출혈(구획증후군 아님)
드물게
연골내 출혈
드물게
신장 및 비뇨기계 이상
육안적 혈뇨/요도 출혈
흔하게
항응고제 관련 신장병증 알 수 없음
생식계 및 유방 이상
질 출혈*
흔하게
전신 및 투여 부위 상태 천자 부위 출혈
흔하게
검사
간 기능 검사 이상
흔하게
손상, 중독 및 시술시의 합병증 수술 부위 출혈 흔하지 않게 경막하 출혈
드물게
시술시 출혈
드물게
* 이상반응 보고율은 임상시험에 참여한 여성 시험대상자들에서 발생한 비율을 근거로 한다. 질 출혈은 50세 미만 여성에서는 흔하게 보고된 반면, 50세 이상 여성에서는 흔하지 않았다.
임상시험에서 장기간 투여 시 이 약 투여군은 비타민 K 길항제 투여군에 비해 점막출혈(예. 비출혈, 위장관계, 비뇨생식계) 및 빈혈이 더 자주 발생하였다. 월경 출혈은 심해지거나 연장될 수 있다. 출혈성 합병증은 허약함, 창백함, 어지러움, 두통 또는 설명되지 않는 부종, 호흡곤란 및 설명되지 않는 쇼크로 나타날 수 있다.
이 약 투여 후 구획증후군 및 관류저하로 인한 신부전 또는 항응고제 관련 신장병증과 같이 중증의 출혈 이후 이차적으로 나타나는 합병증이 보고되었다. 따라서 항응고제를 사용하는 환자의 상태를 평가할 때 출혈 가능성을 고려해야 한다.
객혈 또는 폐포출혈이 때때로 동반되는 간질성 페질환이 나타날 수 있다. 이 약 투여 시 임상증상(숨참, 호흡곤란, 기침, 발열 및 비정상 흉부음의 유무)을 충분히 관찰하고 필요 시 흉부 X선 검사, 흉부 CT 검사 등의 검사를 행한다. 검사 결과 간질성 폐질환이 의심되는 경우에는 즉시 이 약 투여를 중지하고 스테로이드 치료 등의 적절한 처치를 실시한다.
수혈 또는 지혈과 같은 방법으로 조절할 수 없는 생명을 위협하는 출혈의 경우, 4-factor 프로트롬빈 복합 농축물(PCC) 50 IU/kg을 점적 주입한 후 30분에 이 약의 작용이 역전되었다.
재조합 Factor VIIa (r-FVIIa)의 사용이 고려될 수 있으나 이 약을 투여한 환자에서의 임상적 사용경험은 제한적이다.
프로타민황산염 및 비타민 K는 이 약의 항응고 작용에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 이 약을 투여 중인 환자에게 항섬유소용해제(트라넥사민산, 아미노카프론산)를 사용한 경험은 없다. 이 약을 투여 중인 환자에게 전신적 지혈제(데스모프레신, 아프로티닌)를 사용한 경험이나 사용의 유익성에 대한 과학적 근거는 없다. 이 약은 혈장단백결합률이 높기 때문에 투석이 될 것으로 예상되지 않는다.
심율동전환 전에 이 약이 처방대로 환자에게 투여되었는지 확인해야 한다. 이 약의 투약의 시작 및 투약 기간은 심율동전환을 받는 환자를 위한 항응고 투약에 대한 가이드라인을 참고해야 한다.
이 약은 유출 전달체(efflux transporter)인 P-gp의 기질이다. 약동학적 시험에서 이 약과 P-gp 저해제(사이크로스포린, 드로네다론, 에리트로마이신, 케토코나졸, 퀴니딘, 또는 베라파밀)를 병용 투여한 결과, 이 약의 혈장 농도가 증가하였다.
- 사이클로스포린: 이 약 60mg과 사이클로스포린 500mg을 단회 병용 투여한 결과, 이 약의 AUC 및 Cmax는 각각 73% 및 74%씩 증가하였다.
- 드로네다론: 드로네다론 400mg을 1일 2회 7일간 반복 투여하고 투여 5일째에 이 약 60mg을 단회 병용 투여한 결과, 이 약의 AUC 및 Cmax는 각각 85% 및 46%씩 증가하였다.
- 에리트로마이신: 에리트로마이신 500mg을 1일 4회 8일간 반복 투여하고 투여 7일째에 이 약 60mg을 단회 병용 투여한 결과, 이 약의 AUC 및 Cmax는 각각 85% 및 68%씩 증가하였다.
- 케토코나졸: 케토코나졸 400mg을 1일 1회 7일간 반복 투여하고 투여 4일째에 이 약 60mg을 단회 병용 투여한 결과, 이 약의 AUC 및 Cmax는 각각 87% 및 89%씩 증가하였다.
- 퀴니딘: 퀴니딘 300mg을 투여 1일째 및 투여 4일째에는 1일 1회, 투여 2일째 및 3일째에는 1일 3회 투여하고 투여 3일째에 이 약 60mg을 단회 병용 투여한 결과, 24시간 후 이 약의 AUC 및 Cmax는 각각 77% 및 85%씩 증가하였다. 이 약은 퀴니딘의 AUC 및 Cmax에 영향을 미치지 않았다.
- 베라파밀: 베라파밀 240mg을 1일 1회 11일 동안 반복투여하고 투여 10일째에 이 약 60mg을 단회 병용 투여한 결과, 이 약의 AUC 및 Cmax는 약 53%씩 증가하였다. 이 약에 의해 베라파밀의 AUC 및 Cmax는 각각 16% 및 14%씩 감소하였다.
- 아미오다론: 이 약 60mg 1일 1회 투여와 아미오다론 400mg 1일 1회 투여를 병용한 결과, 이 약의 AUC 및 Cmax는 각각 40% 및 66%씩 증가하였다. 이는 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주되었다. 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 한 ENGAGE AF-TIMI 48 임상시험에서 아미오다론을 병용 투여한 환자와 그렇지 않은 환자의 안전성 및 유효성의 결과는 유사하였다.
- HIV 단백분해효소 저해제를 포함한 다른 P-gp 저해제와 이 약의 병용 투여에 대해서는 연구된 바 없다.
- 클래리트로마이신: 10일간 클래리트로마이신 (500 mg 1일 2회) 투여 시 9일차에 에독사반토실산염 60 mg 1회 병용은 에독사반토실산염 AUC 및 Cmax를 각각 약 53%, 27% 증가시켰다.
이 약과 P-gp 유도제인 리팜피신을 병용 투여한 결과, 이 약의 평균 AUC 및 반감기가 감소하였고 이에 따라 약력학적 효과도 감소할 가능성이 있다. 이 약을 다른 P-gp 유도제(예. 페니토인, 카르바마제핀, 페노바비탈 또는 세인트 존스 워트)와 병용 투여할 경우 이 약의 혈장 농도가 감소할 수 있다.
- 디곡신: 이 약 60mg을 1일 1회 14일간 반복 투여하면서 투여 8일째와 9일째에는 디곡신을 1일 2회, 1회 0.25mg을 병용 투여하고 투여 10일째부터 14일째까지는 디곡신을 1일 1회 0.25mg 병용 투여한 결과, 이 약의 Cmax는 17% 증가하였고 정상상태에서의 AUC 또는 신장청소율은 유의한 변화가 없었다. 이 약에 의해 디곡신의 AUC 및 Cmax는 각각 7% 및 28%씩 증가하였다. 이는 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주되었다.
- 아세틸살리실산(ASA): 이 약과 ASA(100mg 또는 325mg) 병용 투여 시 각각의 단독 투여에 비해 출혈 시간이 연장되었다. 이 약과 고용량의 ASA(325mg)를 병용 투여한 결과, 정상상태에서 이 약의 Cmax 및 AUC가 각각 35% 및 32%씩 증가하였다. 만성적인 고용량의 아세틸살리실산(ASA, 325mg)과 이 약의 병용 투여는 권장되지 않는다. 이 약과 ASA 100mg 이상을 병용하는 경우에는 의학적 감독 하에서만 투여해야 한다.
임상시험에서 이 약과 ASA(저용량≤100mg/day), 기타 항혈소판제 및 티에노피리딘계 약물의 병용 투여가 허용되었고 병용 투여하지 않은 경우에 비해 주요 출혈이 대략 2배 이상 증가하였으며 이는 이 약 투여군과 와파린 투여군에서 유사한 수준으로 발생하였다.
- 항혈소판제: ENGAGE AF-TIMI 48 임상시험에서 이 약과 티에노피리딘계 약물(예. 클로피도그렐) 단일요법의 병용 투여가 허용되었으며 그 결과, 와파린에 비해 이 약의 출혈 위험은 낮았으나 임상적으로 유의한 출혈은 증가하였다.
- 비스테로이드성 소염제(NSAIDs): 이 약과 나프록센 병용 투여 시 각각의 단독 투여에 비해 출혈 시간이 연장되었다. 나프록센은 이 약의 Cmax 및 AUC에 영향을 미치지 않았다. 임상시험에서 이 약과 NSAIDs를 병용 투여한 경우 임상적으로 유의한 출혈이 증가하였다. 이 약과 만성적인 NSAIDs의 병용 투여는 권장되지 않는다.
- 이 약과 이중 항혈소판제 요법 또는 섬유소 용해제와의 병용 투여에 대한 경험은 매우 제한적이다.
임부에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으며 동물시험에서 이 약의 생식독성이 관찰되었다. 이 약의 잠재적인 생식독성, 출혈에 대한 내인성 위험, 동물시험에서 나타난 태반 통과를 고려하여 이 약을 임부에게 투여해서는 안된다. 또한 임신 가능성이 있는 여성은 이 약 투여 중 임신을 피해야 한다.
수유부에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으며 동물시험에서 이 약은 유즙으로 분비되었다. 따라서 이 약을 수유부에게 투여해서는 안된다.
사람을 대상으로 한 임상 자료는 없다. 암컷 및 수컷 랫트를 대상으로 한 시험에서 이 약이 수태능에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
항응고제가 필요한 가임기 여성은 임신 계획에 대해 의사와 상의하여야 한다. 가임기 여성 및 이상 자궁 출혈을 동반한 여성에서 경구용 항응고제와 관련하여 확인된, 부인과 수술이 필요할 수 있는, 임상적으로 중대한 자궁 출혈의 위험을 평가하여야 한다.
소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
일반적으로 이 약은 고령자에게 용법용량에 따라 투여한다.
고령자에서 중등증 ∼ 중증의 신장애 (15 ≤ CrCL ≤ 50mL/min) 그리고/또는 체중 60kg 이하, 그리고/또는 P-gp 저해제(사이클로스포린, 드로네다론, 에리트로마이신, 케토코나졸)와 병용 투여하는 경우에는 1일 1회 30mg 투여가 권장된다.
비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증의 위험 감소를 위해 다음 기준 모두(1), 2))에 해당하는 고령자(약 80세 이상)에서 치료에 따른 유익성과 출혈 위험성을 고려하여 이 약 투여의 적절성을 주의하여 결정해야 한다. 투여가 필요한 경우 이 약 1일 1회 15mg 경구 투여를 고려해야 한다.
• 두개 내 출혈, 안구 내 출혈, 위장관 출혈을 포함한 중요 장기의 출혈 병력
• 저체중 (≤45 kg)
• 크레아티닌 청소율 : 15 ≤ CrCL < 30mL/min
• 비스테로이드성 소염제의 주기적인 사용
• 항혈소판제의 사용
경증 신장애 환자(50 < CrCL ≤ 80mL/min), 중등증 신장애 환자(30 ≤ CrCL ≤ 50 mL/min) 및 중증 신장애 환자(CrCL ＜ 30 mL/min 단, 신장 투석은 하지 않음)에서 이 약의 혈장 AUC는 정상 신기능 환자에 비해 각각 32%, 74% 및 72%씩 증가하였다.
이 약은 FXa를 저해하므로 프로트롬빈 시간(PT), INR 및 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)과 같은 표준 응고 시험을 연장시킨다. 예상된 치료용량 투여 시 이러한 응고시험에서 관찰된 변화는 작았으며, 변동성이 높을 것으로 예상된다. 따라서 이러한 검사법은 이 약의 항응고 효과를 모니터링 할 때에 유용하지 않다.
가. 시험약 릭시사반정60밀리그램(에독사반토실산염수화물)[신일제약(주)]과 대조약 릭시아나정60밀리그램(에독사반토실산염수화물)[한국다이아찌산쿄(주)]을 2×2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구 투여하여 57명의 혈중 에독사반을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 평균치 차의 90%신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다
| 구분 | 비교평가항목 | 참고평가항목 | ||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-48hr (ng·hr/mL) | Cmax (ng/mL) | Tmax(hr) | t1/2(hr) | |
| 대조약 릭시아나정60밀리그램 | (에독사반토실산염수화물) | [한국다이아찌산쿄(주)] | 1,885±360 329.6±103.0 | 1.25 |
| (0.50-4.00) 7.40±1.53 | 시험약 | 릭시사반정60밀리그램 | (에독사반토실산염수화물) [신일제약(주)] | 1,892±326 |
| 323.9±91.6 1.00 | (0.50-6.00) | 7.21±1.55 | 90%신뢰구간* (기준:log0.8∼log1.25) | log 0.9610 ~ |
log 1.0558 log 0.9064 ~ log 1.0806 - - (AUCt, Cmax, t1/2; 평균값±표준편차, Tmax; 중앙값(범위), n=57) AUCt:투약시간부터최종혈중농도정량시간t까지의혈중농도-시간곡선하면적 Cmax:최고혈중농도 Tmax:최고혈중농도도달시간 t1/2:말단소실반감기 *비교평가항목치를로그변환한평균치차의90%신뢰구간
나. 의약품동등성시험기준 제7조제2항에 따라, 시험약 릭시사반정30밀리그램(에독사반토실산염수화물) [신일제약(주)]은 대조약 릭시사반정60밀리그램(에독사반토실산염수화물) [신일제약(주)]과의 비교용출시험자료를 제출하였으며, 대조약과 용출양상이 동등하였다. 이에 따라 해당 자료로서 생물학적동등성을 입증하였다.
주1. 이 약은 신일제약(주)의 릭시사반정60밀리그램과 동일한 원료를 사용하여 동일한 제조방법으로 전공정을 신일제약(주)에 위탁 제조하였음.