에독스반정60밀리그램(에독사반베실산염수화물)

p-값 c <0.0001 첫 번째 허혈성 뇌졸중 n (%/년) b 135 (0.87) 144 (0.93) HR (95% CI)

첫 번째 출혈성 뇌졸중 n (%/년) b 40 (0.26) 76 (0.49) HR (95% CI)

첫 번째 전신색전증 n (%/년) b 8 (0.05) 13 (0.08) HR (95% CI)

약어: HR = 와파린 대비 위험비, CI = 신뢰구간, n = 사건 수, mITT = modified Intent-To-Treat, N = mITT 분석군의 시험대상자의 수.

a: 한 명의 시험대상자가 여러 결과에 포함될 수 있다.

b: 사건발생율(%/년)은 “사건/투약된 연간 시험대상자수(subject-year-exposure)”로 계산한다.

c: 양측 p-값은 비열등성 한계 1.38에 근거한다.

에독사반 30mg (60mg 투여군에서 용량 감소군)을 투여받은 시험대상자는 1차 평가변수에 대하여 연간 1.79%의 사건 발생률을 보였고, 이에 대응하는 와파린군의 연간 사건 발생률은 2.21%였다. 와파린군과 비교 시 에독사반 30mg(60mg 투여군에서 용량 감소군)군의 위험비(HR)는 0.81(95% CI: 0.58, 1.13)이었다.

1차 안전성 평가 변수는 중대한 출혈이었다. 2차 안전성 평가 변수는 주요한 출혈 또는 임상 관련 비 주요 (CRNM, Clinical Relevant Non-Major bleeding) 출혈이었다

아래 표는 투약 기간 동안 안전성 분석군에 대하여 출혈 사건을 요약하였다. 주요 출혈에 대하여 와파린군(연간 3.43%), 에독사반 60mg군(연간 2.75%), [HR (95% CI): 0.80 (0.71, 0.91), p=0.0009], ICH에 대하여 와파린군(0.85 %), 에독사반 60 mg군(0.39%), [HR (95% CI): 0.47 (0.34, 0.63), p<0.0001], 그리고 다른 출혈 종류에서 에독사반 60mg군은 와파린 대비 선호되는 유의적인 위험감소가 있었다.

치명적인 출혈은 와파린군(0.38%)에 비해 에독사반 60mg군(0.21%)에서 유의하게 감소하였으며[HR (95% CI): 0.55(0.36, 0.84); 우월성을 위한 p=0.0059, 주로 치명적인 두 개내 출혈의 감소에 기인하였다.[HR (95% CI): 0.58(0.35, 0.95); p=0.0312]]

[ENGAGE-AF-TIMI 48 연구의 투약기간 동안 출혈 사건]

안전성 결과 에독사반 60mg (용량감소의 경우 30mg) 투여군 (N=7,012)

와파린 투여군

(N=7,012) 주요 출혈

n

418 524 발생률(%/년)a

HR (95% CI)

p-값

ICHb

n

61 132 발생률(%/년)a

HR (95% CI)

치명적인 출혈

n

32 59 발생률(%/년)a

HR (95% CI)

ICHb

n

24 42 발생률(%/년)a

HR (95% CI)

CRNM 출혈

n

1214 1396 발생률(%/년)a

HR (95% CI)

모든 확인된 출혈c

n

1865 2114 발생률(%/년)a

HR (95% CI)

약어: ICH = 두 개내 출혈, HR = 와파린 대비 위험비, CI = 신뢰구간, n = 사건 수, N = 안전성 평가군의 시험대상자 수

a 사건발생율(%/년)은 “사건/시험대상자-년 노출(subject-year-exposure)”로 계산한다.

b 두 개 내 출혈은 주요 출혈성 뇌졸중, 지주막하 출혈, epi/subdural 출혈 및 주요 출혈 전환을 동반한 허혈성 뇌졸중이 포함된다. Adjudicated Cerebrovascular 및 Non-Intracranial blled eCase Report form에 보고된 모든 ICH는 ICH 사건 수에 포함된다.

c ‘모든 확인된 출혈’은 판결자가 임상적으로 명백하다고 정의한 것을 포함한다.

참고: 해당 범주에 대한 사건이 있는 경우, 시험대상자는 여러 하위 범주에 포함될 수 있다. 각 카테고리의 첫 번째 사건이 분석에 포함된다.

에독사반 60mg 군 시험대상자 중 용량을 감량하여 30mg을 투여받은 시험대상자는 주요출혈에 대해 연 3.05%의 발생률을 나타냈고, 와파린군에서 에독사반을 감량한 시험대상자와 매치되는 발생률은 연 4.85%였다. 와파린군과 비교하여 에독사반30mg (60mg 군에서 투여량 감소군)의 위험비는 0.63 (95% CI: 0.50, 0.81)이었다.

• ②ENSURE-AF 연구

심율동전환이 예정된 비판막성 심방세동 환자 2,199명(이전에 경구용 항응고제를 투약한 환자 및 투약하지 않은 환자 포함)을 대상으로 1일 1회 에독사반 60mg 투여군과 INR 2.0∼3.0 범위에 들도록 용량 조절 와파린 투여군의 심혈관계 질환 예방 효과를 비교하기 위해, 1:1로 무작위 배정하여 평가변수 눈가림 평가를 포함한 다기관, 전향적, 무작위 배정, 공개시험을 수행하였다. 총 2,149명이 에독사반(N=1,067) 또는 와파린(N=1,082)을 투약받았다. 에독사반군의 시험대상자는 다음의 임상 요인이 하나 이상 존재하는 경우 에독사반 30mg을 1일 1회 투여하였다: 중등도 신부전(CrCL 30-50mL/분), 저체중(≤60kg) 또는 특정 P-gp 억제제(베라파밀, 퀴니딘, 드로네다론)의 병용. 에독사반군과 와파린군의 대부분은 심율동전환을 받았거나(각 83.7% 및 78.9%) 또는 자동 전환(각 6.6% 및 8.6%)되었다. TEE 유도(투약 후 3일 이내) 또는 기존의 심율동전환(최소 21일간의 전투여)이 사용되었다. 시험대상자는 심율동전환 후 28일 동안 투약받았다.

1차 유효성 결과는 모든 뇌졸중, 전신색전증, 심근경색 및 심혈관계 사망률의 복합으로 평가하였다. 전체 시험 기간 동안 ITT군의 분석 결과, 에독사반군(N=1,095)에서 총 5건(0.5%, 95% CI 0.15% - 1.06%) 발생하였고, 와파린군(N=1,104)에서 11건(1.0%, 95% CI 0.50%-1.78%)이 발생하였다. 오즈비는 0.46 (95% CI 0.12-1.43)이었다.

1차 안전성 결과는 주요출혈 및 CRNM 출혈(임상적으로 의미있는 비주요 출혈)의 복합으로 평가하였다. 투약 기간 동안 ITT군의 분석 결과, 에독사반군(N=1,067)에서 총 16건(1.5%, 95% CI 0.86%-2.42%) 발생하였고, 와파린군(N=1,082)에서 11건(1.0%, 95% CI 0.51%-1.81%)이 발생하였다. 오즈비는 1.48 (95% CI 0.64-3.55)이었다. 두 군 모두 ICH 출혈(두개 내 출혈)은 없었다. 모든 출혈은 에독사반군에서 32명(3.0%), 와파린군에서 35명(3.2%)이 발생한 것으로 보고되었다.

수행된 탐색적 임상시험은 심율동전환의 두 치료군에서 낮은 주요 및 CRNM 출혈, 혈전색전증 발생률을 보여주었다.

• ③E314 연구

크레아티닌 청소율이 높은(Cockcroft-Gault 공식으로 측정 시 CrCl>100mL/min) 607명의 비판막성 심방세동(NVAF) 환자에서 에독사반 60mg 1일 1회 요법과 75mg 1일 1회 요법의 약동학/약력학을 평가하는 것을 1차 목적으로 하는 무작위배정, 이중맹검 시험(E314)을 수행하였다. 1차 약동학/약력학 평가 변수 외에, 이 임상시험에서는 12개월의 치료 기간에 걸친 뇌졸중 및 출혈 임상 평가 변수의 평가가 포함되었다.

예상한대로 크레아티닌 청소율이 높은 하위군(CrCl>100mL/min)에서 에독사반 75mg 1일 1회 투여는 에독사반 60mg을 1일 1회 투여하는 것에 비해 노출을 약 25% 증가시켰다.

뇌졸중/일과성 허혈 발작(TIA)/전신 색전증(SEE) 유효성 사건의 판정된 복합 평가 변수를 경험한 시험대상자 수는 제한적이었으며, 뇌졸중 사건은 에독사반 60mg 투여군에서 2건(0.7%; 95% CI: 0.1%~2.4%), 에독사반 75mg 투여군에서 3건(1%; 95% CI: 0.2%~2.9%)이었다.

판정된 주요 출혈 사건은 에독사반 60mg 투여군 시험대상자 중 2명(0.7%; 95% CI: 0.1%~2.4%), 에독사반 75mg 투여군 시험대상자 중 3명(1.0%; 95% CI: 0.2%~2.9%)에서 발생했다. 에독사반 60mg 투여군의 주요 출혈 2건 중, 1건은 주요 부위/장기(안구 내)에서 발생했으며 다른 주요 출혈은 근육 내 출혈이었다. 에독사반 75mg 투여군의 주요 출혈 3건 중, 2건은 주요 부위/장기(뇌 내/치명적 결과 1건)에서 발생했으며 1건은 상부 위장관(GI) 출혈(생명을 위협하는)이었다. 임상적으로 의미있는 비-주요(CRNM) 출혈은 에독사반 60mg 투여군에서 9건(3%), 에독사반 75mg 투여군에서 7건(2.3%) 있었다.

E314 임상시험에 더하여, 유럽 10개국에서 시험대상자 13,980명을 대상으로 전향적, 다기관, 시판 후 관찰연구(ETNA-AF)를 수행하였다. 이 시험군에서 크레아티닌 청소율 >100ml/min인 시험대상자는 1,826명이었으며, 이들에게 투여 기준에 따라 에독사반 60mg을 투여하였다. 허혈성 뇌졸중 또는 전신 색전증 복합 연간 발생률은 0.39%/년이었으며, 주요 출혈 사건은 0.73%/년이었다.

ENGAGE-AF, E314, ETNA-AF의 데이터를 종합적으로 고찰했을 때, 에독사반 60mg으로 치료 받은 크레아티닌 청소율이 높은 NVAF 환자의 허혈성 뇌졸중/전신 색전증 연간 발생률은 ≤1%일 것으로 예상된다. 크레아티닌 청소율이 높은(CrCl>100mL/min) NVAF 환자에서 60mg 이상으로 용량을 증가시켜도 뇌졸중 예방 효과는 높아지지 않을 것으로 예상되며, 증가된 이상 반응과 관련될 수 있다. 따라서, 이러한 환자들에게는 개인의 혈전 색전성 위험 및 출혈 위험을 면밀하게 평가한 후 에독사반 60mg 1일 1회 용법이 권장된다.

• ④ELDERCARE-AF 연구

일본에서 실시한 3상 이중 눈가림 임상시험에서, 출혈 위험성이 높고(해당 기준은 '9. 고령자에 대한 투여' 항 참조) 허가된 용법∙용량에 따라 기존의 경구용 항응고제 투여가 어려운 비판막성 심방세동이 있는 80세 이상 환자들은(984명은 유효성을 평가하였고 982명은 안전성을 평가함) 1일 1회 경구 에독사반 15mg 또는 위약을 투여 받았다. 관찰기간 중앙값은 1.3년이었다. 1차 평가변수인 뇌졸중 또는 전신색전증 발생률에 대해, 에독사반군의 우월성이 확인되었다.

[심방세동 환자에서 유효성 평가변수와 주요 출혈 발생률]

평가변수

사건을 경험한 시험대상자 수/시험대상자 수(연간 발생률)

HR

(95% CI)

에독사반군

위약 투여군

뇌졸중/전신색전증a 15/492 (2.3%) 44/492 (6.7%)

(0.19, 0.61) 주요 출혈b 20/492 (3.3%) 11/490 (1.8%)

(0.90, 3.89)

약어: HR=위험비, CI=신뢰구간

a: ITT(무작위 배정된 모든 시험대상자), 무작위 배정을 한 후 시험약 투약 종료 후 또는 투약 중단 시 검사를 통해 분석.

b: 안전성 분석군, 시험약 투약 기간+3일 동안 분석.

이상반응 발현 빈도는 에독사반군에서 11.4% (492명 중 56명)였다. 주요 이상반응으로는 빈혈 (3.3%, 492명 중 16명)과 혈뇨(1.2%, 492명 중 6명)가 있었다.

[심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료 및 재발 위험 감소]

• ①Hokusai VTE 연구

정맥혈전색전증(VTE)에 대한 에독사반 임상 연구는 심부정맥 혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 치료 및 재발성 DVT 및 PE의 예방에서 에독사반의 유효성과 안전성을 입증하기 위해 설계되었다.

Hokusai VTE 연구에서 8,292명의 시험대상자가 초기 헤파린 요법(에녹사파린 또는 비분획 헤파린) 후 에독사반 60mg 1일 1회 투여군 또는 대조약 투여군에 무작위 배정되었다. 대조약 투여군의 시험대상자는 초기 헤파린 요법과 와파린 투여를 병행하였고, 목표 INR인 2.0∼3.0에 도달하면 와파린 단독 투여를 받았다. 치료 기간은 3개월에서 최대 12개월까지 환자의 임상 특징에 따라 연구자가 결정하였다.

1차 유효성 평가 변수는 증상이 있는 VTE의 재발로 그 정의는 다음과 같다; 12개월의 시험 기간 동안 발생한 재발의 증상이 있는 DVT, 치명적이지 않은 증상이 있는 PE 및 치명적인 PE의 복합평가. 2차 유효성 결과는 재발성 VTE와 모든 원인으로 인한 사망률의 복합 임상 결과가 포함되었다. 에독사반 60mg 투여군의 시험대상자는 다음의 임상 요인이 하나 이상 존재하는 경우 용량을 30mg으로 감량하였다; 중등도 신부전(CrCL 30-50mL/분), 저체중(≤60kg) 또는 특정 P-gp 억제제 병용.

전체 시험 기간동안 mITT (Modified-Intent-To-Treat)군 분석

Hokusai VTE 연구에서 1차 유효성 결과인 재발성 VTE에 대하여 에독사반은 와파린 대비 비열등함이 확인되었다. 재발성 VTE는 와파린군 4,122명 중 146명(3.5%), 에독사반군 4,118명 중 130명(3.2%)에게서 발생하였다[HR (95% CI): 0.89 (0.70, 1.13); p<0.0001 (사전 규정된 비열등성 한계 1.5)].

와파린군에서 TTR(Time in Therapeutic Range, INR 2.0∼3.0을 보이는 치료 범위에 충족되는 기간)의 중앙값은 65.6%였다. DVT를 동반하거나 동반하지 않은 PE의 증상이 있었던 시험대상자의 경우, 에독사반군의 47명(2.8%), 와파린군의 65명(3.9%)에서 재발성 VTE가 발생하였다[HR (95% CI): 0.73 (0.50, 1.06)].

30mg을 투여한 시험대상자(주로 체중≤60kg 또는 중등도 신부전 때문에 감량함)의 경우, 에독사반군 15명(2.1%), 와파린군 22명(3.1%)에게서 재발성 VTE가 발생하였다.

재발성 VTE와 모든 원인으로 인한 사망의 복합 평가로, 에독사반군에서 228명(5.5%), 와파린군에서 228명(5.5%) 발생하였다[HR (95% CI): 1.00 (0.83, 1.20)].

[Hokusai VTE 연구의 유효성 결과(전체 시험기간에서 mITT군 분석 결과)]

에독사반 60mg (용량감소의 경우 30mg) 투여군 (N=4,118)

와파린 투여군

(N=4,122) 에독사반 대 와파린 HR (95% CI) 증상이 있는 재발성 VTE가 있는 모든 시험대상자a, n (%) 130 (3.2) 146 (3.5)

p<0.0001 (비열등성) DVT 증상을 동반하거나 동반하지 않은 PE 73 (1.8) 24 (0.6) 치명적인 PE 및 PE를 배제할 수 없는 사망 24 (0.6) 24 (0.6) 비치명적 PE 49 (1.2) 59 (1.4) DVT 증상에 국한됨 57 (1.4) 63 (1.5)

약어: mITT = modified-Intent-to-Treat, HR = 와파린 대비 위험비, CI = 신뢰구간,

N = mITT 분석군의 시험대상자의 수, n = 사건 수

a 1차 유효성 평가 변수: 증상이 있는 재발성 VTE (즉, DVT, 비치명적 PE 및 치명적 PE의 복합 평가변수).

주요 안전성 평가 변수는 투약을 중단한 기간 또는 중단 후 3일 이내에 발생하는 임상적으로 의미있는 출혈(주요 또는 임상적으로 의미있는 비-주요)이었다.

아래 표에 투약 기간 동안 안전성 평가군에 대하여 출혈 사건을 요약하였다. 1차 안전성 평가변수인 임상적으로 의미있는 출혈, 주요 출혈 또는 임상적으로 의미있는 비-주요 출혈(CRNM)의 복합에 대하여 에독사반(에독사반군 4118명 중 349명에서 발생함(8.5 %))은 와파린(와파린군 4122명 중 423명에서 발생함(10.3 %)) 대비 선호되는 유의적인 위험감소가 있었다. [HR (95 % CI): 0.81(0.71, 0.94); 우월성을 위한 p=0.004].

[Hokusai VTE 연구의 투약 기간 동안의 출혈 사건]

에독사반60mg (용량감소의 경우 30mg) 투여군 (N=4,118)

와파린 투여군

(N=4,122) 에독사반 대 와파린 HR (95% CI) 임상적으로 의미있는 출혈(주요 및 CRNM)a, n (%) 349 (8.5) 423 (10.3)

p-값=0.004 (우월성을 위함) 주요 출혈 n(%) 56 (1.4) 66 (1.6) 치명적인 ICH 0 6 (0.1) 비치명적인 ICH 5 (0.1) 12 (0.3) CRNM 출혈 298 (7.2) 368 (8.9) 모든 출혈 1056 (25.6) 1056 (25.6)

약어: ICH = 두 개내 출혈, HR = 와파린 대비 위험비, CI = 신뢰구간, n = 사건 수, N = 안전성 분석군의 시험대상자의 수

a 1차 안전성 평가 변수: 임상적으로 의미있는 출혈(주요 출혈 및 임상 관련 비 주요 출혈의 복합)

에독사반 60mg 군 시험대상자 중 용량을 감량하여 30mg을 투여받은 시험대상자는 임상적으로 의미있는 출혈(주요 또는 임상적으로 의미있는 비-주요출혈 발생률이 7.9%였고, 와파린군에서는 12.8% 였다. 와파린군과 비교하여 에독사반 30mg (60mg 군에서 투여량 감소군)의 위험비는 0.62 (95% CI: 0.44, 0.86)이었다.