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내 복용량으로 계산하기이 약 4mg/kg을 24시간마다 정맥 주사, 7~14일간 연속 투여한다. 정맥 주사시 0.9% 염화나트륨 주사액에 용해시켜 30분에 걸쳐 정맥 주입하도록 한다.
이 약 6mg/kg을 24시간마다 정맥주사, 최소 2~6주간 연속 투여한다. 정맥 주사시 0.9% 염화나트륨 주사액에 용해시켜 30분에 걸쳐 정맥 주입하도록 한다. 치료기간은 담당의사의 진단 치료에 의한다. 이 약 28일 이상 투여에 대한 안전성 자료가 제한적이다. 임상 3상에서 14명의 환자가 이 약을 28일 이상 투여 받았으며, 8명의 환자는 6주 또는 그 이상 투여하였다.
신장애 환자의 경우 권장 용량은 다음과 같다. 혈액투석 또는 복막투석이 필요한 환자의 경우 가능한 한 혈액 투석일의 혈액투석 이후에 이 약을 투여하도록 한다.
크레아티닌 청소율
용량
(성인의 복합성 피부 및 피부연조직 감염
용량
(성인의 S.aureus 균혈증) ≥30 mL/분 4mg/kg, 매 24시간마다 1회 6mg/kg, 매 24시간마다 1회 <30mL/분, 혈액투석 또는 복막투석 환자 포함 4mg/kg, 매 48시간마다 1회 6mg/kg, 매 48시간마다 1회
이 약을 투여 받는 동안 이러한 징후와 증상이 나타나면 즉시 투약을 중단하고 의학적 평가를 받아야 하며, 전신성 스테로이드요법이 권장된다.
CDAD로 진단되거나 의심되는 경우, C. difficile 균에 유효하지 않은 항생제의 사용은 중단할 필요가 있다. 수액 및 전해질 공급, 단백질 보충, C. difficile 균에 유효한 항생제 치료, 외과적 평가 등의 임상적으로 적절한 조치를 시행한다.
이 약 투여 시 근육통 또는 근무력, 특히 사지 말단에 그러한 증상이 나타나지 않는지를 모니터해야 한다. 이 약 투여 시 CPK 수치는 매주 모니터하고 HMG-CoA 환원효소 억제제를 투여 받은적이 있거나 이 약과 함께 투여 받고 있거나 이 약 투여 중 CPK 상승이 있는 경우 더 자주 모니터하도록 한다.
신기능 저하 시 신기능과 CPK 모두를 주 1회 이상 모니터한다.
성인 대상 1상 및 2상 임상시험에서 이 약을 1일 1회를 초과하여 투여 시 CPK 상승이 더 자주 발생하였다. 따라서 이 약은 1일 1회를 초과하여 투여하지 않는다.
CPK 수치가 >1000 U/L(~5x ULN)으로 증가하면서 근육병증 증상이나 징후가 나타나거나 증상은 없지만 CPK 수치가 10x> 2000 U/L(≥ 10x UNL)로 증가한 경우, 이 약의 투여를 중단하여야 한다.
횡문근융해증을 일으킬 수 있는 약물(예, HMG-CoA 환원효소 억제제)은 이 약 투여 중 일시적으로 중단하는 것을 고려한다.
S. aureus 균혈증/심내막염의 지속 또는 재발로 인한 치료 실패는 답토마이신의 감수성 감소로 인한 것일 수 있다.
이 약의 3상 임상 시험 2건 모두 크레아티닌 청소율 < 50 mL/분 환자에서 자료는 제한적이다. 신기능에 따른 하위군 분석에서 크레아티닌 청소율 < 50 mL/분 환자군에서, 대조약과 달리 이 약 투여군에서 낮은 임상적 성공률을 보였다. 기저에 중증도, 중증 신장애 환자에서 항균제 선택 시 이를 고려하도록 한다.
이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔하게 나타나는 이상반응은 표 1에 나타내었다.
표
이상반응
답토마이신군
4mg/kg (N=534)
대조약물
(N=558)
소화기계
변비
구역
설사
구토
소화불량
일반
주사 부위 반응
열
신경계
두통
불면증
어지러움
피부 및 피하조직계
발진
가려움
진단 검사
간기능 검사 이상
CPK 상승
감염
진균 감염 요로 감염
심혈관계
저혈압
고혈압
신장/비뇨계
신부전
혈액/림프계
빈혈
호흡계
호흡 곤란
근골격계
팔다리 통증
관절통
* 주 : 대조약물로는 반코마이신(1 g을 12시간마다 정맥 내 주사)과 항포도상구균 페니실린 (예: 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 클록사실린(cloxacillin), 플루클록사실린(flucloxacillin);4-12 g/일) 등이 사용되었다.
1~2% 빈도로 나타난 이상반응은 다음과 같다.
- 부종, 연조직염, 저혈당증, 알칼리성 포스파타아제(alkaline phosphatase) 상승, 기침, 요통, 복통, 저칼륨증, 고혈당증, 식욕 감퇴, 불안, 가슴통증, 인후통, 심부전, 혼돈, 칸디다 감염 (candida infection) 이런 증상은 이 약으로 치료를 받은 환자들에게서는 0.2~1.7%의 비율로 발생하였고 대조약물로 치료를 받은 환자들에게서는 0.4-1.8%의 비율로 발생하였다.
1% 미만의 빈도로 나타난 이상반응은 다음과 같다.
이 약 치료군 및 대조약물 치료군 환자 모두에서 1% 미만의 빈도로 나타난 이상반응은 다음과 같다.
- 전신: 피로, 무력감, 경직, 불쾌감, 신경과민, 홍조, 과민반응
- 혈액/림프 계통: 백혈구 증가증, 혈소판 감소증, 혈소판 증가증, 호산구 증가증, INR상승
- 심장 혈관 계통: 심실위부정맥(supraventricular arrhythmia)
- 피부 계통: 습진
- 소화 계통: 복부팽만, 고창, 구내염, 황달, 혈청 내 젖산 탈수소 효소 증가
- 대사/영양 계통: 저마그네슘혈증, 혈청 내 중탄산염 증가, 전해질 장애
- 근육 골격 계통: 근육통, 근육 경련, 근무력, 골수염
- 신경 계통: 어지러움, 정신상태 변화, 감각이상
- 특수 감각: 미각 장애, 눈의 자극감(eye irritation)
이 약을 투여 받은 환자에서 가장 흔하게 나타나는 이상반응은 표 2에 나타내었다.
표
이상반응
답토마이신군
6mg/kg (N=120)
대조약물
(N=116)
감염
요로감염 NOS 골수염 NOS 패혈증 NOS
균혈증
폐렴 NOS
0%
위장관계
설사 NOS 구토 NOS
변비
구역
복통 NOS
소화불량
무른변
위장관계 출혈 NOS
일반 및 투여부위상태
말초부종
발열
가슴통증
부종 NOS
무력증
투여부위 홍반
호흡기계
인후통
흉수
기침
호흡곤란
피부 및 피하조직계
발진 NOS
가려움증
홍반
발한
0%
근골격계
사지통
요통
관절통
정신계
불면증
불안
신경계
두통
어지러움증
진단검사
CPK 상승
< 1%
혈액/림프 계
빈혈 NOS
대사/영양계
저칼륨혈증
고칼륨혈증
혈관계
고혈압 NOS 저혈압 NOS
신장/비뇨계
신부전 NOS
급성신부전
* 주 : 대조약물로는 반코마이신(1 g을 12시간마다 정맥 내 주사)과 항포도상구균 반합성 페니실린 (예: 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 클록사실린(cloxacillin), 플루클록사실린 (flucloxacillin); 2 g을 4시간마다 정맥내주사) 등이 사용되었고, 각각 초기에 저용량의 겐타마이신을 투여하였다.
이 약 투여군에서 표 2 이외에 약물과 관련된 것으로 추측되는 이상반응은 다음과 같다;
- 혈액/림프계: 호산구증가증(1.7%), 림프절병증(<1%), 고혈소판증(<1%), 저혈소판증(<1%)
- 심장계: 심방세동(<1%), 심방조동(<1%), 심정지(<1%)
- 이비인후과계: 이명(<1%)
- 안과계: 흐려보임(<1%)
- 위장관계: 구갈(<1%), 상복부 불쾌감(<1%), 잇몸통(<1%), 구강 감각저하(<1%)
- 감염: 칸디다감염증 NOS(1.7%), 질칸디다증(1.7%), 진균혈증(<1%), 경구칸디다증(<1%), 요로진균감염(<1%)
- 진단검사: 인 수치 증가(2.5%), ALP 상승(1.7%), INR ratio 상승(1.7%), 간기능검사이상
(1.7%), ALT 상승(<1%), AST 상승(<1%), 프로트롬빈 시간 연장(<1%)
- 대사 및 영양계: 식욕저하 NOS(<1%)
- 근골격계: 근육통(<1%)
- 신경계: 운동이상(<1%), 감각이상(1%)
- 정신계: 환각 NOS(<1%)
- 신장/비뇨계: 단백뇨(<1%), 신부전 NOS(<1%)
- 피부 및 피하조직계: 땀띠(<1%), 일반적인 가려움증(1%), 낭포성 발진(<1%)
복합성 피부 및 피부구조 감염에 대한 임상 3상 시험 결과, 이 약 투여군에서 15/534(2.8%)명, 대조군에서 10/558(1.8%)명의 CPK 상승이 보고되었다. 이 약으로 치료 받은 534명의 환자 중 1(0.2%)명에서 근육통이나 근무력 같은 증상과 함께 CPK 값이 정상 범위의 상한보다 4배 이상 상승하는 현상을 나타났다. 이러한 증상은 약물중단 3일내에 회복되었고 CPK 수치는7-10일 내에 정상화되었다.
표
모든 환자 CPK 정상환자 이 약 투여 대조약물 투여 이 약 투여 대조약물 투여 환자(n=430) 환자(n=459) 환자(n=374) 환자(n=392) %
n
%
n
%
n
%
n
상승없음
390
418
341
357 최대 값
40
41
33
35 >1x ULN >2x ULN
21
22
14
12 >4x ULN
6
7
4 1 4 >5x ULN
6
2
4 0 0 >10x ULN
2
1
1 0 0
* ULN(정상 범위의 상한)의 정의 : 200 U/L
* 주의 : 이 약이나 대조약물 투여 후 CPK 증가는 임상적 혹은 통계적으로 의미있는 차이가 없었다.(P<0.05)
S. aureus 균혈증 및 심내막염에 대한 임상시험에서 이 약을 투여받은 군 중 11/120(9.2%)명에서 치료 후 CPK > 500U/I로 상승하였는데, 대조약물을 투여 받은 군에서는 1/116(0.9%)명이 상승하였다. 이 약을 투여한 11명 중 4명은 이전 또는 동시에 HMG-CoA 환원효소 억제제를 사용하였다. 이 약을 투여한 11명 중 3명은 CPK 상승으로 인해 치료를 중단했고, 대조약물을 투여한 1명의 환자는 치료를 중단하지 않았다.
시판 후 경험에서 다음과 같은 이상반응들이 보고되었다. 이들 이상반응들은 불분명한 크기의 인구집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도를 나타낼 수 없으며, 약물과의 인과관계가 명확하게 입증되지 않았다.
- 혈액 및 림프 계 : 빈혈
- 일반 및 투여 부위 상태 : 발열
- 면역계: 아나필락시스; 혈관부종, 호산구 증가와 전신성 증상을 동반한 약물 발진(DRESS), 가려움증, 두드러기, 호흡곤란, 삼키기 어려움, 홍반 및 폐호산구 증가증을 포함한 과민반응
- 감염: Clostridium difficile과 연관된 설사
- 근골격계: 미오글로빈 증가, 횡문근융해(일부 보고에서 이 약과 HMG-CoA 환원효소 저해제를 병용투여하는 환자가 포함되어 있었다.)
- 신경계: 말초신경병증
- 호흡기, 흉부, 종격: 기침, 호산구성 폐렴(경고항 참조)
- 피부 및 피하조직계: 스티븐스-존슨 증후군 및 수포성 발진(점막침범을 동반하거나 동반하지 않는, 독성표피괴사용해(TEN))을 포함한 중증 피부 반응, 급성 전신성 발진성 농포증
- 신장/비뇨계: 간질성 신세뇨관염(TIN)
약물 내성균의 증식을 감소시키거나 이 약 또는 다른 항생제의 효능 유지를 위해 감수성 세균에 의해 감염되었음이 증명되거나 의심되는 감염의 치료에 사용되어야 한다.
배양 및 감수성 정보가 유효할 때, 항균요법의 수정 및 선택이 결정되어져야만 한다. 이러한 데이터가 없는 경우, 지역 전염병학 및 감수성 패턴은 경험적 치료 방법 선택에 도움이 될 수 있다. 검사 결과를 기다리는 동안 경험적 치료가 시작될 수 있다.
확실히 증명되거나 강력히 의심되는 세균감염이 없는 상태에서 이 약을 처방하는 것은 환자에게 도움이 되지 않으며, 약제 내성 세균이 나타날 가능성이 높아진다.
* 통성호기성 그람양성균 : Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (Vancomycin-내성균주), Enterococcus faecium (Vancomycin-내성균주 포함), Staphylococcus epidermidis (methicillin-내성균주 포함), Staphylococcus haemolyticus
18세 미만의 환자에게 이 약을 사용할 때의 안전성과 유효성은 확인되지 않았다.
복합성 피부 및 피부 구조 감염 3상 임상시험에서 이 약으로 치료 받은 534명의 성인 환자 중 65세 이상은 27%였고 12%는 75세 이상이었다. S. aureus 균혈증/심내막염의 3상 임상 시험에서 이 약으로 치료 받은 120명의 성인 환자 중 65세 이상은 25%였고 16%는 75세 이상이었다. 복합성 피부 및 피부 구조 감염 및 S. aureus 균혈증/심내막염의 3상 성인 임상시험에서 임상적 성공률은 65세 미만 환자보다 65세 이상 환자에서 낮았다. 또한, 65세 이상의 환자에서 65세 미만 환자보다 치료시 응급 이상반응이 더 흔하게 발생했다.
나이, 성별, 신기능을 맞춘 대조군과 체질량지수(BMI) 25-39.9kg/m2의 중등도 성인 비만 환자 6명 및 BMI ≥40kg/m2의 성인 고도 비만 환자 6명의 답토마이신 약동학을 평가하였다. 답토마이신을 전체 체중을 기준으로 4mg/kg으로 30분 이상 정맥 투여하였을 때 전체 체중으로 표준화된 답토마이신의 총 혈장 클리어런스는 정상 체중의 대조군 대비 중등도 비만 환자에서 약 15% 낮고 고도 비만 환자에서 23% 낮았다. AUC0→∞가 정상 체중 환자에 비하여 중둥도 비만 환자와 고도 비만 환자에서 각각 30%, 31% 증가된 것으로 나타났으나 이러한 차이는 이 약의 신장 청소율의 차이에 기인한 것으로, 이 약 투여시 비만이라는 단독 요인에 기초한 용량 조절은 필요하지 않다.
성별과 관련하여 이 약의 약동학적 특성에서 임상적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 따라서 이 약을 투여 시에 성별에 기초한 용량 조절은 필요하지 않다.
성별, 나이, 체중을 맞춘 건강한 성인 지원자 9명과 비교하여 중등도의 간장애 환자(Child-Pugh Class B) 10명의 답토마이신 약동학을 평가하였다. 중등도 간장애 환자에서 답토마이신의 약동학을 변화시키지 않았다. 경증 내지 중등도의 간장애 환자에서 답토마이신을 투여할 때 용량조절은 필요치 않다. 중증 간장애(Child-Pugh Class C)에서의 답토마이신 약동학은 평가되지 않았다.
임상적으로 유의미한 답토마이신의 혈장 농도는 특정 재조합 트롬보플라스틴 시약이 사용된 분석에서, 유의한 농도 의존적인 거짓된 프로트롬빈 시간(PT)의 연장 및 국제 표준화율(INR)의 상승을 유발하는 것으로 관찰되었다. 답토마이신의 최소(Trough) 혈장 농도 시간 근처에서 PT 또는 INR 검사를 위한 샘플을 채취함으로써 재조합 트롬보플라스틴 시약과의 상호작용으로 거짓 상승된 PT/INR 결과의 가능성을 최소화 할 수 있다. 그러나 최소 농도에서도 상호작용을 일으키기 충분한 답토마이신 농도가 존재할 수 있다.
이 약으로 투여 받은 환자에서 비정상적으로 높은 PT/INR 결과가 나온 경우 다음과 같이 권장된다.
과량이 투여된 경우 사구체 여과 기능을 유지시키는 지지 요법(supportive care)이 필요하다. 이 약은 혈액 투석(4시간 동안 약 15% 복구)이나 복막 투석(48시간 동안 약 11% 복구)으로 체내에서 천천히 제거된다. 4시간 동안의 혈액투석시 고투과성 투석막의 사용은 저투과성 투석막에 비해 약물 제거율을 증가시키는 것으로 보인다.
가. 젖은 제품을 10분 동안 그대로 둔다.
나. 필요에 따라 바이알 내용물을 부드럽게 회전시키면 완전히 재구성된 조제액을 얻을 수 있다.
정량 분석으로 항생제 최저억제농도(MIC)를 결정한다. MIC로 항생제에 대한 세균의 감수성 정도를 추정할 수 있다. MIC는 염화칼슘 농도 50mg/L로 적정화된 액체 배지를 이용한 표준화된 액체배지법(broth test method) 절차를 사용하여 결정해야 한다. 한천 희석법(agar dilution method)은 답토마이신에는 권장되지 않는다. MIC 값은 표 4의 기준에 따라 해석해야 한다.
구역 직경의 측정을 필요로 하는 정량 분석으로 답토마이신에 대한 세균의 감수성 정도를 얻을 수 없었다. 디스크 확산법 사용은 답토마이신에서 권고되지 않는다.
표
병원체
최소억제농도
(㎍/mL)a
S
I
R
Staphylococcus aureus ≤1 (b) (b) (메티실린 감수성 균주 및 메티실린 내성 균주) Streptococcus pyogenes, ≤1 (b) (b) Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis Enterococcus faecalis ≤4 (b) (b) (반코마이신 감수성 균주만 해당)
a. S. aureus와 E. faecalis에 대한 MIC 해석 기준은 칼슘 함량이 50mg/L로 조정된 뮐러-힌턴 액체 배지를 이용한 액체 배지 미량 희석법(microdilution)으로 시행한 검사에서 적용이 가능하다. S. pneumoniae를 제외한 사슬 알균주에 대한 MIC 해석 기준은 칼슘 함량을 50mg/L로 조정하고 2-5%의 용혈된 말의 혈액을 첨가한 다음 직접 집락 현탁법(direct colony suspension)으로 접종하여 35℃의 보통 공기 중에 20-24시간 동안 배양해 판단한다.
b. 내성 균주에 대한 정보가 현재 없어 "감수성 있음(susceptible)" 외의 범주에 대해서는 명확하게 말할 수 없다. "감수성 없음(non-susceptible)"이라는 범주에 해당하는 결과가 나오면 재검사해야 하고, 결과가 확인되면 보다 상세한 검사를 위해 그 균주를 기준 실험실(reference laboratory)로 보낸다.
표준화 감수성 검사 절차에서는 검사실 관리를 통하여 검사에 사용된 물품 및 시약의 정확성과 정밀성을 검사하고 검사를 수행하는 개인의 기술을 확인해야 한다. 표준 답토마이신 분말은 표에 정리된 것과 같은 범위의 값을 가지고 있어야 한다.
표
QC 균주
최소억제농도
(㎍/mL)a Enterococcus faecalis ATCC 29212 1-4 Staphylococcus aureus ATCC 29213
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619b
a. S. aureus 및 E. faecalis에 대한 정도관리 범위는 뮐러-힌턴 액체 배지에 칼슘 50 mg/L 첨가하여 검사에서만 유효하였다. S. pneumoniae에 대한 이 정도관리 범위는 칼슘 50 mg/L 첨가 뮐러-힌턴 액체 배지에 2-5% 용혈 말 혈액을 첨가하여 직접 집락 현탁법으로 접종하고 35℃ 일반 공기에서 20-24시간 동안 배양한 후 확인한다.
b. 이 균주는 S. pneumoniae를 제외한 사슬알균주의 감수성 시험 결과를 확인하기 위해 사용 될 수 있다.