지비주[다목토코그알파페골(혈액응고인자VIII, 유전자재조합)]

이 약의 필요한 용량은 출혈 양상이나 출혈 정도에 따라 결정된다.

아래 표에 나타난 출혈이 발생한 경우, 제8인자 활성이 주어진 시간동안 제시된 혈장 내 활성 수준([정상의 %] [IU/dL])이하로 떨어져서는 안된다. 출혈 발생 시용량 결정은 아래의 표를 참고한다.

표 1: 12세 이상의 청소년 및 성인에게서 출혈이 발생한 경우 및 출혈 시 보충요법 시 투여량 결정 지침

출혈/출혈성 이벤트의 수준 필요한 혈중 제8인자 농도 (% 또는 IU/dL) 투여 간격 (시간) 치료 기간 경미한 출혈 (예. 초기 혈관절증, 경증 근육 출혈,구강 출혈) 20-40 매 24-48 시간마다 반복투여 출혈이 해소될 때까지 중등도의 출혈 (예. 보다 광범위한 혈관절증, 근육 출혈 또는 혈종) 30-60 매 24-48시간마다 반복투여 출혈이 해소될 때까지 중증의 출혈 (예. 두개 내, 복강 내 또는 흉곽 내 출혈, 위장 출혈, 중추신경계 출혈, 인두뒤 또는 후복막 공간 또는 장요근초 내 출혈, 생명 또는 사지를 위협하는 정도의 출혈) 60-100 매 8-24시간마다 반복투여 출혈이 해소될 때까지

수술 전후 관리

수술 전후 관리를 위한 이 약의 투여 지침은 아래 표2와 같다.

제8인자 활성도가 목표 범위 혹은 그 이상으로 유지될 수 있도록 한다.

표2. 12세 이상의 청소년 및 성인에게서 수술 전후 관리(수술 중의)를 위한 투여량 결정 지침

수술 종류 필요한 제8인자 농도 (% 또는 IU/dL) 투여 간격 (시간) 투여 기간 (일) 경미한 수술 (예. 발치 ) 30-60 (수술 전후) 매 24시간마다 출혈이 해소될 때까지 최소 1일

대수술

(두개 내, 복강 내, 흉곽 내 또는 관절 치환술) 80-100 (수술 전후) 매 12-24시간마다 반복 투여 상처가 적절히 치유될 때까지 투여함. 그 후로는 적어도 추가 7일 동안 제8인자 활성을 30 ~ 60% (IU/dL)로 유지할 수 있도록 치료를 계속한다.

일상적 예방요법 (Routine prophylaxis)

- 초기 권장 용량은 30~40 IU/kg 투여이며 매1주마다 2번씩 투여한다.

- 출혈 에피소드에 따른 조절 요법:

∘ 5일 간격 45~60 IU/kg 투여요법으로 조절할 수 있다

∘ 개개인에 따라 투여간격을 더 줄이거나 늘려서 요법을 조절할 수 있다.

3. 약물이상반응

임상시험에서 가장 빈번하게 발생한 이상 사례는 (5% 이상) 이전에 치료경험이 있는 환자 (PTPs, Previously-treated patients)에게 있어서 두통, 기침과 발열이었다.

4. 일반적 주의

5. 상호작용

사람 혈액응고 제8인자 제품과 다른 약의 상호작용은 보고되지 않았다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

7. 소아에 대한 투여

이 약은 이전에 치료받은 적 없는 환자들(PUPs, previously untreated patients)에게 사용하지 않는다.

이 약은 12세 미만의 소아환자들에게 사용하지 않는다.

12세 미만 (6세 미만의 이전에 치료받았던 44명의 환자, 6세 이상, 12세 미만의 이전에 치료받았던 64명의 환자)의 이전에 치료경험이 있는 108명의 소아환자들을 대상으로 한 임상시험에서 6세 미만의 어린이들과 7세 초과의 어린이 1명에서 PEG에 대한 면역반응으로 인한 이상반응이 관찰되었다(3. 약물이상반응 2)면역원성 참조). 6세 미만의 환자군 23%에서 이 약에 노출이 된 처음 4노출일동안 항PEG IgM 중화항체로 인한 약효 소실이 관찰되었다. 7%의 환자들에게서 과민반응과 약효 소실이 함께 관찰되었다(2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 3)PEG에 대한 면역반응 참조). 이 면역반응은 일시적이었으며, PEG에 대한 면역반응의 유발인자나 예측변수에 대해서는 알려지지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

이 약의 임상시험에는 65세 이상의 대상자가 포함되지 않았다. 다른 환자와 마찬가지로 고령자에 대해서도 환자 개인의 상태에 따라 용량을 결정해야 한다.

9. 신장애 환자에 대한 투여

임상시험에서 신장애 환자에 대한 용량 조절은 연구되지 않았다.

10. 간장애 환자에 대한 투여

임상시험에서 간장애 환자에 대한 용량 조절은 연구되지 않았다.

11. 과량투여시의 처치

과량투여시의 증상은 보고된 바 없다.

12. 적용상의 주의사항

이 약은 정맥주사로만 투여해야 한다.

적절한 교육 없이 자가 투여를 시도해서는 안 된다.

재구성된 약은 용액 중의 잠재 불용성 미립자를 제거하기 위하여 투여 전 반드시 여과 과정을 거쳐야 한다. 여과는 바이알어댑터를 사용하여 할 수 있다.

• ①개봉되지 않은 약과 시린지를 모두 손으로 37℃ (99℉)가 넘지 않도록 따뜻하게 한다.
• ②이 약의 보호캡을 제거한다 (그림 A). 고무 마개를 알코올로 소독하고 손으로 만지지 않도록 주의한다.
• ③단단하고 미끄럽지 않은 테이블에 바이알을 놓는다. 바이알 어댑터의 플라스틱 하우징의 종이 커버를 벗긴다. 이때 플라스틱 하우징에서 바이알 어댑터를 꺼내지 않는다. 어댑터 하우징을 잡은 상태로 이 약의 상단부에 대고 단단히 누른다 (그림 B). 바이알어댑터는 이 약의 상단에 딸깍 소리를 내며 고정된다. 이 단계에서는 아직 바이알어댑터의 플라스틱 용기를 제거하면 안된다.
• ④시린지의 몸통을 잡고, 끝부분의 시린지 캡을 끊어낸다(부러뜨린다) (그림 C). 손이나 다른 표면에 시린지 끝이 닿지 않도록 한다. 나중 사용을 위해 시린지를 적절한 곳에 둔다.
• ⑤어댑터의 블리스터 팩을 제거한다 (그림 D).
• ⑥프리필드시린지를 바이알 어댑터의 끝에 시계방향으로 돌리면서 부착한다 (그림 E).
• ⑦플런저 막대의 윗부분을 잡고 포장에서 꺼낸다. 이 때, 플런저 막대의 옆면과 끝 부분에 손이 닿는 것을 피한다. 플런저 막대의 아랫부분을 시린지의 고무 마개 방향으로 시계방향으로 돌려 넣어 고정되도록 부착한다(그림 F).
• ⑧플런저 막대를 천천히 아래로 눌러 주사용수를 바이알에 밀어 넣는다 (그림 G).
• ⑨이 약이 모두 녹을 때까지 용기를 부드럽게 돌려 섞는다 (그림 H). 이 약을 흔들지 않는다. 동결건조 파우더가 모두 녹았는지 확인한다. 불용성 미립자가 관찰되거나 용액이 탁한 경우 사용하지 않는다.
• ⑩바이알 어댑터 위로 바이알을 잡고 (그림 I) 플런저 막대를 천천히 부드럽게 당겨 용액을 시린지로 보낸다. 이 때, 바이알에 있는 용액이 모두 시린지로 옮겨졌는지 확인한다. 시린지를 바이알로부터 제거하기 전에 공기를 천천히 조심스럽게 바이알로 밀어 넣어 최대한 공기를 제거한다.
• ⑪플런저 로드를 제 자리에 놓고, 바이알 어댑터로부터 바이알을 분리시킨다(단, 바이알어댑터는 바이알에 연결된 상태를 유지해야 한다). 약이 채워진 시린지를 함께 제공되는 투약 세트에 연결하여 정맥주사한다(그림 J).
• ⑫동일 환자가 한 번에 한 병 이상 사용할 경우에는, 각 병을 제공된 희석제 시린지로 녹인 후, 더 큰 시린지(제공되지 않음)에 용액을 모아서 동일한 방법으로 투여한다.

투여 전 가능한 경우 주사제 용액 및 용기 사용 시, 미립자 및 색깔 변화에 대하여 반드시 육안으로 확인하여야 한다.

13. 저장상의 주의사항

이 약은 2~8°C에서 냉장보관하고 얼리지 않는다. 전체 사용기한 동안, 동결 건조된 파우더는 25°C까지 6개월동안 보관할 수 있고, 집에서 보관 시 30°C까지 3개월동안 보관할 수 있다. 라벨과 카톤에 표시된 유효기간이 지난 제품은 사용하지 않는다. 직사광선을 피하기 위해 바이알과 프리필드시린지는 외부 카톤 안에 보관한다. 만약 이 약을 냉장고 밖에서 보관할 경우, 냉장고에서 꺼낸 날짜와 새로운 사용기한(25°C에서 6개월 또는30°C에서 3개월)을 카톤과 바이알에 기입하고 기존 사용기한과 비교하여 짧은 것을 선택해야 한다. 이 약을 냉장고에서 꺼낸 후 다시 냉장고에 넣지 않는다.

녹인 약은 되도록 빨리 투여되어야 한다. 만약 그렇지 못할 경우, 실온에 보관하며 3시간 이상은 보관할 수 없다.

이 약은 다른 약이나 용액에 섞어서는 안된다.

14. 전문가를 위한 정보

일상적인 예방요법

110명의 시험대상자들이 주 연구 유효성 기간(10주-36주)동안 예방요법을 위해 이 약을 투여 받았다. 이 중, 총 107명의 시험대상자들이 선택적인 연장연구에 참여하였다.

예방요법군에 있는 모든(N=110) 시험대상자들이 10주 동안 1주일에 2번 25 IU/kg (준비기간) 투여로 치료를 시작하였다. 88%의 시험대상자들(110명 중 97명)은 준비기간 동안 1번 이하의 돌발출혈(breakthrough bleeds)을 경험하였고, 추가적인 26주 동안 (10-36주; [약 6.5 개월]) 무작위 배정(1:1)을 통해 5일마다 또는 7일마다 투여하는 투여횟수를 줄인 치료법으로 바꿀 수 있는 자격을 얻었다. 5일마다 투여하는 치료법으로 배정받은 시험대상자들(N=43)은 45 IU/kg (60 IU/kg까지 투여)의 용량으로 치료를 시작하였다. 7일마다 투여하는 치료법으로 배정받은 43명의 시험대상자들은 60 IU/kg (최대 총 용량(maximum total dose) 약 6000 IU, 1바이알)의 고정용량으로 치료를 받았다. 무작위 배정에 참여할 수 있었던 11명의 시험대상자들은 무작위 배정그룹의 인원 제한으로 인하여 1주일에 2번 투여하는 치료법을 지속하였다. 무작위 배정에 참여할 수 없었던 13명(N=13)의 시험대상자들은 10주 동안의 준비기간 동안 2번 이상의 자연출혈을 경험하였고, 추가적인 26주 동안 1주일에 2번 더 높은 용량(30-40 IU/kg)으로 치료를 지속하였다. 본 연구의 예방요법 군의 치료기간 중앙값은 255일과 59일의 노출일이었다. 연장연구에서의 치료기간 중앙값은 3.2년이었다(범위: 0.1-6.3년).

예방요법의 준수율은 모든 치료법에서 약 100%이었다.

각 치료법 별로 예방요법 투여량은 표 5에 요약되어 있다. 연구의 주요 파트(10주-36주)에서 시험대상자들의 과반수[99/110 (90%)]는 치료법을 변경하지 않았다. 7일마다 투여받은 치료군 중, 74% (32/43)의 시험대상자들과 5일마다 투여받은 치료군 중, 100%(43/43)의 시험대상자들과 1주일에 2회의 용량을 투여받은 모든 시험대상자들(24/24)은 36주가 될 때까지 배정받은 치료군에 남아있었다. 대다수의 환자들은 연장 연구기간에 주요 연구에서 투여받은 치료법으로 치료를 지속하였다.

26주의 치료기간 동안 (10주 – 36주; [6.5개월]) 제8인자 투여량(전체 투여량 IU/kg/year)은 무작위 배정에 참여가 가능하였던 일주일에 2번 투여를 받은 치료군, 매 5일마다 투여받은 치료군, 매 7일마다 투여받은 치료군과 유사하였다 [각각 3341.1 ± 381.7, 3671.8 ± 637.3, 3466.7 ± 522.2]. 장기 연장 연구에서도 유사한 투여량이 유지되었다.

표 5: 12세 이상의 청소년과 성인 환자들의 예방 요법 – 치료 노출

주요 연구 (파트 A)a (10주 – 36주) 치료군의 환자수 (n) 1주일에 2번 매 5일마다 n = 43 매 7일마다 n = 43 무작위 배정에 참여 가능한 환자b n = 11 무작위 배정에 참여가 불가능한 환자c n = 13 예방요법 용량의 중앙값 (범위)

출혈 시 보충요법과 출혈 에피소드의 조절

0주에서 36주 동안 출혈 시 보충요법군에서 총 386건의 출혈 에피소드가 이 약으로 치료를 받았고, 모든 예방요법군에서 총 316건의 출혈이 이 약으로 치료를 받았다. 연장연구에서 연장 기간동안 출혈 시 보충요법 치료를 받은 14명의 시험대상자들은 총 1086건의 출혈이 있었고, 일상적인 예방요법을 받은 107명의 시험대상자들은 총 816건의 출혈이 있었다.

출혈 시 보충요법군과 예방요법군의 약 90%의 시험대상자들에게서 다수의 출혈은 이 약의 1번 또는 2번의 투여로 성공적으로 치료되었다 (표 7 참조). 첫번째와 두번째 투여 사이의 시간간격의 중앙값은 2.1일이었다. 치료에 대한 시험대상자들의 반응평가 (예. 우수(excellent), 양호(good), 보통(moderate), 나쁨(poor)의 4점 척도를 기준으로 출혈치료에 대한 지혈의 적절도)는 주요 연구에서 702개의 출혈 에피소드 중, 693개의 에피소드가 이용 가능하였으며, 73.3%의 치료(출혈 시 보충요법의 66%, 예방요법의 83%(주요 연구))에서 우수, 또는 양호가 평가되었고, 23.4%는 보통, 그리고 3.3%는 나쁨으로 평가되었다.

연장 연구에서 양호 또는 우수 부분의 치료응답 비율이 약간 증가했다는 것이 확인되었다 (표 7).

표 7: 출혈 시 보충요법과 출혈 에피소드의 조절

출혈 에피소드의 특징 주요 연구

연장연구

출혈 시 보충요법 N=20 모든 예방요법 N=112 출혈 시 보충요법 N=14 모든 예방요법 N=107 치료된 출혈의 전체 횟수 386 206 1086 816 치료된 출혈의 % 1회 투여 307 (79.5%) 262 (82.9%) 931 (85.7%) 683 (83.7%) 1회 또는 2회 투여 352 (91.2%) 284 (89.9%) 1033 (95.1%) 754 (92.4%) ≥3회 투여 34 (8.8%) 32 (10.1%) 53 (4.9%) 62 (7.6%) “우수” 또는 “양호”로 평가된 출혈 치료의 반응: n/전체 (%) 252 (65.8%) 256 (82.6%) 881 (81.1%) 695 (85.2%)

환자와 그들의 간병인의 지도를 위해 치료에 대한 반응의 정의는 다음과 같이 제공된다:

우수: 갑작스러운 통증완화, 그리고/또는 추가적인 투여없이 출혈 징후 호전

양호: 뚜렷한 통증완화, 그리고/또는 추가적인 투여없이 출혈 징후 호전, 하지만 완벽한 완화를 위해 1번 이상의 투여가 필요할 수도 있음

보통: 완벽한 완화를 위해 최소 1번의 추가적인 투여가 필요한 가능성 있는, 또는 경미한 호전

나쁨: 호전이 없거나, 상태가 악화됨.

수술 전후(수술 중의) 관리

파트 B 연구에서 총 17명의 시험대상자들은 지혈을 위해 이 약을 사용하여 20번의 수술을 완료하였다. 14개의 주요 수술은 정형외과에서의 관절수술이었다 (관절성형술 3번, 관절치환술 6번, 윤활막절제술 3번과 다른 관절수술 2번). 모든 대수술이 이루어지는 동안 이 약의 치료는 “양호” 또는 “우수”의 지혈 조절을 제공하였다. 이 약의 수술 전 초기용량은 2500에서 5000 IU 사이였다. 수술 당 총 투여량의 중앙값은 218.8 IU/kg이며, 1회 투여 당 중앙값은 35.1 IU/kg이다.

파트A의 주 연구 또는 연장연구에서 19명의 시험대상자들에게서 총 34개의 경미한 수술이 진행되었다. 절반 이상의 수술들은 발치 또는 치아 치료 과정이었다. 어느 시험대상자들에서도 수혈은 필요하지 않았다. 경미한 수술이 이루어지는 동안에 지혈의 적절도는 모든 케이스에서 “양호” 또는 “우수”로 평가되었다. 지혈 관련 합병증은 보고되지 않았다.