레이보우정100밀리그램(라스미디탄헤미숙신산염)

라스미디탄은 5-HT1F 수용체에 높은 친화도로 결합한다. 라스미디탄은 5-HT1F 수용체에서 작용제 효과를 통해 편두통 치료에 치료 효과를 발휘하는 것으로 추정되지만, 정확한 기전은 알려져 있지 않다.

심장 전기 생리학: 최대 권장 일일 복용량의 두 배 용량에서 이 약은 임상적으로 의미있는 정도로 QTc 간격을 연장하지 않다.

• ①흡수 : 경구 투여 후, 라스미디탄은 Tmax 중앙값 1.8 시간으로 빠르게 흡수된다. 편두통 환자에서 라스미디탄의 흡수 또는 약물 동태학은 편두통 발작 동안과 발작 사이 기간 동안 차이가 없었다.

라스미디탄의 고지방 식사와의 투여는 평균 라스미디탄 Cmax 와 AUC를 각각 22% 및 19% 증가시키고 Tmax 중앙값을 1시간 지연시킨다. 이러한 노출 차이는 임상적으로 유의하지 않을 것으로 예상된다. 라스미디탄은 유효성 입증 임상시험에서 음식에 관계없이 투여되었다.

• ②분포: 라스미디탄의 사람 혈장 단백질 결합은 대략 55% ~ 60%이며, 15 ~ 500 ng/mL 의 농도와 무관하다.
• ③제거: 라스미디탄의 기하 평균 소실반감기(t ½)는 대략 5.7 시간이었다. 매일 투여하는 경우 라스미디탄의 축적이 관찰되지 않았다. 라스미디탄은 주로 대사를 통해 제거되며, 주요 경로는 케톤 환원이다. 신장을 통한 배설은 라스미디탄 제거의 비주요 경로이다.
• ④대사: 라스미디탄은 주로 비 CYP 효소에 의해 간 및 간외 대사된다. 다음과 같은 효소(MAO-A, MAO-B, 플라빈모노옥시제나제 3(FMO-3), CYP450 환원 효소, 잔틴 산화 효소, 알코올 탈수소 효소, 알데히드 탈수소 효소 및 알도케토환원효소)는 라스미디탄의 대사에 관여하지 않는다. 라스미디탄의 대사체 M7(피페리딘 고리에서의 산화) 및 M18(M7 및 M8 경로의 조합)는 약리학적으로 비활성인 것으로 간주된다.
• ⑤배설: 소변에서 변하지 않은 라스미디탄의 회수는 낮았으며 투여량의 약 3% 였다. 소변에서 대사체 S-M8은 투여량의 약 66%를 차지했으며, 투여 후 48시간 이내의 회수에서 대부분을 차지했다.

• ①나이, 성별, 인종/민족 및 체중: 집단 약동학 (PK) 분석에 기초하여, 연령, 성별, 인종/민족 및 체중은 라스미디탄의 약동학(Cmax 및 AUC)에 유의한 영향을 미치지 않았다. 따라서 연령, 성별, 인종/민족 또는 체중에 따라 용량 조정이 필요하지 않다.
• ②고령자 : 임상 약리학 시험에서 65세 이상 대상자에게 라스미디탄 투여 시 45세 이하 대상자 대비 AUC(0-∞)가 26% 높았고, Cmax는 21% 높았다. 이러한 노출 차이는 임상적으로 유의하지 않을 것으로 예상된다.
• ③신장애 : 임상 약리학 시험에서, 중증의 신장애가 있는 피험자 (eGFR<30 mL/min/1.73 m2)에 대한 라스미디탄의 투여는 정상 신기능을 가진 대상자에 비해 AUC(0-∞)가 18% 더 높고 Cmax가 13% 더 높았다. 신기능에 따라 용량을 조정할 필요는 없다.
• ④간장애 : 임상 약리학 시험에서, 경증 및 중등도의 간 손상이 있는 대상자 (각각 Child-Pugh Class A 및 B)는 정상 간기능을 가진 대상자와 비교하여 각각 11% 및 35% 높은 라스미디탄 노출[AUC(0-∞)]을 나타냈다. Cmax는 경증과 중등도 간장애 환자에 비해 각각 19% 및 33% 더 높았다. 이러한 노출 차이는 임상적으로 유의하지 않는 것으로 예상된다. 라스미디탄의 사용은 중증 간장애 대상자에서 연구되지 않았다.

• ①라스미디탄이 다른 약물에 영향을 줄 가능성

∙ 약물 대사 효소: 라스미디탄은 CYP2D6의 시험관 내 억제제이지만 다른 CYP450효소의 활성을 유의하게 억제하지는 않았다. 알려진 민감한 CYP2D6 기질인 덱스트로메토르판의 노출에 대한 라스미디탄의 영향의 모델링 및 시뮬레이션은 라스미디탄이 CYP2D6을 임상적으로 유의한 억제할 가능성이 없음을 나타낸다. 라스미디탄, M7, S-M8 및 [S, R]-M18은 모노아민옥시다제 A (MAO-A)의 가역적 또는 시간 의존적 억제제가 아니다. 라스미디탄을 매일 투약해도 각각 CYP3A, CYP1A2 및 CYP2C9의 기질인 미다졸람, 카페인 또는 톨부타마이드의 PK를 변화시키지 않았다. 라스미디탄과 수마트립탄, 프로프라놀롤 또는 토피라메이트와의 병용투여는 이들 의약품의 노출에서 임상적으로 의미있는 변화를 초래하지 않았다.

∙ 약물 수송체:

건강한 지원자를 대상으로 한 약물상호작용 임상시험에서 다비가트란(P-gp 기질)과 이 약 200mg의 병용투여는 다비가트란의 전신 노출 AUC 및 Cmax를 각각 25% 및 22% 증가시켰다. 이 약 200mg과 로수바스타틴(BCRP 기질)의 병용투여는 로수바스타틴의 노출에 영향을 미치지 않았다. 라스미디탄은 시험관 내에서 OCT1을 억제한다. 그러나, 라스미디탄 및 수마트립탄 (OCT1 기질)을 이용한 약물-약물 상호 작용 시험에서, 수마트립탄 PK의 변화는 관찰되지 않았다. 라스미디탄은 신장 유출 수송체 MATE1 및 MATE2를 시험관 내에서 억제한다.

• ②다른 약물이 라스미디탄에 영향을 줄 가능성

∙ 약물 대사 효소: 라스미디탄은 주로 비 CYP 효소에 의해 간 및 간 외 대사를 거친다. 따라서, CYP 억제제 또는 유도제가 라스미디탄 약동학에 영향을 미칠 가능성은 낮다. 라스미디탄과 수마트립탄, 프로프라놀롤, 또는 토피라메이트의 임상 시험은 유의한 약물 상호 작용의 가능성을 보이지 않았다.

∙ 약물 수송체: 라스미디탄은 P-gp의 시험관 내 기질이다.

편두통의 급성 치료에서 이 약의 유효성은 두 개의 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조 시험에서 입증되었다[시험 1 (NCT02439320) 및 시험 2 (NCT02605174)]. 이 시험은 국제 두통 장애 분류 (ICHD-II) 진단 기준에 따라 전조증상이 있거나 없는 편두통 병력이 있는 환자를 대상으로 했다. 환자의 평균 연령은 42 세 (18 - 81세)였으며 주로 여성 (84%), 백인 (78%)이었다. 환자의 22%가 편두통 예방약을 복용하고 있었다. 시험1은 이 약 100 mg (n=744), 200 mg (n=745) 또는 위약 (n=742)으로 시험2는 이 약 50 mg (n=750), 100 mg (n=754), 200 mg (n=750) 또는 위약 (n=751)으로 환자를 무작위 배정하였다. 환자들은 시험약을 복용한지 2시간 후에 환자는 구제약을 복용하도록 허용되었다. 그러나 오피오이드, 바비트레이트, 트립탄 및 에르고트는 시험 약물 투여 후 24시간 이내에 허용되지 않았다.

1차 유효성 분석은 편두통 발생 후 4시간 이내에 중등도 내지 중증의 통증의 편두통을 치료한 환자에서 수행되었다. 이 약의 유효성은 시험 1 및 2에서 위약과 비교하여 2시간에서의 통증 해소 및 2시간에서의 성가심 증상 (MBS) 해소에 대한 효과에 의해 확립되었다. 통증 해소는 중등도 또는 중증 두통의 통증 없음으로 감소로 정의되고 MBS해소는 자가 식별된 MBS (빛공포증, 소리공포증, 또는 메스꺼움)의 부재로 정의된다. MBS를 선택한 환자 중 가장 많이 선택된 MBS는 빛공포증 (54%), 메스꺼움 (24%), 소리 공포증 (22%)이었다.

두 시험 모두에서, 이 약 투여 후 2시간 시점에서의 통증 해소 및 MBS 해소를 달성한 환자의 백분율은 위약을 투여받은 환자와 비교하여 모든 용량에서 이 약을 투여받은 환자에서 유의하게 더 높았다(표 1 참조).

표 1 : 시험 1 및 2의 투여 후 편두통 유효성 평가변수

시험 1 시험 2 이 약 100mg 이 약 200mg

위약

이 약 50mg 이 약 100mg 이 약 200mg

위약

투여 후 2 시간 시점에서의 통증 해소 대상자 수 498 503 515 544 523 521 534 반응자%