자누스듀오정50/1000밀리그램

이전에 다른 경구용 혈당강하제로 치료하던 환자에서 이 약으로 전환하는 경우의 안전성 및 유효성을 검토한 연구는 실시되지 않았다. 제2형 당뇨병 치료요법의 어떠한 변화도 혈당조절에 변화를 일으킬 수 있으므로 주의하여야 하며 적절한 모니터링이 이루어져야 한다.

신장애 환자

이 약은 중등도 신장애 stage 3a (크레아티닌 청소율[CrCl] ≥ 45 및 < 60 mL/min 또는 사구체 여과율(eGFR) ≥ 45 및 < 60 mL/min/1.73m2) 환자 중, 유산산증 위험을 증가시킬 만 한 다른 증상을 동반하지 않은 경우 다음과 같은 용량 조절에 의해서 사용할 수 있다.

메트포르민의 시작용량은 1일 1회 500 mg 또는 850 mg 투여이므로, 이 약으로 치료를 시작해서는 안된다. 메트포르민 최대 권장용량은 500 mg 1일 2회이다. 신기능을 3-6개월 마다 주의깊게 관찰해야 한다.

만약 CrCl < 45 mL/min 또는 eGFR < 45 mL/min/1.73m2으로 신기능이 감소되는 경우 이 약을 즉시 중단하여야 한다.

간장애 환자

이 약은 메트포르민 성분으로 인해 간기능 장애 환자에게 투여해서는 안된다 (사용상의주의사항

환자수 (%)

위약

시타글립틴

100 mg 1일 1회

메트포르민

500 또는 1000 mg씩 1일 2회‡ 시타글립틴 50 mg씩 1일 2회 + 메트포르민 500 또는 1000 mg 씩 1일 2회‡ 176명 179명 364명 372명

설사

7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5)

상기도감염

9 (5.1) 8 (4.5) 19 (5.2) 23 (6.2)

두통

5 (2.8) 2 (1.1) 14 (3.8) 22 (5.9)

† Intent-to-treat 피험자군

‡ 메트포르민 저용량, 고용량을 투여한 환자의 통합자료.

메트포르민 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 환자에서의 시타글립틴 추가 병용투여

24주의 위약 대조 임상시험에서 1일 2회 메트포르민을 복용하는 환자에 시타글립틴 100 mg을 추가 병용투여 시 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 없었다. 이상반응에 의한 치료중단은 위약군과 유사하였다 (시타글립틴 + 메트포르민 1.9%, 위약 + 메트포르민 2.5%).

위장관계 이상반응

시타글립틴과 메트포르민을 병용투여한 환자에서 보고된 특정 위장관계 이상반응의 발생빈도는 메트포르민을 단독투여 한 환자에서 보고된 것과 유사하였다 (표 2 참조).

표

환자수 (%) 시타글립틴과 메트포르민 초기요법 메트포르민 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 환자에서의 시타글립틴과 추가 병용투여

위약

시타글립틴

100 mg 1일 1회 메트포르민 500 또는 1000 mg 씩 1일 2회‡

시타글립틴

50 mg씩 1일 2회 + 메트포르민 500 또는 1000 mg씩 1일 2회‡ 위약 + 메트포르민 ≥1500 mg/일

시타글립틴

100 mg 1일 1회 + 메트포르민 ≥1500 mg/일 176명 179명 364명 372명 237명 464명

설사

7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) 6 (2.5) 11 (2.4)

구역

2 (1.1) 2 (1.1) 20 (5.5) 18 (4.8) 2 (0.8) 6 (1.3)

구토

1 (0.6) 0 (0.0) 2 (0.5) 8 (2.2) 2 (0.8) 5 (1.1) 복통† 4 (2.3) 6 (3.4) 14 (3.8) 11( 3.0) 9 (3.8) 10 (2.2)

† 초기요법 시험에서 복통은 복부불편감을 포함한다.

‡ 메트포르민 저용량, 고용량을 투여한 환자의 통합자료

메트포르민, 설포닐우레아와 시타글립틴의 병용투여

글리메피리드와 메트포르민으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 제2형 당뇨병 환자에서의 시타글립틴 100 mg 추가 병용투여 위약대조 24주 임상시험(시타글립틴 116명, 위약 113명)에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 저혈당 (표 3 참조) 과 두통(시타글립틴 6.9%, 위약 2.7%)이었다.

메트포르민, 로시글리타존과 시타글립틴의 병용투여

로시글리타존과 메트포르민으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 제2형 당뇨병 환자에서의 시타글립틴 100 mg 추가 병용투여 위약대조 임상시험(시타글립틴 181명, 위약 97명)에서 18주까지 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 상기도감염(시타글립틴 5.5%, 위약 5.2%)과 비인두염(6.1%, 4.1%)였다. 54주의 결과에서는 상기도감염(시타글립틴 15.5%, 위약 6.2%)과 비인두염(11.0%, 9.3%), 말초부종(8.3%, 5.2%) 및 두통(5.5%, 4.1%)이었다.

메트포르민, 인슐린과 시타글립틴의 병용투여

안정된 용량의 인슐린과 메트포르민으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 제2형 당뇨병 환자에서의 시타글립틴 100 mg 추가 병용투여 위약대조 24주 임상시험(시타글립틴 229명, 위약 233명)에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 유일한 이상반응은 저혈당이었다 (표 3 참조). 인슐린 강화 기간 (±메트포르민) 동안 추가요법으로 시타글립틴을 투여 받는 환자를 대상으로 실시된 또 다른 24주 임상시험의 시타글립틴과 메트포르민을 복용한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약과 메트포르민 투여군보다 빈번히 보고된 이상반응은 없었다.

저혈당

모든 연구(5개)에서 저혈당 이상반응은 모든 증상이 있었던 저혈당 보고에 근거하였다. 혈당측정이 꼭 수반되었던 것은 아니었으나 대부분의 저혈당 보고(77%)는 혈당측정 시 70 mg/dL 이하였다. 시타글립틴과 메트포르민을 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용투여했을 때 하나 이상의 저혈당 이상반응을 나타낸 환자의 비율은 위약군보다 높았다 (표 3 참조).

표

글리메피리드 또는 글리메피리드 및 메트포르민과의 추가 병용요법 (24주) 시타글립틴 100 mg + 메트포르민 + 글리메피리드 (N=116명) 위약 + 메트포르민 + 글리메피리드 (N=113명) 총 발생수 (%) 19 (16.4) 1 (0.9) 비율(보고건/환자-년수)†

중증의 저혈당 (%)‡ 0 (0.0) 0 (0.0) 안정된 용량의 인슐린 또는 안정된 용량의 인슐린 및 메트포르민과의 병용요법 (24주) 시타글립틴 100 mg + 메트포르민 + 안정된 용량의 인슐린 (N=229명) 위약 + 메트포르민 + 안정된 용량의 인슐린 (N=233명) 총 발생수 (%) 35 (15.3) 19 (8.2) 비율(보고건/환자-년수)†

중증의 저혈당 (%)‡ 1 (0.4) 1(0.4) 용량 조절 중인 인슐린 또는 용량 조절 중인 인슐린 및 메트포르민과의 병용요법 (24주) 시타글립틴 100 mg + 메트포르민 + 용량 조절 중인 인슐린 (N=285명) 위약 + 메트포르민 + 용량 조절 중인 인슐린 (N=283명) 총 발생수 (%) 71 (24.9) 107 (37.8) 비율(보고건/환자-년수)†

중증의 저혈당 (%)‡ 8 (2.8) 11 (3.9)

* 저혈당 이상반응은 모든 증상이 있었던 저혈당 보고에 근거하였으며 혈당 측정이 반드시 수반되는 것은 아니었다; Intent to treat 군

† 총 발생수에 근거함 (한 사람이 여러 건을 보고할 수도 있음)

‡ 중증의 저혈당은 의학적 처치를 필요로 하거나 의식이 저하된 수준이거나 의식을 잃거나 발작하는 경우로 정의되었다.

저혈당 이상반응의 총 발생빈도는 식이요법과 운동요법으로 혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서 위약군에서 0.6%, 시타글립틴 단독투여군에서 0.6%, 메트포르민 단독 투여군에서 0.8%, 메트포르민과 시타글립틴을 병용투여한 군에서 1.6%였다. 메트포르민 단독 투여로 혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서는 시타글립틴 추가 병용시 1.3%, 위약 추가 병용 시 2.1%였다.

로시글리타존 및 메트포르민에 시타글립틴을 추가 병용투여한 연구에서 18주까지 저혈당의 발생 빈도는 시타글립틴 투여군에서 2.2%, 위약 투여군에서 0.0%였고, 54주까지는 각각 3.9%와 1.0%였다.

활력징후 및 심전도(ECG)

시타글립틴과 메트포르민 병용투여로 인하여 활력징후 또는 ECG(QTc 간격 포함)에서 임상적으로 의미있는 변화는 관찰되지 않았다.

췌장염

시타글립틴 100 mg/일 군(N=5429) 또는 이에 상응하는 대조군(활성대조약 또는 위약)(N=4817)에 무작위 배정된 10,246명 환자에 대한 19개 이중맹검 임상시험의 결과를 통합 분석하였을 때, 각 군에서의 급성 췌장염의 발생률은 100 환자-년수(patient-years)당 0.1 이었다 (시타글립틴 군에서는 4708 환자-년수 중 4명의 환자에서, 대조군에서는 3942 환자-년수 중 4명의 환자에서 보고됨). TECOS 심혈관계 안전성 임상시험에서, 급성 췌장염의 발생률은 시타글립틴 군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.11(23/7,332명, 25건), 위약 군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.06(12/7,339명, 17건)으로 보고되었다. [1.경고, 시타글립틴, 2)췌장염 항, TECOS 심혈관계 안전성 임상시험 항 참조]

시타글립틴

시타글립틴 단독요법에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응 중 가장 빈번히 보고된 것은 비인두염이었다.

메트포르민

메트포르민요법으로 인한 확립된 이상반응 중 가장 빈번히 보고된 이상반응(5% 초과)는 설사, 구역/구토, 위장 내 가스팽만, 복부불편감, 소화불량, 무력증 및 두통이다.

TECOS 심혈관계 안전성 임상시험(TECOS: Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin)

시타글립틴 심혈관계 안전성 임상시험의 ITT(Intent-to-treat)군에 시타글립틴을 매일100 mg (또는 기저상태에서eGFR ≥30 및<50 mL/min/1.73 m2인 경우 매일50 mg)를 투여받은 환자7,332명과 위약을 투여받은 환자7,339명이 포함되었다. 이 임상시험에서 시타글립틴 또는 위약은 당화혈색소(HbA1c) 및 심혈관계(CV) 위험 인자와 관련된 각국의 일반적인 치료에 추가로 투여했다. 시타글립틴 투여 시 주요한 심혈관계 질환이나 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않았다(11. 전문가를 위한 정보항 참조).보고된 중대한 이상반응의 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서12.7%, 위약 투여군에서12.4%로 유사하였다.

중증의 저혈당의 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 2.2%(160명, 100 환자-년수(patient-years)당 0.78), 위약 투여군에서 1.9%(143명, 100 환자-년수(patient-years)당 0.70)로 보고되었다. 인슐린 및/또는 설포닐우레아를 투여 받은 환자들 중, 중증의 저혈당 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 2.7%(138/5,021명), 위약 투여군에서 2.5%(125/4,931명)였고, 인슐린 및/또는 설포닐우레아를 투여받지 않은 환자들 중, 중증의 저혈당 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 1.0%(22/2,311명), 위약 투여군에서 0.7%(18/2,408명)였다. 확진된 급성 췌장염의 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서 0.3%, 위약 투여군에서 0.2%였다.

실험실적 검사

시타글립틴

시타글립틴 100 mg을 투여한 군에서 실험실적 이상반응의 발생률은 8.2% 이고, 위약을 투여받은 군에서는 9.8% 이었다. 임상시험에서 호중구의 증가에 기인한 백혈구치의 약간의 증가(위약 투여시와 약 200 cells/μL 차이; 평균기준치 약 6600 cells/μL)가 관찰되었다. 이런 차이는 많은 연구에서 나타났으나 모든 연구에서 나타난 것은 아니며, 임상검사치의 변화가 임상적으로 관련이 있는 것으로는 여겨지지 않는다.

12주간의 연구에서 91명의 만성 신장애환자와 37명의 중등도의 신장애환자가 시타글립틴 50 mg으로 무작위 배정되었고 같은 정도의 신장애를 가진 14명의 환자는 위약으로 배정되었다. 혈청크레아티닌의 평균(표준오차) 증가는 시타글립틴 투여군에서 0.12 mg/dL(0.04), 위약투여군에서 0.07 mg/dL(0.07)이었다. 위약과 비교시 혈청크레아티닌 증가의 임상적 유의성은 알려지지 않았다.

메트포르민염산염

29주간의 메트포르민의 대조임상시험에서 약 7%의 환자에서 시험 전에 정상이었던 혈청 비타민 값이 임상적 증후 없이 정상 이하로 감소하는 것으로 관찰되었다. 그러나, B12-intrinsic factor complex로부터 B12 흡수가 저해됨에 기인한 것으로 생각되는 이러한 감소는 매우 드물게 빈혈을 수반하였으며, 메트포르민의 투여 중지나 비타민 B12를 보충함으로써 빠르게 회복된다.

기저상태로부터의 변화 (보정 평균‡)

-0.66 -0.82 -1.40 -1.13 -1.90 위약 대비 차이 (보정 평균‡) - -0.83§ -0.99§ -1.57§ -1.30§ -2.07§ 메트포르민 단독요법 대비 차이 (보정 평균‡) - - - -0.58§ - -0.77§ 시타글립틴 단독요법 대비 차이 (보정 평균‡) - - - -0.73§ - -1.24§ HbA1C<7%에 도달한 환자수[N(%)] 15 (9.1) 35 (20.0) 41 (23.0) 79 (43.2) 68 (38.4) 118 (66.3) †약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석). ‡ 최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다. § p<0.001 메트포르민 단독요법에 대한 시타글립틴의 추가 병용 메트포르민(≧1500 mg/일)으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c7%~10%)701명을 대상으로 시타글립틴 100 mg의 추가 병용의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 수행되었다. 24주 시점에 메트포르민 배경요법에 대한 시타글립틴 100 mg 1일 1회 추가 병용은 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선을 나타냈으며(표

기저상태로부터의 변화 (보정 평균‡) -0.67 -0.02 위약+ 메트포르민 대비 차이 (보정 평균‡) -0.65§ - HbA1C<7%에 도달한 환자수[N(%)] 213 (47.0) 41 (18.3) †약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석). ‡최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다. § p<0.001 메트포르민에 대한 시타글립틴의 추가 병용을 글리피지드와 비교한 활성대조군 임상시험 메트포르민(≧1500 mg/일) 단독요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c6.5%~10%)1,172명을 대상으로 글리피지드(최대20 mg/일) 추가 병용 대비 시타글립틴100 mg 1일1회 투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한52주, 무작위배정, 이중맹검, 활성대조군 임상시험이 실시되었다. 글리피지드의 초기 용량은5 mg/일이었으며, 18주 동안 혈당 조절을 최적화하기 위해 최대20 mg/일까지 증량하였고, 이후 투여량은 일정하게 유지되었다(글리피지드 평균 투여량10.3 mg/일). 이 시험에서 두 투여군 모두 기저상태 대비HbA1c가 유의하게 개선되었다. 52주 후 기저상태 대비 HbA1c감소는 시타글립틴100 mg 1일1회 투여군에서-0.67% 및 글리피지드 투여군에서-0.67%로 유사하였다. 메트포르민과 글리메피리드 병용요법에 대한 시타글립틴의 추가 병용 글리메피리드(≧4 mg/일) 단독요법 또는 글리메피리드 및 메트포르민(≧1500 mg/일)의 병용요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c7.5%~10.5%)441명을 대상으로 시타글립틴의 추가 병용의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 실시되었다. 24주 시점에 글리메피리드 및 메트포르민 배경요법에 대한 시타글립틴 100 mg 1일 1회 추가 병용은 위약 대비 HbA1c를 유의하게 개선하였으며(표 6), FPG에 대해서도 위약 대비 통계적으로 유의한 감소가 나타났다(-20.7 mg/dL). 표6. 메트포르민과 글리메피리드 병용요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에 대한 시타글립틴 추가 병용의 유효성 평가 결과(24주)† 시타글립틴100 mg + 글리메피리드 (≧4 mg/일) + 메트포르민 (≧1500 mg/일)

위약

+ 글리메피리드 (≧4 mg/일) + 메트포르민 (≧1500 mg/일) HbA1c(%) N = 115 N = 105 기저상태(평균)

기저상태로부터의 변화 (보정 평균‡) -0.59

위약 + 글리메피리드 + 메트포르민 대비(보정 평균‡) -0.89§ HbA1C<7%에 도달한 환자수[N(%)] 26 (22.6) 1 (1.0) †약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석). ‡최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다. § p<0.001 메트포르민과 로시글리타존 병용요법에 대한 시타글립틴의 추가 병용 메트포르민(≧1500 mg/일)및 로시글리타존(≧4 mg/일)으로 혈당조절이 잘 되지 않는제2형 당뇨병 환자(HbA1c7%~10%)262명을 대상으로 시타글립틴 100 mg의 추가 병용의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 54주(18주+36주 연장), 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 실시되었다. 18주 시점에메트포르민과 로시글리타존 배경요법에 대한 시타글립틴 100 mg 1일 1회 추가 병용은 위약 대비 통계적으로 유의한HbA1c개선을 나타냈으며(표 7), FPG 및 2-h PPG에 대해서도 위약 대비 감소가 나타났다(FPG,-19.0 mg/dL; 2-h PPG, -37.9 mg/dL). 54주 시점에 평가된 HbA1c,FPG,2-hPPG에 대한 감소효과는 18주 시점의 결과와 유사하였다. 표7. 메트포르민과 로시글리타존으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에 대한 시타글립틴 추가 병용의 유효성 평가 결과(18주)† 시타글립틴100 mg + 메트포르민(≧1500mg/일) + 로시글리타존(≧4~8mg/일) 위약+ 메트포르민(≧1500mg/일) + 로시글리타존(≧4~8mg/일) HbA1c(%) N = 168 N = 88 기저상태 (평균)

기저상태로부터의 변화 (보정 평균‡) -1.03 -0.31 위약+ 메트포르민+ 로시글리타존 대비 차이 (보정 평균‡) -0.72§ HbA1C<7%에 도달한 환자수[N(%)] 37 (22%) 8 (9%) †약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석). ‡최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다. §p<0.001 메트포르민과 인슐린 병용요법에 대한 시타글립틴의 추가 병용 인슐린(+/-메트포르민) 요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c7.5%~11%)641명을 대상으로 시타글립틴100 mg 추가 병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위한24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 수행되었다. 치료전 단계(run-in period)에 환자들은 안정적 용량의 인슐린(혼합형, 지속형 또는 중간형)을 단독투여 또는 메트포르민(≧1500 mg/일)과 병용투여 받았으며, 해당 기간 동안 용량조절은 허용되지 않았다. 24주 시점에 메트포르과 인슐린 병용요법에 대한 시타글립틴 100 mg의 추가 병용은 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c개선을 보였으며(표

기저상태로부터의 변화 (보정 평균‡) -0.66 -0.13 위약+ 인슐린+ 메트포르민 대비 차이 (보정 평균‡, §) -0.53% HbA1C<7%에 도달한 환자수[N(%)] 32 (14.3) 12 (5.2) †약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석). ‡최소 제곱 평균은 첫번째방문에서인슐린사용(혼합형vs. 비혼합형[중간형 또는 지속형]), 기저상태에대해보정하였다. §인슐린 계층별 상호작용 처리는 유의하지 않았다(p>0.10). %p<0.001 인슐린 글라진(+/- 메트포르민≧1500 mg)으로 혈당조절이 잘 되지 않는660명을 대상으로 시타글립틴의 인슐린 보존효과를 평가하기 위한24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 추가로 실시되었다. HbA1c기저상태는 8.74%이었고 베이스라인 인슐린 용량은 37 IU/일이었으며 환자들은 핑거스틱 공복 혈당 수치에 근거하여 인슐린 글라진 용량을 증량하도록 지시를 받았다. HbA1c및FPG를 포함하는 혈당 평가변수들이 측정되었다. 24주 시점에 일일 인슐린 용량 증가는 시타글립틴 100 mg 투여군에서 19 IU/일, 위약군에서 24 IU/일로 시타글립틴 100 mg 투여군에서 더 적었으며(위약군 대비 -5 IU/일, p=0.009), 메트포르민 투여 유무에 영향을 받지 않았다. TECOS 심혈관계 안전성 임상시험 1차 심혈관계 평가변수는 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 입원을 요하는 불안정 협심증의 최초 사건의 복합 결과이다. 2차 심혈관계 평가 변수는 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중의 최초 사건; 1차 복합 변수의 개별 구성요소의 최초 사건; 모든 원인에 의한 사망; 울혈성 심부전으로 인한 입원이 포함되었다. 추적 관찰 기간의 중앙값인3년 이후, 일반적인 치료에 추가된 시타글립틴은 주요한 심혈관계 이상반응의 위험이나 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않았다(표9). 표9. 복합 심혈관계 결과 및 주요2차 결과 비율 주요 심혈관계 사건

시타글립틴

7,332명

위약

7,339명 위험비(HR)(95%신뢰구간) 환자수(%) 100환자-년수(patient-years) 환자수(%) 100환자-년수(patient-years) 1차 복합 평가 변수 (심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 입원을 요하는 불안정 협심증) 839 (11.4)

851 (11.6)

(0.89, 1.08) 심혈관계 관련 사망 311 (4.2) - 291 (4.0) - 비치명적인 심근경색 275 (3.8) - 286 (3.9) - 비치명적인 뇌졸중 145 (2.0) - 157 (2.1) - 불안전 협심증으로 인한 입원 108 (1.5) - 117 (1.6) - 2차 복합 평가 변수 (심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중) 745 (10.2)

746 (10.2)

(0.89, 1.10)

시타글립틴 100 mg + 메트포르민(³1500 mg/일) 위약 + 메트포르민(³1500 mg/일) HbA1c (%) N = 453 N = 224 기저상태 (평균)

기저상태로부터의 변화 (보정 평균‡) -0.67 -0.02 위약 + 메트포르민 대비 차이 (보정 평균‡) -0.65§ - HbA1C <7%에 도달한 환자수 [N(%)] 213 (47.0) 41 (18.3)

†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석)

‡최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다.

§ p<0.001

메트포르민에 대한 시타글립틴의 추가 병용을 글리피지드와 비교한 활성대조군 임상시험

메트포르민(≧1500 mg/일) 단독요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 6.5%~10%) 1,172명을 대상으로 글리피지드(최대 20 mg/일) 추가 병용 대비 시타글립틴 100 mg 1일 1회 투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 52주, 무작위배정, 이중맹검, 활성대조군 임상시험이 실시되었다. 글리피지드의 초기 용량은 5 mg/일이었으며, 18주 동안 혈당 조절을 최적화하기 위해 최대 20 mg/일까지 증량하였고, 이후 투여량은 일정하게 유지되었다(글리피지드 평균 투여량 10.3 mg/일). 이 시험에서 두 투여군 모두 기저상태 대비 HbA1c가 유의하게 개선되었다. 52주 후 기저상태 대비 HbA1c 감소는 시타글립틴 100 mg 1일 1회 투여군에서 -0.67% 및 글리피지드 투여군에서 -0.67%로 유사하였다.

메트포르민과 글리메피리드 병용요법에 대한 시타글립틴의 추가 병용

글리메피리드(³4 mg/일) 단독요법 또는 글리메피리드 및 메트포르민(³1500 mg/일)의 병용요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7.5%~10.5%) 441명을 대상으로 시타글립틴의 추가 병용의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 24 주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 실시되었다. 24주 시점에 글리메피리드 및 메트포르민 배경요법에 대한 시타글립틴 100 mg 1일 1회 추가병용은 위약 대비 HbA1c를 유의하게 개선하였으며(표 6), FPG에 대해서도 위약 대비 통계적으로 유의한 감소가 나타났다(-20.7 mg/dL).

표

시타글립틴 100 mg + 글리메피리드(³4 mg/일) + 메트포르민(³1500 mg/일)

위약

+ 글리메피리드(³4 mg/일) + 메트포르민(³1500 mg/일) HbA1c (%) N = 115 N = 105 기저상태 (평균)

기저상태로부터의 변화 (보정 평균‡) -0.59

위약+ 글리메피리드 + 메트포르민 대비 차이 (보정 평균‡) -0.89§ HbA1C <7%에 도달한 환자수 [N(%)] 26 (22.6) 1 (1.0)

†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석)

‡최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다.

§ p<0.001

메트포르민과 로시글리타존 병용요법에 대한 시타글립틴의 추가 병용

메트포르민(³1500 mg/일) 및 로시글리타존(³4 mg/일)으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7%~10%) 262명을 대상으로 시타글립틴 100 mg의 추가 병용의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 54주(18주+36주 연장), 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 실시되었다. 18주 시점에 메트포르민과 로시글리타존 배경요법에 대한 시타글립틴 100 mg 1일 1회 추가 병용은 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선을 나타냈으며(표 7), FPG 및 2-h PPG에 대해서도 위약 대비 감소가 나타났다(FPG, -19.0 mg/dL; 2-h PPG, -37.9 mg/dL).

54주 시점에 평가된 HbA1c, FPG, 2-h PPG에 대한 감소효과는 18주 시점의 결과와 유사하였다.

표

시타글립틴 100 mg + 메트포르민 (≧1500mg/일) + 로시글리타존 (≧4~8mg/일) 위약 + 메트포르민 (≧1500mg/일) + 로시글리타존 (≧4~8mg/일) HbA1c (%) N = 168 N = 88 기저상태 (평균)

기저상태로부터의 변화 (보정 평균‡) -1.03 -0.31 위약 + 메트포르민 + 로시글리타존 대비 차이 (보정 평균‡) -0.72§ HbA1C <7%에 도달한 환자수 [N(%)] 37 (22%) 8 (9%)

†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석)

‡최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다.

§ p<0.001

메트포르민과 인슐린 병용요법에 대한 시타글립틴의 추가 병용

인슐린(+/-메트포르민)요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7.5%~11%) 641명을 대상으로 시타글립틴 100 mg 추가 병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 수행되었다. 치료전 단계(run-in period)에 환자들은 안정적 용량의 인슐린(혼합형, 지속형 또는 중간형)을 단독투여 또는 메트포르민(³1500 mg/일)과 병용투여 받았으며, 해당 기간 동안 용량조절은 허용되지 않았다.

24주 시점에 메트포르과 인슐린 병용요법에 대한 시타글립틴 100 mg의 추가 병용은 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선을 보였으며(표

시타글립틴 100 mg + 인슐린 + 메트포르민(³1500 mg/일)

위약

+ 인슐린 + 메트포르민(³1500 mg/일) HbA1c (%) N = 223 N = 229 기저상태 (평균)

기저상태로부터의 변화 (보정 평균‡) -0.66 -0.13 위약 + 인슐린 + 메트포르민 대비 차이 (보정 평균‡, §) -0.53% HbA1C <7%에 도달한 환자수 [N(%)] 32 (14.3) 12 (5.2)

†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석)

‡최소 제곱 평균은 첫 번째 방문에서 인슐린 사용(혼합형 vs. 비혼합형 [중간형 또는 지속형]), 기저상태에 대해 보정하였다.

§ 인슐린 계층별 상호작용 처리는 유의하지 않았다(p>0.10).

% p<0.001

인슐린 글라진(+/- 메트포르민≧1500 mg)으로 혈당조절이 잘 되지 않는 660명을 대상으로 시타글립틴의 인슐린 보존효과를 평가하기 위한 24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 추가로 실시되었다. HbA1c 기저상태는 8.74%이었고 베이스라인 인슐린 용량은 37 IU/일이었으며 환자들은 핑거스틱 공복 혈당 수치에 근거하여 인슐린 글라진 용량을 증량하도록 지시를 받았다. HbA1c 및 FPG를 포함하는 혈당 평가변수들이 측정되었다.

24주 시점에 일일 인슐린 용량 증가는 시타글립틴 100 mg 투여군에서 19 IU/일, 위약군에서 24 IU/일로 시타글립틴 100 mg 투여군에서 더 적었으며(위약군 대비 -5 IU/일, p=0.009), 메트포르민 투여 유무에 영향을 받지 않았다.

TECOS 심혈관계 안전성 임상시험

1차 심혈관계 평가변수는 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 입원을 요하는 불안정 협심증의 최초 사건의 복합 결과이다. 2차 심혈관계 평가 변수는 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중의 최초 사건; 1차 복합 변수의 개별 구성요소의 최초 사건; 모든 원인에 의한 사망; 울혈성 심부전으로 인한 입원이 포함되었다.

추적 관찰 기간의 중앙값인 3년 이후, 일반적인 치료에 추가된 시타글립틴은 주요한 심혈관계 이상반응의 위험이나 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않았다(표 9).

표

주요 심혈관계 사건

시타글립틴

7,332명

위약

7,339명 위험비(HR)(95%신뢰구간) 환자수(%) 100환자-년수(patient-years) 환자수(%) 100환자-년수(patient-years) 1차 복합 평가 변수 (심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 입원을 요하는 불안정 협심증) 839 (11.4)

851 (11.6)

(0.89, 1.08) 심혈관계 관련 사망 311 (4.2) - 291 (4.0) - 비치명적인 심근경색 275 (3.8) - 286 (3.9) - 비치명적인 뇌졸중 145 (2.0) - 157 (2.1) - 불안전 협심증으로 인한 입원 108 (1.5) - 117 (1.6) - 2차 복합 평가 변수 (심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중) 745 (10.2)

746 (10.2)

(0.89, 1.10)