토피에이정(토피라메이트)

약물 처방시 의사는 이러한 자료가 현재 사용중인 항뇌전증약에 이 약을 추가투여하였을 때 얻어졌다는 것과 실제 환자 치료시에는 환자들의 특징과 다른 여러 요인들이 임상시험에서와 다르기 때문에 이상반응의 빈도를 예측하는데 사용해서는 안된다는 것을 명심해야 한다. 또한 여기에서 언급한 빈도수를 다른 투여 약물과 다른 연구자에 의한 임상연구에서 얻어진 자료와 직접적으로 비교하여서는 안된다.

그러나, 이 빈도수는 임상시험에 참여했던 환자들에게 발생된 이상반응이 약물에서 기인했을 가능성과 그렇지 않았을 가능성을 상대적으로 예측하는데 기초를 제공할 수 있다.

<표 1> 성인 대상 위약 대조 병용시험 중 보고된 이상반응 발생율(%)a,b(토피라메이트 투여군에서 1% 이상에서 보고된 이상반응)

신체부위/이상반응

이 약 투여량(mg/일)

위약

(291명) 200-400 (183명) 600-1,000 (414명) 일반적인 전신적 장애

피로

어떤 병에 의한 안압상승이라도 치료받지 않으면 영구 시력손실을 포함한 심각한 후유증을 가져올 수 있다.

만성의 치료되지 않은 대사성산증은 신결석이나 신장석회증의 위험을 증가시킬 수 있다(3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 – 신결석 참조)

소아 환자에서 만성적인 대사성 산증은 성장률을 감소시킬 수 있다.

최근 또는 새롭게 뇌전증이 발생한 총 63명의 2~15세 소아 환자를 대상으로 한 1년간의 공개 라벨 연구에서 성장, 발달, 골광화에 대한 토피라메이트 대 레비티라세탐의 영향을 비교하였다. 두 치료군 모두에서 지속적인 성장이 관찰되었지만 모든 연령 코호트에서 토피라메이트 치료군(6~15세)은 레비티라세탐 치료군(2~15세)에 비해 체중(Z-점수)의 연간 평균 변화가 유의하게 감소하였다 (-0.35 vs –0.065). 뼈무기질밀도(Z-점수)의 연간 평균 변화도 토피라메이트 치료군이 레베티라세탐 치료군에 비해 유의하게 감소하였다 [요추(-0.346 vs 0.084), 두부 이하 전신(total body less head)(-0.367 vs 0.054)]. 키와 신장속도(Z-점수)에서도 유사한 경향이 관찰되었으나 통계적으로 유의하지 않았다. [키(-0.057 vs 0.088), 신장 속도(-0.378 vs 0.902)].

또 다른 연구에서는 어느 시점에서든 대사성 산증이 모든 속방형 토피라메이트 투여군에서 관찰되었다. 전체 연구에서 속방형 토피라메이트를 투여한 환자가 지속성 대사성 산증을 레비티라세탐 투여군 대비 76% 더 경험하였다. 전체 연구에서 속방형 토피라메이트를 투여한 환자에서 현저히 비정상적으로 낮은 혈청 중탄산염 수치가 레비티라세탐 투여군 대비 35% 더 나타났다. 이는 더 중증인 대사성 산증의 빈도를 의미한다. 12개월 시점에서의 골밀도 감소는 혈청 중탄산염 수치 감소와 연관이 있었는데, 이는 최소한 대사성 산증이 골밀도에 부작용을 일으키는 부분적 요인이라는 것을 시사한다. 또한, 속방형 토피라메이트 투여한 소아에서 대조군 대비 혈청 크레아티닌이 증가할 위험성이 더 높은 것으로 나타났다.

성인에서의 성장 및 뼈와 관련된 결과에 대한 이 약의 영향은 체계적으로 연구되지 않았다.

기존의 상태에 따라, 이 약 치료 중에는 혈청 중탄산염 농도를 포함한 적절한 평가가 권장된다. 대사성 산증이 발현되고 지속되는 경우 이 약의 용량을 감량하거나 중단(서서히 감량하여 중단)하는 것을 고려해야 한다.

다른 항뇌전증약(페니토인, 카르바마제핀, 발프론산, 페노바르비탈, 프리미돈)에 대한 이 약의 첨가 투여는 다른 약제의 안정 상태의 혈장 농도에 영향을 주지 않는다. 단지 페니토인을 복용중인 어떤 환자의 경우 이 약의 투여가 페니토인의 혈중 농도를 증가시키는 경우가 있으므로 페니토인 투여 환자 중 임상적으로 독성 징후나 증상이 보이는 환자는 페니토인 농도를 모니터해야 한다.

뇌전증 환자에서의 약물동력학적 상호작용 연구 결과 라모트리진에 이 약 100-400mg/일을 추가하는 것은 라모트리진의 정상 상태의 혈장 농도에 영향을 미치지 않았다. 또한, 라모트리진(평균 327mg/일) 병용 중 혹은 중단 후에 토피라메이트의 정상상태 혈장 농도에도 변화가 없었다.

페니토인과 카르바마제핀은 이 약의 혈장 농도를 감소시키므로 이 약 치료시에 페니토인 또는 카르바마제핀을 병용투여하거나 투여중단하는 경우에는 적절한 임상적 효과가 나타날 때까지 이 약의 투여량을 조정해야 한다. 발프론산의 병용투여 및 투여중단은 이 약의 혈장농도에 임상적으로 유의성있는 변화를 주지 않으므로 이 약의 투여량 조정이 요구되지 않는다.

병용 항뇌전증약 항뇌전증약 농도 토피라메이트 농도

페니토인

카르바마제핀

발프론산

라모트리진

페노바르비탈

프리미돈

↔** ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↓(48%) ↓(40%) ↔ ↔

NS

NS

↔ : 혈장농도에 영향 없음(15% 이하의 변화),

** : 혈장농도가 상승된 환자 있었음

↓ : 혈장농도 저하

NS : 연구되지 않음(Not Studied)

• ①디곡신 : 1회 투여 연구에서 이 약의 병용투여로 혈장농도곡선 아래 혈청 디곡신 면적(AUC)이 12% 감소되었다. 이러한 관찰 결과에 대한 임상적인 관련성은 확립되지 않았지만 디곡신 치료를 받는 환자에게 이 약을 병용투여하거나 중단시에는 디곡신의 혈청농도 모니터에 세심한 주의를 해야 한다.
• ②중추신경억제제 : 임상연구에서 이 약 및 알코올 또는 기타 중추신경억제제와의 병용투여에 대해서는 평가 분석되지 않았다. 이 약은 알코올 또는 다른 중추신경억제제와는 병용투여하지 않도록 한다.
• ③피임제 : 건강한 지원자를 대상으로 한 약동학적 상호작용 연구에서, 노르에틴드론 1mg과 에치닐에스트라디올 35㎍을 함유한 경구용 피임제를, 다른 병용 약물 없이 이 약 50-200mg/day와 병용 투여하였을 때, 피임제 성분에 대한 평균 노출(AUC)에 통계학적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 또 다른 연구에서, 발프로산을 복용 중인 환자에 부가 요법으로 이 약을 200, 400, 800mg을 각각 투여하였을 때, 에치닐에스트라디올에 대한 노출이 통계학적으로 유의하게 저하되었다(각각 18%, 21%, 30%). 두 연구 모두에서 노르에틴드론에 대해서는 이 약(1일 50mg-800mg)은 유의한 영향을 주지 않았다. 에치닐에스트라디올에 대한 노출은 이 약 200-800mg 병용에서는 용량 의존적으로 감소되었지만 50-200mg 병용시에는 유의한 용량의존성 변화는 없었다. 이 관찰된 변화의 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.이 약과 피임제를 (경구용 또는 이식형 포함) 투여하는 환자는 피임 효과가 저하되거나 돌발성 출혈이 증가될 가능성이 있음을 고려해야 한다. 에스트로겐 함유 피임제 또는 프로게스틴 단일 피임제를 복용하는 환자는 출혈 패턴의 어떤 변화도 의사에게 보고하도록 해야 한다. 돌발성 출혈이 없이 피임 효과가 저하될 수도 있다.
• ④리튬 : 건강한 지원자에서 토피라메이트 200mg/day와 병용투여 중 리튬의 전신 노출이 감소(AUC 18%)하였다. 양극성 장애 환자에서 토피라메이트 200mg/day 투여 중 리튬의 약동학은 영향을 받지 않았다. 그러나, 토피라메이트를 600mg/day까지 투여한 후에는 전신 노출 증가(AUC 26%)가 관찰되었다. 토피라메이트와 병용투여시 리튬의 농도를 모니터 해야 한다.
• ⑤리스페리돈 : 건강한 지원자와 양극성 장애 환자를 대상으로 한 단회 및 반복 투여시 약물-약물 상호작용 연구에서 유사한 결과가 도출되었다. 토피라메이트를 100, 250, 400mg/day 로 용량을 증가하여 병용투여시 리스페리돈(투여범위 1-6mg/day)의 전신 노출이 감소되었다(250, 400mg/day에서 각각 정상상태 AUC의 16%, 33% 감소). 총 활성체(리스페리돈 + 9-히드록시리스페리돈)의 약동학은 경미하게 변하였고 9-히드록시리스페리돈에서는 변화가 없었다. 리스페리돈 총 활성체 혹은 토피라메이트의 전신 노출에 임상적으로 유의한 변화는 없었으므로, 이 상호작용은 임상적으로 중요한 것같지 않다.
• ⑥하이드로클로로치아지드(HCTZ) : 건강한 자원자를 대상으로 한 약물 상호작용 연구에서 HCTZ(25mg 매 24시간마다)와 이 약(96mg 매 12시간마다)을 단독 및 병용 투여 후 정상상태에서의 약물동력학을 평가하였다. 이 연구 결과 HCTZ을 추가하였을 때 토피라메이트의 Cmax가 27%, AUC가 29% 증가되었다. 이러한 변화의 임상적 유의성은 알려져 있지 않다. 이 약 치료 중 HCTZ을 추가하는 것은 이 약의 용량을 조절할 필요가 있을 수도 있다. 정상 상태에서의 HCTZ의 혈장농도는 토피라메이트의 병용으로 유의한 영향을 받지 않았다. 토피라메이트와 HCTZ 투여 후 혈청 칼륨의 저하가 관찰되었으며 두 약물을 병용투여했을 때 더 크게 나타났다.
• ⑦메트폴민 : 건강한 자원자를 대상으로 한 약물 상호작용 연구에서 메트폴민 단독 투여시와 메트폴민과 토피라메이트를 병용투여시의 정상상태에서의 약물동력학을 검토하였다. 이 연구의 결과 메트폴민을 토피라메이트와 병용투여시 메트폴민의 Cmax와 평균 AUC0-12h가 각각 18%, 25% 상승되었으며, 평균 클리어런스(CL/F)는 20% 저하되었다. 토피라메이트는 메트폴민의 tmax에는 영향을 주지 않았다. 토피라메이트가 메트폴민의 약물동력학에 미치는 영향의 임상적인 중요성은 명확하지 않다. 경구투여한 토피라메이트의 클리어런스는 메트폴민과 병용투여시 저하되는 것같지만 클리어런스의 변화 정도는 알려지지 않았으며, 메트폴민이 토피라메이트의 약물동력학에 미치는 영향의 임상적 중요성은 명확하지 않다. 메트폴민을 투여중인 환자에게 이 약을 추가하거나 중단할 때 그 환자들의 당뇨병 상태의 적절한 조절을 위해 통상적인 모니터링시 주의하도록 한다.
• ⑧피오글리타존 : 건강한 자원자를 대상으로 한 약물상호작용 연구에서 토피라메이트와 피오글리타존을 단독 및 병용 투여 후 정상상태에서의 약물동력학을 평가하였다. 피오글리타존의 AUCt,ss가 15% 저하되었으며 Cmax,ss에는 변화가 관찰되지 않았다. 이 결과는 통계적으로 유의하지 않았다. 활성 수산화-대사체의 Cmax,ss와 AUCt,ss는 각각 13%, 16% 저하되었으며, 활성 keto-대사체의 Cmax,ss와 AUCt,ss는 60% 저하되었다. 이 결과의 임상적 유의성은 알려져 있지 않다. 피오글리타존 치료를 받는 환자에 이 약을 투여하거나 이 약을 투여받는 환자에 피오글리타존을 투여할 때 당뇨가 적절히 조절되고 있는지 모니터하는데 주의한다.
• ⑨글리부리드 : 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 약물-약물 상호작용 연구에서 글리부리드 단독(5mg/day) 및 토피라메이트와 병용(150mg/day)시의 정상상태 약동학을 평가하였다. 토피라메이트 투여중 글리부리드 AUC24가 25% 감소하였다. 또한, 활성 대사체 4-trans-히드록시글리부리드(M1) 및 3-cis-히드록시글리부리드(M2)의 전신노출은 각각 13% 및 15%까지 저하되었다. 토피라메이트의 정상상태 약동학은 글리부리드의 병용투여에 영향을 받지 않았다. 토피라메이트가 글리부리드 요법에 부가되거나 글리부리드가 토피라메이트 요법에 부가될 때, 환자의 당뇨병 상태를 적절히 조절하기 위해서 정기적인 모니터링을 해야 한다.

• ①신결석 경향을 나타내는 약물 : 이 약을 신결석 경향을 나타내는 다른 약물과 병용 투여할 경우 신결석의 위험이 증가될 수 있다. 이 약과 이러한 약제의 병용 투여는 신결석 형성의 위험을 증가시키는 생리적 환경을 만들 수 있으므로 피해야 한다.
• ②Carbonic anhydrase 억제제 : 이 약이 약한 carbonic anhydrase 억제제이므로, acetazolamide나 dichlorphenamide와 같은 carbonic anhydrase 억제제는 뇨중 구연산의 배설을 감소시켜 뇨의 pH를 높임으로써 결석 형성을 촉진시킨다. 따라서 이 약과 다른 carbonic anhydrase 억제제의 병용투여는 신결석 형성의 위험을 증가시키는 생리적 환경을 만들 수 있으므로 피해야만 한다. 수분 섭취량을 늘리면 뇨의 배설량이 증가하면서 결석 형성과 관련있는 물질들의 농도를 낮출 수 있다. 따라서 새로운 결석 형성을 막기 위해서는 수분 공급이 권장되고 있다.
• ③발프로산 : 토피라메이트와 발프로산의 병용투여는 두 약제 단독 투여시에는 내약성을 가졌던 환자에서 뇌병증을 동반 혹은 동반하지 않은 고암모니아혈증을 일으킬 수 있다. 대부분의 경우 두 약제 중 하나의 약제를 중단하면 증상과 증후는 완화되었다(일반적 주의 항 참조). 이러한 이상반응은 약동학적 상호작용으로 인한 것은 아니다.

체온이 의도치 않게 35℃ 아래로 저하된 경우를 뜻하는 저체온증이 토피라메이트와 발프로산의 병용투여와 관련하여 보고되었고, 고암모니아혈증을 동반하거나 또는 동반하지 않았다. 이 이상반응은 토피라메이트 투여를 시작하거나 또는 토피라메이트의 일일 용량을 증가시킨 후 나타날 수 있다. 체온저하가 나타난 환자들에게는 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 이는 기면, 착란, 혼수 그리고 심혈관계와 호흡기계와 같은 다른 주요 장기의 유의한 변화를 포함한 다양한 임상적 이상 징후로 나타날 수 있다. 임상적인 치료와 평가에 혈중 암모니아 수치 검사를 포함해야 한다.

• ④비타민 K-길항 항응고제: 비타민 K-길항 항응고제와 토피라메이트를 병용투여한 후에 프로트롬빈시간(PT) 및/또는 국제정상화비율(INR)의 감소가 보고되었다. 비타민 K-길항 항응고제와 토피라메이트 치료를 병행하는 동안에는 INR을 면밀히 모니터링 하여야 한다.
• ⑤기타 약물 상호작용 연구 : 이 약과 다른 약물들 사이의 약동학적 상호작용의 가능성을 평가하기 위한 임상시험들이 시행되었다. Cmax와 AUC의 변화를 아래표에 나타내었다.

병용약물

병용약물의 농도a 토피라메이트 농도

아미트립틸린

↔ 노르트립틸린 대사체의 Cmax와 AUC 20% 증가

NS

디하이드로에르고타민

(경구, 피하) ↔ ↔

할로페리돌

↔ 환원 대사체의 AUC 31% 증가

NS

프로프라놀롤

↔ 4-OH 프로프라놀롤에 대한 Cmax 17% 증가(토피라메이트 50mg 매 12시간) Cmax 9% 및 16%, AUC 9% 및 17% 증가 (각각 프로프라놀롤 40mg 및 80mg 매 12시간) 수마트립탄(경구, 피하) ↔

NS

피조티펜

↔ ↔

딜티아젬

딜티아젬 AUC 25% 감소 DEA 18% 감소 DEM* ↔ AUC 20% 증가

벤라팍신

↔ ↔

플루나리진

AUC 16% 증가 (토피라메이트 50mg 매 12시간)b ↔

a 단독 투여시와 비교시 변화된 %

↔ = 모약물(parent drug)의 Cmax와 AUC에 영향 없음(15% 이하 변화)

NS = 연구되지 않음(Not Studied)

* DEA = 데스아세칠딜티아젬, DEM = N-디메칠딜티아젬

b 플루나리진 단독 투여시 플루나리진 AUC가 14% 증가되었다. 정상상태 도달 기간 중의 노출 증가의 원인인 것으로 보인다.

뇌전증 치료시:가임기 여성의 경우 대체 치료 요법을 고려하는 것이 권장된다. 이 약을 가임기 여성에게 사용하는 경우 매우 효과적인 피임법을 사용하는 것이 권장되며 ( ‘

토피라메이트 과량복용이 보고되었는데, 다음과 같은 징후 및 증상이 있었다. : 두통, 경련, 졸음, 언어장애(speech disturbance), 흐린 시야, 복시, 정신작용 저하, 기면, 대사성산증, 저칼륨혈증, 협조운동이상, 혼미, 저혈압, 복통, 초조, 어지러움, 우울증. 대부분의 사례에서 임상 경과는 심각하지 않았지만 토피라메이트를 포함한 여러 가지 약물을 과량 복용한 사례에서 사망이 보고되었다.

토피라메이트의 과량투여는 심한 대사성 산증을 유발할 수 있다(5. 일반적주의 항 - 대사성산증 및 후유증 참조).

토피라메이트의 보고된 최대 과량투여량은 96-110g이었고, 20-24시간 동안 혼수상태가 지속되다가 3-4일 후 완전히 회복되었다.

과량 복용시, 임상독성이 감소되거나 해결될 때까지 이 약의 투여를 중단하고 일반적인 보조요법을 실시한다. 의사의 판단에 따라 과량투여 후 1시간 이내에 약용탄 처치를 고려할 수 있다. 혈액투석은 이 약을 체내에서 제거하는 효과적인 수단으로 여겨져 왔다. 환자에게 충분한 수분공급을 하도록 한다.