글리테롤흡입용캡슐110/50마이크로그램

이상반응

인다카테롤/글리코피로니움 110/50μg 1일 1회, n=1106

위약

n=748 발생 빈도

발현율

발현율

감염 및 감염증 - 상기도 감염

• ①베타2-효능약은 맥박수 증가, 혈압 상승, 또는/그리고 다른 증상들로 측정되는 임상적으로 유의한 심혈관계 영향을 유발할 수 있으며, 이러한 경우 이 약의 투여 중단이 필요할 수 있다.
• ②베타-효능약은 T파의 평편화(flattening), QT 간격 연장, ST 분절(segment)의 저하와 같은 심전도의 변화를 유발한다고 알려져 있으나, 이러한 변화의 임상적 유의성은 알려진 바 없다.
• ③불안정 허혈성 심장 질환, 좌심실부전, 심근경색, 부정맥(안정적인 만성 심방세동 제외), QT 연장 증후군의 병력 또는 QTcF 가 연장(> 450ms)된 피험자는 이 약의 임상시험에서 제외되었으므로, 이러한 환자에서의 사용경험이 없다. 따라서 이러한 환자들은 이 약을 사용할 때 주의해야 한다.

• ①인다카테롤: 인다카테롤의 총 배설 중 신장 배설은 매우 적은 부분을 차지하므로, 신장애 환자를 대상으로 한 임상시험은 수행되지 않았다.
• ②글리코피로니움: 신장애는 글리코피로니움의 전신 노출에 영향을 미친다. 경증 및 중등증 신장애 환자의 경우 글리코피로니움의 AUClast가 평균 1.4배까지 증가했으며, 중증 및 말기 신장 질환 환자의 경우 2.2배까지 증가하였다. 투석이 필요한 말기 신장 질환 환자를 포함하여 중증 신장애(eGFR < 30mL/min/1.73m2) 환자의 경우 예측되는 유익성이 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 사용해야 한다. 이러한 환자에게 투여시 발생 가능한 이상반응에 대해 면밀히 모니터링해야 한다.

• ①인다카테롤: 경증 및 중등증 간장애 환자에서 인다카테롤의 체내 노출은 유의한 변화를 보이지 않았다. 중증 간장애 환자를 대상으로 한 연구는 수행되지 않았다.
• ②글리코피로니움: 간장애 환자를 대상으로 한 임상시험은 수행되지 않았다. 그러나 글리코피로니움은 대부분 신장으로 배설되어 제거되므로 간장애 환자에서 전신 노출이 크게 증가하지는 않을 것으로 예상된다.

• ①항부정맥약(퀴니딘), 항히스타민제(테르페나딘, 미졸라스틴), 페노치아진, 에리트로마이신, 삼환계 항우울제와 같이 심전도상의 QTc간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물은 인다카테롤과 약력학적 상호작용을 나타낼 수 있고, 심실성부정맥의 위험을 증대시킬 수 있다.
• ②MAO저해제나 삼환계항우울제와 병용투여시 심혈관계에서 베타2-효능약의 활성이 강화될 수 있으므로 주의해야 한다.
• ③레보도파, 레보티록신, 옥시토신은 베타2-교감신경작용약물에 대한 심장내성에 장애를 일으킬 수 있다.
• ④교감신경작용약물 : 다른 교감신경작용 약물(단독 또는 병용 요법의 일부)과의 병용투여는 인다카테롤의 이상반응을 증강시킬 수 있다.
• ⑤메틸잔틴(methylxanthine) 유도체, 스테로이드 또는 비칼륨저류이뇨제(non-potassium sparing diuretics)와 병용투여 시 베타2-효능약에서 발생할 수 있는 이상반응인 저칼륨혈증이 증강될 수 있다(5. 일반적 주의 4)항 참조).
• ⑥베타-아드레날린성 차단제(점안제 포함) : 베타2-효능약의 효과가 감소되거나 억제될 수 있으므로 부득이한 경우가 아니면 병용투여해서는 안 된다. 만일 투여해야할 경우에는 심장선택성 베타-아드레날린성 차단제가 선호되며, 신중하게 투여해야 한다.
• ⑦CYP3A4 및 P-당단백(P-glycoprotein, P-gp) 차단제(케토코나졸, 에리트로마이신, 베라파밀 및 리토나비어)

: 베라파밀과 병용투여시 인다카테롤의 AUC는 1.4 ~ 2배, Cmax가 1.5배 증가하였고, 에리트로마이신의 경우에는 AUC가 1.4 ~ 1.6배, Cmax는 1.2배 증가하였다. 케토코나졸과 병용투여시 인다카테롤의 AUC는 2배, Cmax가 1.4배 증가하였고, 리토나비어의 경우에는 AUC가 1.6 ~ 1.8배 증가하였고, Cmax 는 변화가 없었다. 인다카테롤 클리어런스에 주요한 역할을 하는 CYP3A4와 P-당단백 (P-glycoprotein, P-gp)의 차단은 인다카테롤의 전신 노출을 두 배 증가시킨다. 증가된 노출 정도는 인다카테롤 600㎍의 용량을 1년까지 투여한 임상시험으로부터 얻어진 안전성 경험을 고려했을 때, 안전성에 대한 우려를 증가시키지는 않는다. 이 약의 병용투여와 관련된 약물상호작용이 관찰되지 않았다. 또한 in vitro 연구결과에서도 실제 임상에서 이 약이 도달할 전신 노출 정도가 다른 약물과의 상호작용을 나타낼 가능성이 매우 적을 것으로 나타났다.

• ①글리코피로니움과 다른 항콜린제와의 병용투여에 대해서는 연구된 바가 없으므로 다른 항콜린제와의 병용투여가 권장되지 않는다.
• ②건강한 지원자들을 대상으로 실시한 임상시험에서 이 약의 신배설에 기여하는 것으로 알려져 있는 유기 양이온 수송 과정을 억제하는 시메티딘이 이 약의 총 노출(AUC)을 22% 증가시키고 신클리어런스(CLr)를 23% 감소시켰다. 이러한 결과에 근거할 때, 이 약을 시메티딘이나 다른 유기 양이온 수송 작용 억제제와 병용투여시 임상적으로 유의한 상호작용은 나타나지 않을 것으로 예상된다.
• ③in vitro 연구에서 이 약은 다른 약물의 대사 또는 약물 수송체를 유도/억제하지 않는 것으로 나타났다. 다양한 효소가 관련된 대사는 이 약의 배설에 부차적인 역할을 하기 때문에 이 약의 대사를 유도 또는 억제하는 것은 이 약의 전신 노출에 유의한 영향을 미치지는 않을 것이다.

• ①만성폐쇄성 폐질환 환자에게 인다카테롤 3000 ㎍을 단회투여 시 맥박, 수축기 혈압, QTc 간격이 중등도로 증가했다.
• ②인다카테롤의 과량 투여는 베타2 효능약에서 나타나는 전형적인 증상과 같이 빈맥, 떨림, 심계항진, 두통, 구역, 구토, 졸음, 심실 부정맥, 대사성 산증, 저칼륨혈증, 고혈당증 등이 나타난다.
• ③지지요법과 대증요법을 사용할 수 있으며 심각한 경우에는 입원 치료를 권장한다.
• ④심장 선택성 베타차단제의 사용을 고려할 수 있으나 기관지 연축을 유발할 수 있으므로 의사의 감독하에 매우 주의하여 투여해야 한다.

• ①글리코피로니움을 고용량 투여할 경우 항콜린성 증상 및 징후가 나타날 수도 있다.
• ②만성폐쇄성폐질환 환자에게 글리코피로니움을 28일 동안 1일 1회, 1회 100&micro;g 및 200&micro;g로 반복 경구 투여한 결과 양호한 내약성을 보였다.
• ③글리코피로니움은 경구 생물학적 이용도(약 5%)가 낮으므로 실수로 캡슐을 경구 투여하여도 급성 중독증은 발생하지 않을 것이다.
• ④건강한 지원자에게 글리코피로니움으로서 120&micro;g을 정맥 내 투여 후 최고 혈장 농도 및 총 전신 노출량은, 이 약의 권장 용량(1일 1회 50&micro;g) 투여시 얻어진 정상 상태에서의 최고 혈장 농도 및 총 전신 노출량보다 각각 약 50배, 6배 많았으며, 양호한 내약성을 보였다.

• ①한미핼러의 뚜껑을 위로 당겨 분리한다.
• ②한미핼러 열기: 한미핼러를 단단히 잡고 흡입구를 반시계 방향으로 회전시켜서 한미핼러를 연다.
• ③캡슐 준비 : 블리스터카드에서 분리선을 따라 블리스터 한 개를 분리한 후 블리스터 보호필름을 벗긴다. 이 때 캡슐을 호일쪽으로 누르지 않는다.
• ④캡슐꺼내기 : 흡입하기 직전에 마른 손으로 캡슐을 블리스터에서 꺼낸다.
• ⑤캡슐 넣기: 캡슐을 한미핼러의 캡슐 챔버에 넣는다. 캡슐을 흡입구에 직접 넣어서는 안 된다.
• ⑥한미핼러 닫기: 흡입구를 시계 방향으로 회전시켜서 "딱" 소리가 나도록 한미핼러를 닫는다.
• ⑦캡슐 뚫기: 흡입구가 위를 향하도록 한미핼러를 잡고, 양쪽의 버튼을 동시에 완전히 눌러 캡슐을 뚫는다. 이 동작은 단 한번만 한다.
• ⑧눌렀던 양쪽의 버튼을 놓는다.
• ⑨숨 내쉬기: 한미핼러의 흡입구를 입에 대기 전에 숨을 완전히 내쉰다. 흡입구로 숨을 내쉬어서는 안 된다.
• ⑩흡입하기: 한미핼러의 양 버튼이 오른쪽-왼쪽으로 위치하게 잡고, 버튼은 누르지 않는다. 흡입구를 입에 넣은 후 입술을 다문다. 빠르지만 안정되게, 가능한 한 깊이 흡입한다.
• ⑪한미핼러를 통해 흡입할 때 챔버에서 캡슐이 회전하므로, 회전하는 소리가 들려야 한다. 이 약은 폐로 들어갈 때 달콤한 향이 난다.

● 가끔 캡슐의 아주 작은 조각이 막을 통과하여 입으로 들어갈 수 있다. 이 때 혀에서 이 조각이 느껴질 수 있다. 이 조각은 삼키거나 흡입하여도 무해하다.

• ⑦에서 캡슐을 뚫는 동작이 한 번을 초과하여 하였을 때 캡슐이 부서질 확률이 높다.

● 회전소리가 들리지 않을 때: 캡슐이 캡슐 챔버에 고정되어 있을 수 있다. 이 경우 한미핼러를 열고 한미핼러를 톡톡 두드려 캡슐을 느슨하게 한다. 이 때 양 버튼을 눌러서는 안 된다.

• ⑨,
• ⑩을 반복하여 이 약을 흡입한다.
• ⑫숨 참기: 이 약을 흡입한 후, 한미핼러를 입에서 뗀 후 최소 5~10초 또는 편안하게 참을 수 있는 한 오래 숨을 참는다. 그리고 숨을 내쉰다. 한미핼러를 열고 캡슐에 남은 분말이 있는지 확인한다. 만약 캡슐에 분말이 남아 있다면, 한미핼러를 닫고
• ⑨,
• ⑩,
• ⑪,
• ⑫를 반복한다. 대부분 한 번 또는 두 번의 흡입으로 캡슐의 분말을 완전히 흡입할 수 있다.

● 이 약 흡입 후 짧은 기침을 하는 경우가 가끔 있으나, 우려하지는 않아도 된다. 캡슐이 비어 있다면 충분한 양의 약물이 흡입된 것이다.

• ⑬이 약의 흡입을 완료한 후, 흡입구를 반시계 방향으로 회전시켜서 다시 열고 한미핼러를 기울여 빈 캡슐을 캡슐 챔버에서 꺼낸다. 흡입구를 시계 방향으로 회전시켜서 한미핼러를 닫고 뚜껑을 덮는다. 캡슐을 한미핼러 안에 두어서는 안 된다.

• ①개에 대한 독성시험에서 인다카테롤은 베타2-효능약의 특성에 따라 주로 심혈관계 영향(빈맥, 부정맥, 심근 장애)이 나타났다. 설치류에서는 경증의 비강 및 후두 자극감이 나타났다. 이들은 사람에게 투여 시 예상되는 노출을 훨씬 초과한 노출에서 관찰되었다.
• ②인다카테롤은 랫드에 대한 수태능 시험에서 일반적인 생식 능력에 영향을 주지는 않았지만, 사람 투여량의 14배의 노출에서 임신한 F1 자손 수의 감소가 관찰되었다. 인다카테롤은 랫드 또는 토끼에서 배자독성이나 최기형성을 나타내지는 않았다.
• ③인다카테롤의 유전독성 연구에서 돌연변이원성이나 염색체이상 가능성은 발견되지 않았다.
• ④인다카테롤의 발암성연구는 랫드에 2년간 흡입투여, 형질전환 마우스에 6개월간 경구투여로 평가되었다. 랫드에서 관찰된 양성난소평활근종과 난소평활근의 국소증식 발생률 증가는 다른 베타2-효능약에서 보고된 소견과 일치하였다. 마우스에서 발암성의 증거는 나타나지 않았다.