리알트리스나잘스프레이액

비강 궤양, 비중격 천공, 비출혈, 상처치유 지연, 칸디다성 감염증, 녹내장, 백내장, 면역억제, 성장감소를 포함한 HPA축에 대한 영향, 졸림

• ①성인 및 12세 이상 청소년 대상 계절성 알레르기 비염 임상시험

성인 및 12세 이상 청소년을 대상으로 2주간의 위약 및 활성 약물 대조 임상 연구 4건에서 3062명의 계절성 알레르기 비염 환자들(36.1%는 남성, 63.9%는 여성)의 노출을 반영해주는 것으로서, 연구 전반에서 나타난 이상반응의 발생률은 이 약 치료군에서 13.9%, 올로파타딘염산염 치료군에서 13.2%, 모메타손푸로에이트 치료군에서 7.9%, 위약 치료군에서 9.5%였다. 전반적으로, 모든 치료군에서 1% 미만의 환자가 이상반응 때문에 치료를 중단했다.

표 1: 2주간 위약 대조 연구들에서 위약 투여 시보다 이 약 투여 시에 더 자주 보고되었던, 발생률 ≥1%인 이상반응

기관

이상반응

이 약 N=789 n (%)

위약

N=776 n (%)

신경계

미각이상

24 (3.0) 2 (0.3) 호흡기, 흉곽 및 종격장애

비출혈

8 (1.0) 5 (0.6) 비강의 불편함 8 (1.0) 6 (0.8)

위의 연구들에서 졸림은 이 약으로 치료 받은 환자들 중 <1% (789명 중 2명)에서 보고되었고 위약 치료를 받은 환자들에서는 보고되지 않았다.

• ②다년성 알레르기 비염에 대한 장기간 (52주) 연구

52주간의 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 임상 연구에서 12세 이상의 다년성 알레르기 비염 환자 593명이 (188명은 남성, 405명은 여성) 이 약 (pH 3.7), 위약 (pH 3.7), 또는 위약 (pH 7.0)군에 무작위 배정되어 1일 2회 각 비강 당 2회 분무 방식으로 투여 받았다(아침에 한 번, 저녁에 한 번). 장기간 다년성 알레르기 비염 연구에서의 안전성 결과는 2주간의 계절성 알레르기 비염 연구들에 나온 결과와 비슷했다.

전반적으로, 이상반응의 발생률은 이 약 치료군에서 51.7%, 위약 pH 3.7 치료군에서 41.4%, 위약 pH 7.0 치료군에서 53.5%였다. 치료 받은 환자 593명 중에서, 이 약을 투여 받은 환자의 3.8%가 이상반응 때문에 본 연구를 중단한 것에 비해, 위약 pH 3.7 및 pH 7.0을 투여 받은 환자들의 경우에는 각각 2.0% 및 3.0%였다.

표 2: 52주간 위약 대조 연구에서 위약 투여 시보다 이 약 투여 시에 더 자주 보고되었던, 발생률 ≥1%인 이상반응

기관

이상반응

이 약 N=393 n (%) 위약 pH3.7 N=99 n (%) 위약 pH7.0 N=101 n (%) 감염 및 기생충 감염 상기도 감염 25 (6.4) 6 (6.1) 9 (8.9) 요로 감염 9 (2.3) 2 (2.0) 0 (0.0) 바이러스성 상기도 감염 9 (2.3) 2 (2.0) 3 (3.0) 호흡기, 흉곽 및 종격장애

비출혈

18 (4.6) 2 (2.0) 2 (2.0) 비강의 불편함 11 (2.8) 2 (2.0) 5 (5.0)

기침

9 (2.3) 2 (2.0) 2 (2.0)

기관지염

5 (1.3) 0 (0.0) 2 (2.0) 연쇄상구균 인두염 5 (1.3) 0 (0.0) 2 (2.0)

신경계

미각이상

8 (2.0) 0 (0.0) 1 (1.0)

두통

16 (4.1) 3 (3.0) 5 (5.0)

근골격계

등허리 통증 5 (1.3) 0 (0.0) 3 (3.0)

위장관계

오심

5 (1.3) 1 (1.0) 2 (2.0) 손상, 중독 및 시술 합병증 시술 부위 통증 6 (1.5) 1 (1.0) 2 (2.0)

개방각 녹내장, 졸림, 비중격 천공, 과민반응, 비강 점막 장애 및 두드러기는 이 약 치료군에서 각각 1명 (0.3%), 3명 (0.8%), 1명 (0.3%), 2명 (0.5%), 1명 (0.3%) 및 3명 (0.8%)의 환자들에서 발생했다. 위약 치료군에서는 이런 이상반응이 전혀 보고되지 않았다. 이 약 치료군에서는 16명의 (4.1%) 환자들이 경증 비출혈을, 2명 (0.5%)이 중등증 비출혈을 경험했다. 각각의 위약 치료군에서는, 2명의 (2.0%) 환자들이 경증 비출혈을 경험했고 위약군 환자 중 중등증 비출혈을 경험한 환자는 없었다. 어떤 치료군에서도 중증 비출혈 사례는 보고되지 않았다. 집중적인 코 검사를 실시했고 그 결과, 비강 궤양 사례는 관찰되지 않았다.

• ③6세 이상 12세 미만 소아 대상 계절성 알레르기 비염 임상시험

14일간의 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 임상연구에서 계절성 알레르기 비염이 있는 6세 이상 12세 미만 소아 환자 446명(남성 238명, 여성 208명)이 이 약 또는 위약 치료군에 무작위 배정되어 1일 2회 각 비강당 1회 분무 방식으로 투여받았다(아침에 한 번, 저녁에 한 번). 전반적으로 약물 투여 후 이상반응의 발생률은 이 약 치료군에서 12.0%(27/225명)로 위약 치료군의 10.4%(23/221명)에 비해 높았다.

임상시험의 중단을 초래한 TEAE 전체 발생률은 1.12%(5/446명)로 낮았다. 무작위배정 투여 기간 동안 5명의 시험대상자가 TEAE로 인해 시험을 중단했다. 이 약 치료군에서 4명(각 1명: 천식 및 부비동염, 천식, 결막염 및 급성 중이염, 구인두 통증), 위약 치료군에서 1명(중이염 및 상기도 감염)의 시험대상자가 시험을 중단했다.

표3: 2주간 위약 대조 연구에서 위약 투여 시보다 이 약 투여 시에 더 자주 보고되었던, 발생률 ≥1%인 이상반응

기관

이상반응

이 약 N=225 n (%)

위약

N=221 n (%)

신경계

미각이상

3 (1.3) 0 (0.0)

두통

3 (1.3) 1(0.5)

항히스타민제를 비강 내로 투여한 후 환자들에서 비강 궤양 및 비중격 천공 사례가 보고되었다. 코르티코스테로이드제를 비강 내로 투여한 후에도 비중격 천공 사례가 보고되었다. 항히스타민제 및 코르티코스테로이드제를 비강 내로 투여한 후 환자들에서 비출혈 사례가 보고되었다. 코르티코스테로이드제가 상처 치유에 미치는 억제 효과 때문에, 최근에 비중격 궤양, 코 수술, 또는 코의 외상을 겪었던 환자들은 제대로 치유될 때까지 이 약을 사용하지 않아야 한다. 비강 내로 투여된 모메타손푸로에이트에 대한 임상 연구 결과, 코와 인두 부위에서 칸디다성 국소 감염이 발생했다. 그런 감염이 발생하는 경우, 적절한 국소요법으로 치료하고 이 약 치료를 중단할 필요가 있을 수도 있다. 수 개월 이상 동안 이 약을 사용한 환자들에게 칸디다성 감염의 증거 또는 코 점막 상의 이상반응에 대한 기타 징후가 있는지 주기적으로 검사해봐야 한다. 임상 연구에서 이 약 사용 시에 칸디다성 감염 사례는 보고되지 않았다.

비강 및 흡입 코르티코스테로이드제를 사용하면 녹내장이나 백내장이 발생할 수 있다. 따라서, 시력 변화가 있는 환자나 안구내압 증가, 녹내장 또는 백내장 병력이 있는 환자들에서 면밀한 관찰되어야 한다.

전신 및 국소(비강내, 흡입 및 안구내 포함) 코르티코이드 사용 시 시각장애가 보고될 수 있다. 만약, 환자에서 시야흐림 또는 기타 시각장애와 같은 증상이 나타나면, 전신 및 국소 코르티코이드 사용 후에 보고되었던 백내장, 녹내장 또는 중심성장액맥락망막병증(central serous chorioretinopathy (CSCR))과 같은 드문 질환을 포함하여 시각장애를 일으킬 수 있는 원인을 확인하기 위하여 안과전문의에게 진료받을 것을 고려해야 한다.

모메타손푸로에이트 일수화물을 비강 내로 투여한 후에는 천명 사례를 비롯한 과민 반응이 나타날 수 있다. 그런 이상반응이 나타나면 이 약 투여를 중단한다.

코르티코스테로이드제와 같이 면역계를 억제하는 약물을 사용하는 환자들은 건강한 사람들보다 감염에 더 취약하다. 예를 들어, 코르티코스테로이드제를 사용하는 취약한 소아 또는 성인에서는 수두 및 홍역이 좀 더 중대하거나 심지어 치명적인 경과가 초래될 수 있다. 이런 질환을 앓은 적이 없거나 제대로 예방접종을 받았던 소아나 성인의 경우, 이런 질환에 노출되지 않게 하기 위해서 특별한 주의를 기울여야 한다. 코르티코스테로이드제 투여 용량, 경로 및 기간이 파종성 감염 발생 위험도에 어떻게 영향을 미치는가는 알려져 있지 않다. 기저 질환 또는 이전 코르티코스테로이드제 치료가 위험도를 초래하는 기여 정도도 알려져 있지 않다. 기도에 활성 또는 휴지 상태의 결핵 감염, 치료되지 않은 국소 또는 전신 진균 또는 세균 감염, 전신 바이러스 또는 기생충 감염, 또는 안구 단순포진이 발병한 환자들의 경우, 이런 감염이 악화될 가능성이 있기 때문에, 가능하면 코르티코스테로이드제를 주의하여 사용해야 한다.

취약한 환자들에서 권고 용량보다 높은 용량으로, 또는 권고 용량으로 비강내 스테로이드를 사용하면, 부신기능 항진증 및 부신 억제와 같은 전신 코르티코스테로이드제 효과가 나타날 수 있다. 그런 변화가 나타나면, 일반적으로 용인되는 경구용 코르티코스테로이드제 요법 중단 절차에 따라, 이 약 투여를 천천히 중단해야 한다. 비강내 코르티코스테로이드제와 기타 흡입 코르티코스테로이드제를 병용하면 부신기능 항진증 및/또는 HPA축 억제의 징후나 증상 발생 위험이 증가할 수 있다. 전신 코르티코스테로이드제를 국소 코르티코스테로이드제로 대체하면 부신 기능부전 징후가 동반되어 나타날 수 있고, 일부 환자들에서는 전신 코르티코스테로이드제의 금단 증상이 (예, 관절통 및/또는 근육통, 권태 및 우울) 나타날 수 있다. 이전에 장기간 동안 전신 코르티코스테로이드제로 치료받았고 국소 코르티코스테로이드제 치료로 바꾼 환자들의 경우, 스트레스에 대한 반응으로 급성 부신 기능부전이 있는지 주의 깊게 관찰하여야 한다. 장기간 전신 코르티코스테로이드제 치료가 필요한 천식 또는 기타 임상적 질환이 있는 환자들의 경우, 전신 코르티코스테로이드제 투여량을 너무 빨리 감소시키면 그 증상이 심하게 악화될 수 있다.

비강내 코르티코스테로이드제를 소아 환자에게 투여하면 성장 속도가 줄어들 수 있다. 이 약을 투여 받는 소아 환자의 성장 상태를 정기적으로 관찰하여야 한다.

이 약 투여 후, 기계 조작이나 자동차 운전과 같이 완전한 정신적 각성 및 운동 협응성이 필요한 위험한 작업을 하지 않도록 환자들은 주의해야 한다. 각성 상태가 더욱 떨어지고 CNS 기능이 더 손상될 수 있기 때문에 이 약과 함께 알코올을 섭취하거나 기타 중추 신경계 (CNS) 억제제를 복용하지 않도록 한다.

임상 연구에서 이 약을 투여한 후에 졸림이 보고되었다.

이 약의 성분인 모메타손푸로에이트는 주로 CYP 3A4에 의해 대사가 이루어지는 것이 확인되었다. 강력한 CYP 3A4 억제제인 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리스로마이신, 리토나비르, 코비시스타트 함유 제품 등과 병용하면 모메타손푸로에이트의 혈장 농도가 증가할 수 있다.

위험성 요약

임산부를 대상으로 임상 연구를 실시한 바 없다. 이 약을 가지고 동물 생식 및 발달 연구를 실시한 적은 없다. 그러나 경구로 투여된 올로파타딘염산염 및 피하, 경구 또는 피부 경로를 통해 국소적으로 투여된 모메타손푸로에이트를 통해 동물 생식 및 발달 연구를 실시한 결과가 있다. 이런 동물 연구에서는 올로파타딘염산염 또는 모메타손푸로에이트에 전신적으로 노출된 후 태아 및 새끼에 미친 치료 관련 영향을 보여주었다. 모메타손푸로에이트에 전신 노출된 후 동물에서 나타난 기형은 알려져 있는 코르티코스테로이드제의 영향과 일치한다.

임상적 고려사항

동물 생식 연구로 사람에서 나타날 반응을 항상 예측 가능한 것은 아니기 때문에, 임신 기간 동안에는 잠재적인 유익성이 태아에 대한 위해성을 정당화할 수 있는 경우에만 이 약을 사용해야 한다. 임신 중 코르티코스테로이드류를 투여 받은 어머니에게서 태어난 영아는 세심하게 부신기능부전을 관찰하여야 한다.

동물시험 결과

이 약에 대하여 생식 독성 연구를 실시한 적이 없었다. 그러나, 개별 성분인 올로파타딘염산염 및 모메타손푸로에이트에 대한 연구들은 실시된 바 있다.

올로파타딘은 토끼 배태자 연구에서는 400mg/kg/일 용량으로 기관형성기에 투여시 생존 태자수가 감소하였다. 600mg/kg/일을 랫트에 경구 투여 시 모체 사망, 체중 증가량 감소의 독성이 관찰되었다. 랫트 기관형성기에 투여 시 60mg/kg/일 용량에서 구개열이, 600mg/kg/일 용량에서 배태자 생존수 및 태자 체중 감소가 관찰되었다. 또한 기관형성기에 랫트에게 600mg/kg/day의 올로파타딘을 투여하였을 때, 태자체중의 감소가 관찰되었다. 또한 임신 후기부터 수유기 동안 올로파타딘 600mg/kg/day을 랫트에 투여하였을 때, 신생자 생존율과 몸무게가 감소하였다. 임신 말기 및 수유기간 동안 랫트에 투여 시 60mg/kg/일 용량에서 신생태자의 생존 감소, 4mg/kg/일 용량에서 새끼 체중 증가량의 감소가 관찰되었다.

위험성 요약

이 약이 사람의 모유로 분비되는지에 대해서는 알려진 것이 없다. 많은 약물들이 사람의 모유로 분비되기 때문에, 이 약을 수유부에게 투여할 때에는 주의해야 한다.

임상적 고려사항

수유부가 이 약을 사용한 것에 대한 사람 대상 대조 연구에서 나온 데이터가 없기 때문에, 개별적 성분에 대해 얻은 데이터에 근거해볼 때, 환자에 대한 잠재적 유익성이 영아에 대한 잠재적 위해성을 상회하는 경우에만 수유부에게 이 약을 사용한다.

동물 데이터

올로파타딘을 경구로 투여한 후 수유 중인 래트의 모유에서 이 약물이 확인되었다. 이 약물을 국소 비강 투여했을 때, 전신으로 충분히 흡수되어 사람의 모유에서도 검출 가능한 양이 나올 수 있는지에 대해서는 알려진 바가 없다.

- 작용기전

이 약에는 올로파타딘염산염과 모메타손푸로에이트가 모두 함유되어 있다.

올로파타딘염산염

올로파타딘은 히스타민 H1-수용체 길항제이다. 단독 조직, 동물 모델 및 사람에서 나타난 올로파타딘의 항히스타민 작용이 보고되었다.

모메타손 푸로에이트

모메타손 푸로에이트는 강력한 항염증성 특징을 가진 것으로 입증된 코르티코스테로이드제이다. 알레르기 비염에 대한 코르티코스테로이드의 정밀한 작용 기전에 대해서는 알려진 바가 없다. 코르티코스테로이드는 여러 가지 세포 유형 (예, 비만 세포, 호산구, 호중구, 대식세포, 림프구) 및 염증에 관여하는 매개체 (예, 히스타민, 에이코사노이드, 류코트리엔, 사이토카인)에 광범위한 영향을 미치는 것으로 나타났다

- 약력학

심장에 대한 영향

이 약이 QT 간격에 미치는 영향에 대해 평가한 적이 없었다.

HPA 축에 대한 영향

이 약이 HPA 축에 미치는 영향에 대해 평가한 적이 없었다.

- 약동학

흡수

계절성 알레르기 비염 환자들에서 1일 2회 비강당 이 약을 (올로파타딘염산염 2660 mcg 및 모메타손푸로에이트100 mcg) 2회 분무하여 비강 내로 반복 투여한 후, 평균 (± 표준 편차) 최고 혈장 농도 (Cmax)는 올로파타딘의 경우 19.80 ± 7.01 ng/mL, 모메타손푸로에이트의 경우 9.92 ± 3.74 pg/mL였고, 투약 요법에 대한 평균 농도는 (AUCtau) 올로파타딘의 경우 88.77 ± 23.87 ng/mL*hr, 모메타손푸로에이트의 경우 58.40 ± 27.00 pg/mL*hr이다. 1회 투여한 후로부터 최고 농도에 이르기까지 걸린 시간의 중간값은 올로파타딘과 모메타손푸로에이트 모두의 경우 1시간이었다.

배설

올로파타딘과 모메타손푸로에이트 복합제를 1회 비강 내로 투여한 후, 올로파타딘과 모메타손푸로에이트의 평균 소실 반감기는 각각 8.63시간 및 18.11시간이었다.

• ①성인 및 12세 이상 청소년 대상 계절성 알레르기 비염 임상시험

2주간의 기간 동안 2352명의 환자들을 대상으로 하는 2개의 유사하게 설계된 무작위 배정, 다기관, 이중 눈가림, 위약 대조 임상 연구 (연구 1 및 2)에서 계절성 알레르기 비염이 있는 성인 및 12세 이상 청소년 환자들을 대상으로 이 약의 유효성 및 안전성을 평가해보았다. 연구 1의 대상 집단은 12-82세였다 (62.9%는 여성, 37.1%는 남성; 81.6%는 백인, 15.4%는 흑인, 1.9%는 아시아인, 1.1%는 기타). 연구 2에서 인구 통계학은 비슷했다.

환자들은 다음의 4개 치료군 중 1개에 무작위로 배정되었다: 이 약, 올로파타딘염산염 나잘 스프레이, 모메타손푸로에이트 나잘 스프레이 및 위약(pH 3.7)을 각 비강 당 2회 분무로 1일 2회 투여. 환자가 보고한 반영적 총 비증상 점수 (rTNSS), 즉각적 총 비증상 점수 (iTNSS), 반영적 및 즉각적 총 눈증상 점수 (각각 rTOSS 및 iTOSS)에 근거하여 유효성을 평가했다. 4가지 개별적인 코증상 (콧물, 코막힘, 재채기, 코 가려움)에 대해 0-3의 범주 중증도 척도 (0=없음, 1=경증, 2=중등증, 3=중증)에서 환자가 보고한 증상 점수의 합으로 rTNSS와 iTNSS를 계산했다. 이와 비슷하게, 코증상이 아닌 눈과 관련된 증상 3가지인 가려운/따가운 눈, 눈물이 나는 눈, 동일한 중증도 척도를 사용하는 눈의 충혈에 따라 rTOSS 및 iTOSS를 계산했다. 환자들은 지난 12시간을 잘 생각하여 (반영적) 또는 투여 당시에 대해 (즉각적) 매일 (아침 [AM]과 저녁 [PM]) 증상 중증도를 기록해야 했다. 일차 유효성 평가변수는 2주간의 치료 기간 동안 AM과 PM에 환자가 보고한 평균 12시간 rTNSS의 기저치 대비 평균 변화였다. 평균 AM 및 PM rTNSS (최대 점수 12)를 매일의 기저치 대비 변화로 평가해 보았고 그 다음에 2주간의 치료 기간에 대해 평균을 내었다.

2개의 연구에서 이 약으로 치료한 결과, 위약 치료 시에 비해 rTNSS가 통계학적으로 유의하게 향상되었다. 연구 1에서 나온 대표적 결과는 표 4에 나와 있다.

표