동구티카그렐러정90밀리그램

PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈

PLATO 기준 CABG와 무관한 주요한 출혈

PLATO 기준 시술과 무관한 주요한 출혈

PLATO 기준 전체 주요한 + 경미한 출혈

PLATO 기준 시술과 무관한 주요한 + 경미한 출혈

<0.0001 TIMI-기준 주요한 출혈

TIMI-기준 주요한 + 경미한 출혈

출혈 분류의 정의: 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈: 헤모글로빈이 50 g/L 이상 감소 또는 4 unit 이상의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 치명적 출혈 또는 두개내 출혈 또는 심장눌림증이 있는 심장막내 출혈 또는 혈액량감소 쇼크 또는 혈압상승제 또는 수술이 필요한 중증의 저혈압이 있는 출혈 기타의 주요한 출혈: 헤모글로빈이 30-50 g/L 감소, 또는 2-3 unit의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 유의한 장애를 일으킬 수 있는 출혈 경미한 출혈: 출혈을 지혈 또는 치료하기 위한 의학적 처치가 필요한 출혈 TIMI 기준 주요한 출혈: 헤모글로빈이 50 g/L 이상 감소하는 출혈 또는 두개내 출혈 TIMI 기준 경미한 출혈: 헤모글로빈이 30-50 g/L 감소하는 출혈

티카그렐러와 클로피도그렐은 PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈, PLATO 기준 전체 주요한 출혈, TIMI 기준 주요한 출혈 또는 TIMI 기준 경미한 출혈 (표 2)의 비율에 있어 다르지 않았다. 그러나 클로피도그렐과 비교시 이 약에서 PLATO 기준 주요한 + 경미한 출혈이 더 많았다. PLATO 연구에서 치명적 출혈은 거의 없었다: 티카그렐러 20명 (0.2%) 및 클로피도그렐 23명 (0.3%).

CABG-관련 출혈: PLATO 연구에서 관상동맥회로우회술을 받은 1584명 (코호트의 12%) 중에서 42%가 PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈을 경험하였으며, 치료군 간의 차이는 없었다. 치명적 CABG 관련 출혈은 각 치료군에서 6명씩 발생하였다.

CABG와 무관한 출혈 및 시술과 무관한 출혈:

티카그렐러와 클로피도그렐은 PLATO 기준 CABG와 무관한 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈에 있어 차이가 없었다. 그러나 PLATO 기준 전체 주요한 출혈, TIMI 기준 주요한 출혈 및 TIMI 기준 주요한 + 경미한 출혈은 티카그렐러에서 더 많았다. 이와 유사하게, 모든 시술 관련 출혈을 제외하면 티카그렐러에서 클로피도그렐보다 출혈이 더 많았다 (표 2). 시술과 무관한 출혈로 인한 시험약의 중단은 클로피도그렐(1.2%; p<0.001)보다 이 약(2.9%) 에서 더 많았다.

두개내 출혈: 티카그렐러(26명의 피험자에서 27건, 0.3%)에서 클로피도그렐 (14 건, 0.2%)보다 시술과 무관한 두개내 출혈이 더 많았으며, 그 중, 이 약에서 11건의 출혈 사례 및 클로피도그렐에서 1건의 출혈 사례는 치명적이었다. 전체 치명적 출혈에 있어서 차이는 없었다.

나이, 성별, 체중, 인종, 지리학적 지역, 동반 질환, 병용 요법 및 기존의 뇌졸중 또는 일시적 허혈성 발작을 포함하는 병력은 전체 또는 PLATO 기준 시술과 무관한 주요한 출혈의 예측인자가 아니었다. 따라서 출혈에 대해서 위험이 높은 특정 집단은 없다.

PEGASUS 연구 결과

PEGASUS 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표 3에 제시되어 있다.

표 3 - PEGASUS 연구의 전체 출혈 사례를 분석하여 Kaplan-Meier 법으로 예측한 치료 시작 후 36개월에서의 출혈 발생률

티카그렐러 60mg 1일 2회, (아스피린과 병용) KM% N=6958

위약

(아스피린 단독) KM% N=6996 P-값 TIMI 기준 주요한 출혈 치명적 출혈

두개내출혈

TIMI 기준 기타 주요한 출혈

<0.0001

<0.0001 TIMI 기준 주요한 + 경미한 출혈

<0.0001 TIMI 기준 주요한 + 경미한 + 의학적 주의가 요구되는 출혈

<0.0001 PLATO 기준 주요한 출혈 치명적/생명을 위협하는 출혈 PLATO 기준 기타 주요한 출혈

<0.0001 <0.0001 <0.0001 PLATO 기준 주요한 + 경미한 출혈

<0.0001 출혈 분류의 정의: TIMI 기준 주요한 출혈: 치명적 출혈 또는 두개내출혈 또는 헤모글로빈 감소량 >50g/L이 동반된 임상적으로 명백한 출혈, 또는 헤모글로빈 자료가 없는 경우 헤마토크릿 감소량 15% 이상 치명적출혈: 7일 이내 사망을 직접적으로 유도하는 출혈 기타 TIMI 기준 주요한 출혈: 치명적출혈 및 두개내출혈을 제외한 TIMI 기준 주요한 출혈 TIMI 기준 경미한 출혈: 헤모글로빈 감소량이 30-50g/L으로서 임상적으로 확실한 출혈 PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈: 헤모글로빈이 50 g/L 이상 감소 또는 4 unit 이상의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 치명적 출혈 또는 두개내 출혈 또는 심장눌림증이 있는 심장막내 출혈 또는 혈액량감소 쇼크 또는 혈압상승제 또는 수술이 필요한 중증의 저혈압이 있는 출혈 PLATO 기준 기타 주요한 출혈: 헤모글로빈이 30-50 g/L 감소, 또는 2-3 unit의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 유의한 장애를 일으킬 수 있는 출혈 PLATO 기준 경미한 출혈: 출혈을 멈추거나 치료하기 위해 의학적 시술이 요구되는 출혈

PEGASUS 연구에서 티카그렐러 60mg 1일 2회 병용 시, 아스피린만 단독 투여했을 때보다 TIMI 기준 주요한 출혈이 많았고, 치명적 출혈의 위험은 증가하지 않았으며 두개내 출혈은 경미하게 증가한 것으로 나타났다. 연구 중 치명적 출혈은 티카그렐러 60mg 병용군에서 11건 (0.3%), 아스피린 단독 투여군에서 12건 (0.3%)으로 많지 않았다. 티카그렐러 60mg 병용군에서 TIMI 기준 주요한 출혈의 위험이 증가한 것은 위장관계 사건 때문에 기타 주요한 출혈의 빈도가 높아진 것이 주원인이었다.

출혈 경향이 증가하는 양상은 TIMI 기준 주요한 출혈, TIMI 기준 주요한 또는 경미한 출혈, PLATO 기준 주요한 출혈 및 PLATO 기준 경미한 출혈에서 유사했다 (표 3). 출혈로 인한 투약 중단은 티카그렐러 60mg 병용군 (6.2%)에서 아스피린 단독 투여군 (1.5%)보다 더 빈도가 높았으며, 이들 출혈의 대부분은 중증도가 낮은 (TIMI 기준 의학적 주의가 요구되는 출혈로 분류) 비출혈, 멍, 혈종 등이었다.

티카그렐러 60mg의 출혈 프로파일은 TIMI 기준 주요한 출혈, TIMI 기준 주요한 출혈 또는 경미한 출혈 및 PLATO 기준 주요 출혈 사건에 대하여, 사전 정의된 여러 하위군 (예: 나이, 성별, 체중, 인종, 지리학적 지역, 동반 질환, 병용 요법 및 병력) 간에 일정하였다.

두개내출혈: 자발적 두개내출혈은 티카그렐러 60mg 병용군 및 아스피린 단독 투여군에서 유사하게 보고되었다 (각각 13건, 0.2%). 외상 및 시술에 의한 두개내출혈은 티카그렐러 60mg 투여군(15건, 0.2%)에서 아스피린 단독 투여군(10건, 0.1%)보다 경미하게 많았다. 치명적 두개내출혈은 티카그렐러 60mg 병용군에서 6건, 아스피린 단독 투여군에서 5건이 있었다. 연구 모집단의 유의한 동반이환율과 심혈관계 위험을 고려했을 때 양쪽 치료군 모두에서 두개내출혈의 발생률은 낮았다.

THEMIS 연구 결과

THEMIS 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표 4에 제시되어 있다.

표 4- THEMIS 연구 중 PCI를 받은 환자들을 대상으로 출혈 사례를 분석하여 Kaplan-Meier 법으로 예측한 치료 시작 후 36개월에서의 출혈 발생률

티카그렐러 60mg 1일 2회, 아스피린과 병용 N=5536 아스피린 단독 N=5564 안전성 평가변수 KM% 위험 비율 (95% CI) KM% p-값 TIMI 기준 출혈 분류 주요한 출혈

<0.0001 주요한 + 경미한 출혈

<0.0001 주요한 + 경미한 + 의학적 주의가 요구되는 출혈

<0.0001 PLATO 기준 출혈 분류 주요한 출혈

<0.0001 치명적/생명을 위협하는 출혈

<0.0001 기타 주요한 출혈

<0.0001 출혈 분류의 정의 TIMI 기준 주요한 출혈: 치명적 출혈 또는 두개내 출혈 또는 헤모글로빈 감소량 ≥50g/L이 동반된 임상적으로 명백한 출혈, 또는 헤모글로빈 자료가 없는 경우 헤마토크릿 감소량 15% 이상 CABG관련 출혈: 치명적 출혈 또는 수술 전 후 두개내 출혈 또는 출혈을 조절하기 위해 흉골 절개술을 완료한 후 재수술 또는 48시간 이내에 전혈 또는 PRBC 5unit 이상의 수혈(혈액 계산 시 세포 보호기 수혈은 포함되지 않음) 또는 24시간 이내에 흉관 삽입 배액량 2L초과 TIMI 기준 경미한 출혈: 헤모글로빈 감소량이 30-50g/L으로서 임상적으로 확실한 출혈 또는 헤마토크릿 감소량이 10% 이상, 15% 미만 또는 관찰된 출혈이 없는 경우; 헤모글로빈 감소량이 40g/L이상 또는 헤마토크릿 감소량이 12% 이상. TIMI 기준 의학적 주의가 요구되는 출혈: 개입이 필요하거나 입원으로 이어지는 경우 또는 신속한 평가. PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈: 치명적 출혈 또는 두개내 출혈 또는 심장눌림증이 있는 심장막내 출혈 또는 혈액량 감소 쇼크 또는 압박/혈압상승제 또는 수술이 필요한 중증의 저혈압 또는 헤모글로빈이 50 g/L 보다 크게 감소하거나 4 unit 이상의 적혈구 수혈이 필요한 임상적으로 명백한 출혈 CABG관련 출혈: 치명적 출혈 또는 수술 전 후 두개내 출혈 또는 출혈을 조절하기 위해 흉골 절개술을 완료한 후 재수술 또는 48시간 이내에 전혈 또는 PRBC 5unit 이상의 수혈(혈액 계산 시 세포 보호기 수혈은 포함되지 않음) 또는 24시간 이내에 흉관 삽입 배액량2L초과 PLATO 기준 기타 주요한 출혈: 헤모글로빈이 30-50 g/L 감소 또는 2-3 unit의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 유의한 장애를 일으킬 수 있는 출혈

치명적인 출혈은 이 약과 아스피린 병용투여 시 6 건, 아스피린 단독 투여 시 6 건으로 거의 없었다. 두개내 출혈이 있는 환자의 수는 이 약과 아스피린 병용투여 시 33 명, 아스피린 단독 투여 시 31 명 이었다. PCI를 받은 환자에서 출혈로 인한 연구 약물의 중단은 아스피린 단독 투여에 비해 이 약과 아스피린의 병용투여에서 더 흔하게 나타났다. (각각 1.3 % 및 4.7 %). 비출혈과 멍이 드는 경향이 이 약의 투여 중단을 초래한 가장 흔한 출혈 사건이었다.

THALES 연구결과

THALES 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표 5에 제시되어 있다.

표 5-THALES 연구의 출혈 사례를 분석하여 Kaplan-Meier 법으로 예측한 치료 시작 후 30일에서의 출혈 발생률a

티카그렐러 90 mg 1일 2회, 아스피린과 병용 N=5523 아스피린 단독 N=5493 안전성 평가변수 사건 발생 환자 수 KM% 위험 비율 (95% CI) 사건 발생 환자 수 KM% p-값 GUSTO 기준 출혈 분류 중증 출혈 28 (0.5%)

(1.74, 9.14) 7 (0.1%)

중증 + 중증도 출혈 36 (0.7%)

(1.67, 6.43) 11 (0.2%)

<.001 출혈분류의 정의 GUSTO 기준 중증 출혈: 다음 중 하나에 해당: 치명적 출혈, 두개내 출혈(허혈성 뇌경색의 무증상 출혈성 변형 및 경사-에코MRI에서만 보이는 명백한 10mm 미만의 미세출혈 제외), 개입이 필요한 혈역학적 손상을 유발한 출혈(예: 혈액 또는 체액 대체 또는 혈관수축제/혈압상승제의 지원 또는 외과적 개입이 필요한 90mmHg 미만의 수축기 혈압) GUSTO 기준 중증도 출혈: 혈역학적 손상없이 전혈 또는 충진된 적혈구 수혈이 필요한 출혈(위에 정의된 대로) a 전체 분석 세트- 치료 의도 분석: 프로토콜 준수 및 연구에 대한 지속적인 참여 여부에 관계없이 모든 환자를 무작위로 포함

THALES 연구에서, GUSTO 기준 중증 출혈의 비율은 1일 2회 티카그렐러 90mg과 아스피린의 병용투여에서 아스피린 단독 투여에 비해 높게 나타났다. GUSTO기준 중증 및 중등도 출혈 범주에서 유사한 출혈패턴이 관찰되었다(표 5). GUSTO기준 중증 출혈 사례의 수가 적기 때문에 하위 그룹 간의 출혈위험에 대한 결론을 도출할 수 없었다. 출혈로 인한 치료 중단은 아스피린 단독 투여(0.6%)에 비해 티카그렐러 90mg과 아스피린의 병용투여(2.9%) 에서 더 흔하게 나타났다.

두개내 출혈과 치명적 출혈: 티카그렐러 90mg과 아스피린 병용투여에서 21건의 두개내 출혈(19건의 자발성, 1건의 외상성, 1건의 시술), 아스피린 단독 투여에서 6 건의 두개내 출혈(3건의 자발성, 2건의 외상성, 1건의 시술)이 있었다. 치명적 출혈은 티카그렐러 90mg과 아스피린 병용투여에서 11명의 환자(10명의 치명적 두개내 출혈, 1명의 치명적 위장출혈), 아스피린 단독 투여에서 2명의 환자(2명의 치명적 두개내 출혈)이 발생했다.

• ②호흡곤란

숨이 차는 느낌의 호흡곤란이 이 약 투여 환자에서 보고되었다. PLATO 연구에서 호흡곤란 이상반응(호흡곤란, 휴식시 호흡곤란, 운동호흡곤란, 발작성 야간호흡곤란, 야간호흡곤란 포함)은 이 약 투여(1일 2회, 1회 90밀리그램) 환자의 13.8%, 클로피도그렐 투여 환자(1일 1회 75밀리그램)의 7.8%에서 보고되었다. PLATO 연구에서 이 약 투여 환자의 2.2%, 클로피도그렐 투여 환자의 0.6%에서 치료와 관련한 이상반응으로 판정되었으며, 중대한 이상반응은 거의 없었다 (이 약 0.14%, 클로피도그렐 0.02%). 대부분의 보고된 호흡곤란은 경증에서 중등증이었다. 그리고 대부분은 치료 시작 후 초기에 단독 사례로서 보고되었다.

클로피도그렐과 비교하여, 천식/COPD 환자에서의 이 약 투여시 심각하지 않은 호흡곤란(이 약 3.29%, 클로피도그렐 0.53%), 중증 호흡곤란 (이 약 0.38%, 클로피도그렐 0.00%)을 경험할 비율이 증가한 것으로 나타났다. 절대적인 용어로는 이러한 위험이 전반적인 PLATO 집단에서 높았다. 티카그렐러는 천식 또는 COPD 병력이 있는 환자에 투여시 주의하여야 한다.

발생 건수의 약 30%는 7일 이내에 해소되었다. PLATO 연구는 연구시작 시점에서 울혈성심부전, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식이 있는 환자들을 포함하였다. 이러한 환자들 및 고령자에서 호흡곤란이 더 많이 보고되었다. 이 약 복용 환자 중 0.9%, 클로피도그렐 복용 환자 중 0.1%가 호흡곤란으로 투약을 중단하였다. 이 약에서 호흡곤란의 더 높은 빈도는 심장 또는 폐질환 발생 또는 악화와 무관하다. 이 약은 폐기능 검사에 영향을 주지 않는다.

PEGASUS 연구에서 호흡곤란은 이 약 투여(1일 2회, 1회 60밀리그램) 환자의 14.2%, 아스피린 단독 투여 환자의 5.5%에서 보고되었다. PLATO 연구에서와 같이, 대부분의 보고된 호흡곤란은 경증에서 중등증이었다. 호흡곤란을 경험한 환자들은 고령이면서 기저 상태에서 호흡곤란, 만성심부전, COPD 또는 천식이 있는 경향을 보였다.

THEMIS 연구 중 PCI를 받은 환자에서, 호흡곤란은 이 약을 아스피린과 병용하여 1일 2회 투여한 환자의 22.0%, 아스피린 단독 투여한 환자의 7.5%에서 보고되었다. 대부분의 보고된 호흡곤란은 경증에서 중등증이었다.

THALES 연구에서, 이 약 90mg을 아스피린과 병용투여하는 환자의 1.0%, 아스피린을 단독 투여한 환자의 0.2%에서 호흡곤란으로 인한 연구약물 중단으로 이어졌다.

• ③실험실적 수치 이상(요산 증가)

혈청 요산 수치가 정상 상한치를 초과한 경우는 PLATO 연구에서 클로피도그렐 투여군에서 13%, 이 약 투여군에서 22% 나타났다. PEGASUS 연구에서는 이 약 90밀리그램 투여군, 60밀리그램 투여군, 위약 투여군에서 각각 9.1%, 8.8%, 5.5%로 나타났다.

평균 혈청 요산 수치는 PLATO 연구에서 클로피도그렐 투여군에서 약 7.5%, 이 약 투여군에서 15% 증가하였으며, 투약 중단 후 이 약 투여군에서는 약 7% 감소하였으나 클로피도그렐 투여군에서는 감소되지 않았다. PEGASUS 연구에서는 평균 혈청 요산 수치의 가역적 변화가 이 약 90밀리그램 투여군, 60밀리그램 투여군, 위약 투여군에서 각각 6.3%, 5.6%, 1.5% 나타났다.

통풍성 관절염의 발생빈도는 PLATO 연구에서 이 약 투여군 0.2%, 클로피도그렐 투여군 0.1%였고, PEGASUS 연구에서는 이 약 90밀리그램 투여군, 60밀리그램 투여군, 위약 투여군에서 각각 1.6%, 1.5%, 1.1%로 나타났다.

인과관계를 배제할 수 없는

중대한 약물이상반응

드물게

(0.1% 미만) 호흡기계 질환 인두염, 상기도감염, 천식, 흉막삼출, 기관지염, 기흉 인두염, 폐렴, 폐부종 전신 질환 무력증, 아나필락시스성쇼크 - 혈소판, 출혈, 응고장애 비출혈, 객혈, 혈종, 뇌출혈 비출혈, 객혈, 혈종, 뇌출혈 중추 및 말초신경계 장애 어지러움, 척추관협착, 치매, 편두통, 마비, 보행이상

보행이상

위장관계 장애 복통, 설사, 위식도역류, 직장출혈, 항문출혈, 충수돌기염 직장출혈, 항문출혈, 충수돌기염 근육·골격계 장애 건질환, 윤활낭염, 횡문근융해 - 대사 및 영향 질환 당뇨병, 고칼륨혈증, 고혈당증, 갈증, 당뇨병악화 - 간 및 담도계 질환

간염

-

정신질환

코골이

- 일반 심혈관 질환

동맥류

심부전

심장 박동 장애 두근거림, 심실성빈맥, 부정맥, 심실세동, 심장정지

심실세동

비뇨기계 질환 요로감염, 신결석 - 혈관 질환 뇌허혈, 정맥협착

뇌경색

심근, 심내막, 심막, 판막 질환 동맥협착, 협심증, 관상동맥혈전증, 심근허혈 - 방어기전 장애

곰팡이감염

- 적혈구 장애

빈혈

-

청력 및 전정기관 장애

전정장애

-

신생물

악성남성생식기신생물

- 중독 관련 용어

화학적중독

- 기타 용어 시술후혈종, 열상, 도로교통사고, 외상 시술후혈종, 도로교통사고, 외상

때때로

(0.1~5%미만) 호흡기계 질환 호흡곤란, 폐렴, 폐부종

호흡곤란

전신 질환

가슴통증

가슴통증

혈소판, 출혈, 응고장애 흑색변, 위장관출혈 흑색변, 위장관출혈 위장관계 장애 구역, 구토 - 일반 심혈관 질환

심부전

- 비뇨기계 질환

급성신부전

- 혈관 질환

뇌경색

심근, 심내막, 심막, 판막 질환

심근경색증

-

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

발현빈도

기관계명

인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례

인과관계를 배제할 수 없는

예상하지 못한 약물이상반응

드물게

(0.1% 미만) 호흡기계 질환 부비동염, 기관지염, 만성폐쇄성기도질환, 후두염, 가래증가, 기관지확장증, 기흉, 수면무호흡, 폐울혈 폐부종, 후두염 전신 질환 구강부종, 독감유사증후, 결핵균감염, 고체온, 상세불명의탈장, 숨막힘, 아나필락시스성쇼크, 전신부종 말초부종, 얼굴부종, 오한으로인한떨림, 숨막힘 혈소판, 출혈, 응고장애 혈전증, 다리혈전정맥염, 심부정맥혈전증, 심장내혈전, 응고장애, 혈소판증가혈증 - 중추 및 말초신경계 장애 언어장애, 척추관협착, 치매, 편두통, 뇌저산소증, 두피압통, 마비, 말초신경병증, 목경직, 발성장애, 발작, 보행이상, 신경병증, 신경통, 운동이상증, 진전, 하반신마비, 혼수 감각저하, 언어장애, 편두통, 보행이상 위장관계 장애 구강통증, 위장염, 트림, 과민성대장증후군, 구내염, 궤양성구내염, 양성위장관신생물, 충수돌기염, 치아질환, 혀질환 구강건조, 위염, 위궤양, 구강통증, 트림, 충수돌기염 근육·골격계 장애 건염, 건질환, 관절증, 연골석회화증, 윤활낭염, 척추골관절염, 횡문근융해

관절염

피부와 부속기관 장애

접촉성피부염, 진균피부염, 피부질환, 홍반성발진, 각화과다증, 급성두드러기, 손발톱곰팡이증, 털감소증, 피부경화증, 피부연성섬유종 땀증가, 접촉성피부염, 피부질환, 홍반성발진 대사 및 영양 질환 고지혈증, 고중성지방혈증, 당뇨병악화, 고콜레스테롤혈증, 지방이영양증, 탈수 갈증, 고중성지방혈증 간 및 담도계 질환 간염, 담석증, 담낭질환, 알칼리인산분해효소증가, 지방간 -

정신질환

졸림, 신경증, 우울증, 코골이, 환각 기억이상, 발기부전, 초조, 신경증 일반 심혈관 질환 동맥류, 청색증 고혈압악화, 심부전, 청색증 심장 박동 장애 심실성빈맥, 동정지, 부정맥, 심방성부정맥, 심실세동, 심장정지, 완전방실차단 심방세동, 심실성빈맥, 동정지, 심실세동 비뇨기계 질환 요실금, 신결석, 야간뇨, 만성신부전악화, 방광염, 소변이상, 신낭종, 양성콩팥신생물, 요저류, 질소혈증 빈뇨, 배뇨곤란, 요로감염, 신결석, 방광염, 신낭종, 요저류 혈관 질환 뇌허혈, 간헐성파행, 정맥협착

뇌경색

시각장애

결막염, 당뇨병성망막병증, 백내장

시각이상

심근, 심내막, 심막, 판막 질환 동맥협착, 협심증, 관상동맥혈전증, 심근병증, 심근허혈, 심장눌림증, 심장막삼출 - 방어기전 장애 농양, 곰팡이감염, 구강칸디다증, 대상포진, 세균감염, 식도칸디다증 - 적혈구 장애

혈액철감소

빈혈

청력 및 전정기관 장애

이명, 귀통증, 전정장애

이명

백혈구, RES 장애 림프절병증, 호산구증가증

백혈구증가증

생식기능 장애(남성)

성기능이상

전립선비대

생식기능 장애(여성) 난소낭종, 무월경, 질염

난소낭종

신생물

악성남성생식기신생물, 양성뇌하수체신생물, 지방종 -

특수기관 장애

미각상실, 이상후각 - 내분비 질환 TSH증가, 갑상선기능저하증 - 투여부위 장애 주사부위반응, 주사부위통증 - 중독 관련 용어

화학적중독

기타 용어 뇌진탕, 도로교통사고, 추간판질환, 비약물알레르기, 비중격편위, 수술부위반응, 외상 도로교통사고, 외상

때때로

(0.1~5%미만) 호흡기계 질환 인두염, 가래질환, 폐렴, 비염, 상기도감염, 목구멍자극, 폐부종, 천식, 흉막삼출 인두염, 가래질환, 폐렴, 비염, 상기도감염, 목구멍자극 전신 질환 열, 무력증, 다리통증, 부종, 피로, 말초부종, 팔다리통증, 통증, 얼굴부종, 오한으로인한떨림, 체온감각변화 열, 무력증, 다리통증, 부종, 피로, 통증 중추 및 말초신경계 장애

감각저하

- 위장관계 장애 복통, 가슴쓰림, 식욕부진, 상세불명의위장장애, 구토, 위식도역류, 치주염, 구강건조, 위염, 위궤양, 복부팽만, 잇몸염, 충치 복통, 가슴쓰림, 식욕부진, 상세불명의위장장애, 구토, 위식도역류 근육·골격계 장애 허리통증, 근육통, 골격통, 관절통, 근육긴장이상, 골절, 관절염, 근위약 허리통증, 근육통, 골격통, 관절통

피부와 부속기관 장애

두드러기, 땀증가

두드러기

대사 및 영양 질환 저칼륨혈증, 당뇨병, 저칼슘혈증, 상세불명의지질대사장애, 고칼륨혈증, 고혈당증, 갈증, 저마그네슘혈증, 저혈당증 저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 상세불명의지질대사장애, 고칼륨혈증, 저마그네슘혈증 간 및 담도계 질환 AST증가, ALT증가 AST증가, ALT증가

정신질환

불면증, 불안, 기억이상, 발기부전, 초조 불면증, 불안 일반 심혈관 질환 기립성저혈압, 고혈압악화, 심부전, 고혈압

기립성저혈압

심장 박동 장애 두근거림, 서맥, 심방세동

두근거림

비뇨기계 질환 빈뇨, 급성신부전, 배뇨곤란, 요로감염 - 혈관 질환 뇌경색, 정맥염 -

시각장애

안구충혈, 안통, 시각이상

안구충혈

심근, 심내막, 심막, 판막 질환

심근경색증

- 적혈구 장애

빈혈

- 백혈구, RES 장애

백혈구증가증

- 생식기능 장애(남성)

전립선비대

- 기타 용어 시술부위반응, 열상

시술부위반응

(0.74,0.97) 480 (8.6%)

심혈관 이상으로 인한 사망 174 (3.1%)

(0.78,1.18) 183 (3.3%)

심근경색

171 (3.1%)

(0.65,0.97) 216 (3.9%)

뇌졸중

96 (1.7%)

(0.57,0.96) 131 (2.3%)

2차 평가변수 심혈관 이상으로 인한 사망 174 (3.1%)

(0.78,1.18) 183 (3.3%)

심근경색

171 (3.1%)

(0.65,0.97) 216 (3.9%)

허혈성 뇌졸중 88 (1.6%)

(0.59,1.04) 113 (2.0%)

모든 요인으로 인한 사망b 282 (5.1%)

(0.75,1.03) 323 (5.8%)

KM % 값은 36개월 차에 측정되었다. 1일 2회 이 약과 아스피린 병용투여와 아스피린 단독 투여에 대한 위험비율과 P-값은 치료를 유일한 설명 변수로 사용하는 Cox 비례 위험 모델에 의해 계산되었다. 구성 요소인 심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색 및 뇌졸중에 대한 첫 번째 사건 수는 각 구성 요소에 대한 실제 첫 번째 사건 수이며 종합 평가변수의 사건 수에는 합산되지 않았다. CI = 신뢰구간; KM = Kaplan-Meier; a 명목p-값 b 동의를 철회한 환자의 공개적으로 사용 가능한 생체 상태 정보를 기반으로 한 사망을 포함한다.

그림 1 THEMIS PCI환자에서 심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중의 1차 임상 종합 평가 변수 분석과 Kaplan-Meier plot (전체 분석 세트)

이 약을 투여하고 54개월까지의 1차 종합평가변수의 위험 감소(그림1)는 환자가 혈전 사건이 발생할 위험이 있는 한 이 약으로 치료를 계속하는 것이 적절함을 나타낸다.

이 약의 치료효과는 체중, 성별, 병력 및 지리학적 지역을 포함한 환자 특성을 기반으로 한 환자 하위 그룹 전체에서 일관되게 나타났다(그림 2).

그림 2 THEMIS PCI환자의 하위 그룹별 심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색 및 뇌졸중의 1차 임상 종합 평가 변수의 비율과 위험비율(전체 분석 세트)

• ④THALES 연구(급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작)

THALES 연구는 환자 11,016명을 대상으로 한 사건-주도, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조군, 평행군, 국제적 다기관 3상 임상시험으로, 급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작이 있는 환자에서 아스피린 단독 투여와 비교하여 티카그렐러 90mg과 아스피린의 병용투여가 뇌졸중과 사망을 예방하는데 뛰어나다는 가설을 평가하기 위한 연구이다.

40세 이상, 비 심장 색전성 급성 허혈성 뇌졸중(NIHSS 점수 ≤5) 또는 고위험 일과성 허혈 발작(ABCD2 점수 ≥6 또는 내경동맥 또는 두개내 동맥에서 동측 죽상 경화성 협착≥50 % 으로 정의되는)이 있는 환자가 참여하였고, 무작위배정 전 24시간 이내에 혈전 용해 또는 혈전 절제술을 받은 환자는 참여할 수 없었다.

이 연구는 급성 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 발병 후 24시간 이내에 무작위 배정된 환자로 구성되었으며, 환자들은 30일 동안 티카그렐러(1일 2회, 1회 90mg, 초회 용량 180mg)과 아스피린 병용투여 또는 아스피린 단독 투여를 받았다. 권장 아스피린 용량은 1일 1회 75-100mg 이었으며, 초회 용량은 300-325mg이었다. 평균 치료기간은 31일이었다.

그림 3 THALES 연구에서 뇌졸중, 사망의 1차 임상 종합 평가 변수 분석과 Kaplan-Meier plot (전체 분석 세트)

표 7-THALES에서의 1차 및 2차 유효성 평가변수에 대한 분석(전체 분석 세트)

티카그렐러 90 mg 1일 2회, 아스피린과 병용 N=5523 위약(아스피린 단독) N=5493 p-값

특성

사건 발생 환자 수 KM% 위험 비율 (95% CI) 사건 발생 환자 수 KM% 1차 평가변수

종합

303 (5.5%)

(0.71, 0.96) 362 (6.6%)

뇌졸중

284 (5.1%)

(0.69, 0.95) 347 (6.3%)

사망

36 (0.7%)

(0.81, 2.19) 27 (0.5%)

2차 평가변수 허혈성 뇌졸중 276 (5.0%)

(0.68, 0.93) 345 (6.3%)

1일 2회 이 약 90mg과 아스피린의 병용투여와 아스피린 단독 투여에 대한 위험비율과 P-값은 치료를 유일한 설명 변수로 사용하는 Cox 비례 위험 모델에 의해 계산되었다. KM % 값은30일차에 측정되었다. 비고: 구성 요소 뇌졸중, 사망에 대한 첫 번째 사건 수는 각 구성 요소에 대한 실제 첫 번째 사건 수이며 종합 평가변수의 사건 수에 합산되지 않았다. (s) 는 통계적 유의성을 나타낸다. CI = 신뢰구간; KM = Kaplan-Meier;

1일 2회 티카그렐러 90mg를 아스피린과 병용투여시 아스피린 단독 투여보다 뇌졸중과 사망의 종합적인 평가변수를 예방하는데 있어 우수했으며, 이는 표 7에 나와있는 17%의 상대위험감소(RRR)와 1.1%의 절대 위험감소(ARR)에 해당한다. 이러한 결과는 1차 평가변수인 뇌졸중의 감소(19% RRR, 1.1% ARR)에 의해 나타났다.아스피린 단독 투여에 비해 이 약과 아스피린의 병용투여에서 허혈성 뇌졸중의 비율이 통계적으로 유의하게 감소(21%RRR, 1.2%%ARR)했다.

미리 정의된 탐색적 분석에서, 아스피린 단독 투여에 비해(188(3.5%)) 티카그렐러 90mg과 아스피린을 병용투여한 환자(150(2.7%))에서 후속 장애 뇌졸중 사건(후속 뇌졸중이 있고 mRS 점수가 2를 초과하는 환자로 정의되는)이 더 적게 나타났다.

동측 죽상 경화성 협착증이 30%를 초과하는 환자를 대상으로 사전 정의된 탐색 분석을 수행하였으며, 아스피린 단독 투여에 비해(132(10.9%)) 티카그렐러 90mg과 아스피린을 병용투여 시(92(8.1%)) 1차 평가변수(뇌졸중과 사망의 종합) 사건이 수치적으로 더 적게 나타났다.

이 약과 아스피린의 병용투여와 아스피린 단독 투여 시 치료효과는 사전 정의된 하위 그룹에서 일관되게 나타났다(그림4 참조).

그림 4 THALES연구의 하위 그룹별 뇌졸중, 사망의 1차 임상 종합 평가 변수의 비율과 위험비율(전체 분석 세트)

• ⑤소아

2세 이상 18세 미만의 겸상적혈구빈혈이 있는 193명의 소아 환자를 대상으로 수행한 무작위배정, 이중눈가림, 평행군, 위약대조 3상 임상시험에서 일차 유효성 평가변수인 혈관막힘위기 발생률의 감소를 입증하지 못하였다.

가. 시험약 휴티카정90밀리그램(티카그렐러)((주)휴온스)과 대조약 브릴린타정90밀리그램(한국아스트라제네카(주))을 2×2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구투여하여 29명의 혈중 티카그렐러를 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 평균치 차의 90%신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.

~ 1.1447 - - (AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값 ± 표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n = 29) AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax : 최고혈중농도 Tmax : 최고혈중농도 도달시간 t1/2 : 말단 소실 반감기 * 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간

주1. 이 약은 (주)휴온스의 휴티카정90밀리그램(티카그렐러)과 동일한 원료를 사용하여 동일한 제조방법으로 전 공정을 (주)휴온스에 위탁 제조하였음.