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복용 기준은 1일 1회 · 1정으로 고정해 보여드려요.
내 복용량으로 계산하기이 약의 권장용량은 1일 1회 1정으로, 식사와 관계없이 물과 함께 복용한다. 가능하면 매일 같은 시간(예 : 아침)에 복용할 것이 권장된다.
이 약을 투여하기 전에 개개의 성분(암로디핀 또는 발사르탄)으로 용량을 조절할 것이 권장되나, 다음과 같이 개개의 성분에 대한 단독요법으로 혈압이 조절되지 않는 경우 이 약으로 바로 전환하는 것을 고려할 수 있다.
ㆍ5/80밀리그람 : 암로디핀 5밀리그람 또는 발사르탄 80밀리그람 단독요법으로 혈압이 적절하게 조절되지 않는 환자에 투여한다.
ㆍ5/160밀리그람 : 암로디핀 5밀리그람 또는 발사르탄 160밀리그람 단독요법으로 혈압이 적절하게 조절되지 않는 환자에 투여한다.
ㆍ10/160밀리그람 : 암로디핀 10밀리그람 또는 발사르탄 160밀리그람 단독요법 또는 5/160밀리그람으로 혈압이 적절하게 조절되지 않는 환자에 투여한다.
발사르탄과 암로디핀을 병용으로 복용하고 있는 환자인 경우, 복용의 편리함을 위하여 이 약(개개의 주성분 함량이 동일한 복합제)으로 전환할 수 있다.
신장애 환자 : 경증 및 중등도의 신장애 환자(creatinine clearance 10mL/min이상)인 경우 용량조절이 필요치 않으나, 중증의 신장애 환자(creatinine clearance 10mL/min 미만) 및 투석환자는 이 약을 투여하지 않는다. 중등도 신장애 환자인 경우, 칼륨 수치 및 크레아티닌에 대한 모니터링이 권장된다.
간장애 환자 : 경도 및 중등도 간장애 환자의 경우 발사르탄 1일 투여량은 80mg을 초과해서는 안 된다. 중증의 간장애, 담즙성 간경변, 담도폐쇄·담즙 분비정지 환자에게 이 약을 투여하지 않는다.
65세 이상의 고령자 : 용량 증량시 주의해야 한다.
소아 : 만 18세 미만의 소아환자에 대한 안전성ㆍ유효성이 확립되어 있지 않아 이 약의 투여가 권장되지 않는다.
임신 2, 3기인 임부에 레닌-안지오텐신 체계에 직접 작용하는 약물 투여시, 태아 및 신생아에게 손상 및 사망까지 유발할 수 있다. 따라서 만일 임신으로 확인될 경우 즉시 이 약의 투여를 중단해야 한다. (7. 임부 및 수유부에 대한 투여 항 참조)
위약 비교 임상시험에서 이 약을 투여 받은 단순 고혈압 환자 중 0.4%에서 과도한 저혈압이 관찰되었다. 안지오텐신 수용체 길항제 (ARB 길항제)를 복용하고 있는 레닌-안지오텐신 체계가 활성화된 환자(예. 고용량의 이뇨제를 복용하고 있는 체액 및/또는 나트륨 부족 환자)에서, 증후성 저혈압이 발생할 수 있다. 이 약 투여 전 이러한 상태를 보정하거나 투여 시작 시 면밀한 의학적 관찰을 권장한다.
이 약 복용 시 저혈압이 발생하면, 환자를 반듯이 눕히고 필요하면 생리식염수를 정맥 주사로 점적 주입한다. 혈압이 안정된 후에 치료를 계속할 수 있다.
이 약과 칼륨보조제, 칼륨보존이뇨제, 칼륨을 함유한 식염 대용물 또는 칼륨 수치를 상승시킬 수 있는 다른 약물(예. 헤파린)과 병용 시에는 주의하여야 하며, 빈번히 칼륨 수치를 모니터링 해야 한다.
이 약은 발사르탄에 의해 양측성 또는 편측성 신동맥 협착증이 있는 환자 또는 협착증이 일어난 단신증 환자에서 혈중 요소 및 혈청 크레아티닌(creatinine)을 증가시킬 수 있으므로 안전성 면에서 모니터링이 권장된다.
최근 신장이식을 받은 환자에서 이 약의 안전한 사용을 입증할 수 있는 자료가 없다.
발사르탄을 투여받은 환자에서 기도폐쇄 및/또는 얼굴, 입술 및 혀의 부기를 일으키는 혈관부종(후두와 성문의 부기 포함)이 보고되었다. 이러한 환자 중 일부는 ACE저해제와 같은 다른 약물 투여로 인해 혈관부종이 유발된 경험이 있었다. 이 약 투여시 혈관부종이 나타나면 투여를 즉시 중단하여야 하며, 재투여해서는 안된다.
일반적으로 암로디핀과 같은 칼슘채널 길항제를 중증의 울혈성 심부전환자(NYHA 분류 III 또는 IV 단계)에게 사용시 주의가 필요하다. NYHA 분류 III 또는 IV 단계의 비허혈성 원인의 심부전 환자를 대상으로 한 위약-대조 시험(PRIASE-2)에서, 암로디핀은 위약에 비해 심부전의 악화를 명확히 감소시킴에도 불구하고 폐부종의 증가와 관련이 있는 것으로 보고되었다.
신기능이 레닌-안지오텐신-알도스테론(renin-angiotensin-aldosterone) 체계의 활성에 의존하는 환자(예, 중증의 심부전)에게 안지오텐신-전환효소 저해제(ACE 저해제)또는 안지오텐신 수용체 길항제의 투여는 소변감소증 및/또는 진행성 고질소혈증 및 (드물게) 급성 신부전 및/또는 사망과 관련이 있다. 심부전 또는 심근경색 발생 후 환자에 대한 평가에는 신기능 평가를 항상 포함해야 한다.
칼슘채널차단제(예,암로디핀)의 투여를 시작하거나 용량을 증량한 환자(특히, 중증의 폐쇄성 관상동맥질환자)에서 협심증 또는 급성심근경색의 발현빈도, 유병기간 또는 중증도의 증가가 드물게 보고 되었다.
다른 모든 혈관이완제와 마찬가지로, 대동맥 또는 승모판 막폐쇄증 또는 폐쇄성 비대심장근육병증 환자에서 암로디핀 투여시 특별한 주의가 필요하다.
발사르탄을 포함한 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), ACE 저해제 또는 알리스키렌 등 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS)에 영향을 미치는 다른 약제와의 병용은 권장되지 않는다.
이상반응은 발현빈도에 따라, 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 단독보고를 포함하여 매우 드물게(<1/10,000) 로 정리하였다. 같은 빈도 그룹에서는 이상반응의 중대함 (Seriousness)이 감소하는 순서로 정리되었다.
<표1> 발현된 이상반응
발현부위
발현빈도
발현증상
감염
(infections and infestations)
흔하게
비인두염, 인플루엔자
면역계 이상
드물게
과민증
눈의 이상
드물게
시각장애
정신계 이상
드물게
불안
신경계 이상
흔하게
두통
흔하지 않게 어지러움(dizziness), 졸음, 체위성 어지러움, 감각이상
귀 및 미로 이상
흔하지 않게 현기증(vertigo)
드물게
귀울림
심장이상
흔하지 않게 빈맥, 가슴 두근거림
드물게
실신
혈관이상
흔하지 않게 기립성 저혈압
드물게
저혈압
호흡기계, 흉부 및 종격동 이상 흔하지 않음 기침, 인두 및 후두 통증
위장관 이상
흔하지 않게 설사, 구역, 복통, 변비, 구갈
피부 및 피하조직 이상
흔하지 않게 발진(rash), 홍반
드물게
다한증, 발진(exanthema), 가려움
근골격계 및 결합조직 이상
흔하지 않게 관절부종, 요통, 관절염
드물게
근육연축, 무기력
신장 및 방광이상
드물게
빈뇨증, 다뇨증
생식계 및 유방이상
드물게
발기부전
전신 이상 및 투여부위 반응
흔하게
부종, 함요부종, 얼굴부종, 말초부종, 피곤, 홍조, 무력증, 안면홍조
이중 맹검, 약물 또는 위약 대조 임상시험에서, 암로디핀 단독투여군(9%)에 비해 병용 투여군(5.8%)에서 말초 부종의 발생빈도가 통계적으로 낮게 나타났다.
비록 이 약을 투여한 임상시험 및 시판후경험에서 관찰되지 않았더라도, 이전에 각각의 성분에 대하여 보고된 이상반응이 나타날 수 있다.
<표2> 발사르탄 단독투여시 발생한 이상약물반응
발현부위
발현빈도
발현증상
혈액 및 림프계
알려지지 않음 헤모글로빈 감소 헤마토크릿 감소 호중구 감소 혈소판 감소
면역계
알려지지 않음 혈청병을 포함한 과민성 대사 및 영양 알려지지 않음 혈청 칼륨 증가
혈관
알려지지 않음
혈관염
간 및 담도 알려지지 않음 간기능 수치(혈청 빌리루빈 포함) 상승 피부 및 피하조직 알려지지 않음
혈관부종
근골격계 및 연결조직 알려지지 않음
근육통
신장 및 비뇨기계
알려지지 않음 신부전 및 신손상 혈청 크레아티닌 상승
약물과의 인과관계와 상관없이 임상시험 동안에 다음과 같은 증상이 보고되었다: 불면, 성욕감퇴, 인두염, 비염, 부비동염, 상기도감염, 바이러스 감염
약물과의 인과관계와 상관없이 암로디핀 임상시험에서 보고된 이상반응은 <표3>과 같다.
<표3> 암로디핀 단독투여시 발생한 이상반응
발현부위
발현빈도
발현증상
눈의 이상
흔하지 않게
복시
혈액 및 림프계 이상
매우 드물게 혈소판감소증, 백혈구 감소증
면역계 이상
매우 드물게
알러지 반응
대사 및 영양 이상
매우 드물게
고혈당
정신계 이상
흔하지 않게 불면증, 감정변화
신경계 이상
흔하지 않게 매우 드물게 떨림, 감각저하, 미각이상 말초 신경병, 과다근육긴장증
심장 이상
매우 드물게 부정맥, 서맥, 심방세동, 심실성 빈맥, 심근경색
혈관 이상
매우 드물게
혈관염
호흡기, 흉부 및 종격이상 흔하지 않게 호흡곤란, 비염
위장관 이상
흔하지 않게 매우 드물게 구토, 소화불량 췌장염, 위염, 잇몸증식
간담도계이상
매우 드물게 간염, 황달
피부 및 피하조직 이상
흔하지 않게 매우 드물게 탈모증, 자색반증, 피부 탈색, 광과민반응 혈관부종, 두드러기, 다형홍반, 스티븐 존슨 증후군
근골격 및 연조직 이상
흔하지 않게
근육통
신장 및 방광 이상
흔하지 않게 배뇨장애, 야뇨증
생식기 및 유방 이상
흔하지 않게
여성유방증
전신 이상 및 투여부위 흔하지 않게 통증, 권태감, 가슴통증
검사
흔하지 않게 매우 드물게 체중감소, 체중 증가 간효소 증가(대부분 담즙정제와 관련)
시판 후 사용시 여성형 유방이 드물게 보고되었으나, 암로디핀과의 인과관계는 명확하지 않다. 또한 황달 및 간효소 상승 (대부분 담즙분비장애 또는 간염과 일치함)이 암로디핀 투여와 관련 있는 것으로 보고되었으며, 일부의 경우는 입원이 필요할 만큼 심각하였다. 백혈구감소증, 혈소판감소증, 혼란상태, 박리성 피부염, 스티븐슨-존슨 증후군, 광과민반응, 독성표피괴사용해가 보고되었다(빈도불명).
이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 1.75%(15명, 19건)이었으며, 두통 0.47%(4명, 4건), 어지러움 0.35%(3명, 3건), 가려움 0.35%(3명, 3건), 말초부종 0.23%(2명, 2건), 저혈압 0.23%(2명, 2건), 부종, 가슴통증, 통증, 기침, 야뇨증이 각 1건씩 나타났다.
이 약과의 인과관계에 상관없이 중대한 유해사례는 보고되지 않았다. 예상하지 못한 유해사례로 가슴불쾌 0.23%(2명, 2건), 통증, 복부불편감, 역류성식도염, 목통증, 고콜레스테롤혈증, 저혈당, 야뇨증이 각 1건씩 총 9건이 보고되었다. 예상하지 못한 약물유해반응은 통증 1건, 야뇨증 1건으로 총 2건이 나타났다.
∙ 전신 이상 : 가슴통증, 체중증가
∙ 근골격계 : 관절통, 골격통, 횡문근융해
∙ 구강 : 잇몸과다형성
∙ 위장관계 : 위염
∙ 정신계 이상 : 신경과민
∙ 신경계 : 감각저하
∙ 피부 및 피하조직 이상 : 스티븐스-존슨증후군
운전 및 기계 사용에 미치는 영향에 대한 임상시험은 수행되지 않았다. 운전 및 기계 사용시 간헐적으로 어지러움 및 피로가 나타날 수 있음을 고려해야 한다. 다른 항고혈압제와 마찬가지로 운전이나 기계류를 조작할 때는 특별히 주의 한다.
➀ 혈액 투석중인 환자
레닌-안지오텐신-알도스테론계 저해 결과, 민감한 환자에서 신기능 변화가 예상된다. 신기능이 레닌-안지오텐신-알도스테론계의 활성에 의존하는 중증의 심부전 환자에게 ACE억제제와 안지오텐신Ⅱ수용체 길항제로 치료하는 것은 소변감소증 및/또는 진행성 고질소혈증 및 (드물게) 급성 신부전 및/또는 사망과 관련 있다. 유사한 결과들이 이 약에서도 보고된 적 있다. 심부전 또는 심근경색 발생 후 환자에 대한 평가에는 신기능 평가를 항상 포함해야 한다.
심부전 환자에서 ACE억제제, 베타차단제 그리고 발사르탄의 3중요법은 권장되지 않는다. 베타차단제와 ACE억제제를 동시 투여하면 심부전으로 인한 이환율과 사망률이 증가하기 때문이다.
몇몇 심부전 환자에서 BUN, 크레아티닌 및 칼륨 수치의 증가가 관찰되었다. 이러한 현상은 주로 경미하고 일시적이며, 기존에 신손상을 지니고 있던 환자들에서 나타날 가능성이 높다. 이 약 및/또는 이뇨제의 용량 감소 및 투약 중단을 고려해야 한다.
이 약은 만18세 미만 환자에서의 안전성 및 유효성에 대한 자료가 충분치 않으므로, 투여를 권장하지 않는다.
성인 및 고령자에서 유사한 용량을 사용하였을 때 이 약의 두 성분에 대하여 모두 우수한 내약성을 나타냈으므로 정상 용량을 권장한다.
이 약을 과량 복용한 경험은 없다. 발사르탄 과량 투여 시 주요한 증상으로 어지러움을 동반한 저혈압이 나타날 수 있다. 암로디핀 과량 투여 시에는 말초혈관을 과도하게 확장시켜 반사성빈맥을 일으킬 수 있다. 전신성 저혈압이 지속되어 사망에 이르는 쇼크까지도 일어난 사례가 보고된 바 있다.
이 약 과량투여로 인한 임상적으로 유의한 저혈압이 나타나면, 심기능 및 호흡 기능을 자주 모니터링하고, 사지를 높게 유지하며 체액의 순환 체액량 및 뇨 배출량을 유심히 관찰하는 등 능동적으로 심혈관 요법을 행해야 한다. 혈관수축제 사용이 금기가 아니라면 혈관긴장도 및 혈압을 회복시키는 데 도움이 될 수 있다. 정맥 글루콘산 칼슘은 칼슘 채널 차단을 회복시키는데 도움이 될 수 있다. 발사르탄과 암로디핀은 모두 혈액투석으로 제거되지는 않는다. 암로디핀 과다 투여 시 비-심인성 폐부종이 드물게 보고되었다. 이는 지연 발생할 수 있으며(복용 24-48시간 후), 환기 보조가 필요할 수 있다. 관류 및 심박출량 유지를 위한 조기 소생 조치(체액과부하 포함)가 촉진 요인이 될 수도 있다. 이 약의 과량복용 직후에는 구토를 유도하거나 위세척을 하는 것을 고려할 수 있다. 건강한 지원자에서 암로디핀 복용 후 즉시~2시간 시점에서 약용탄을 투여했을 때, 암로디핀 흡수를 유의적으로 감소시켰다.
랫트에서 실시한 배태자 독성 시험과 랫트와 마모셋에서 13주간 시험한 동물시험에서, 사람에서 의미있을 것으로 생각되는 독성학적인 발견은 없었다.
13주간 랫트에서 경구투여한 결과, 암로디핀/발사르탄을 3/48 mg/kg/day 이상 투여한 수컷에서 선위 염증이 관찰되었으나, 암컷 랫트에서는 관찰되지 않았다. 마모셋에서는 어떠한 용량에서도 이러한 결과가 관찰되지 않았으나, 고용량 투여 시 대장염이 관찰되었다(5/80 mg/kg/day 이하에서는 어떠한 영향도 관찰된 바 없다). 임상시험에서 이 약 투여 시 관찰된 위장관계 이상반응 발현빈도는 단독투여 시 관찰된 이상반응 발현빈도와 유사하였다.
의약품동등성시험 정보주 1
가. 시험약 암로디핀베실산염/발사르탄정10/160밀리그램((주)다산제약)과 대조약 엑스포지정10/160밀리그램(한국노바티스(주))을 2×2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구투여하여 42명의 혈중 암로디핀 및 발사르탄을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 평균치 차의 90%신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
<암로디핀>
| 구분 | 비교평가항목 | 참고평가항목 | ||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-144hr (ng·hr/mL) | Cmax (ng/mL) | Tmax(hr) | t1/2(hr) | |
| 대조약 엑스포지정10/160밀리그램 | (한국노바티스(주)) | 192.7±41.3 | 4.089±0.662 6.00 | (5.00~8.00) |
| 42.20±8.53 시험약 | 암로디핀베실산염/발사르탄정 | 10/160밀리그램 | ((주)다산제약) 187.2±41.9 | 4.016±0.726 |
| 6.00 (5.00~10.00) | 43.38±12.01 | 90% 신뢰구간* | (기준 : log 0.8 ~ log 1.25) log 0.9292 | ~1.0097 |
log 0.9522 ~1.0104 - - (AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값±표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n=42) AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax : 최고혈중농도 Tmax : 최고혈중농도 도달시간 t1/2 : 말단 소실 반감기 * 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간
<발사르탄>
| 구분 | 비교평가항목 | 참고평가항목 | ||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-24hr (㎍·hr/mL) | Cmax (㎍/mL) | Tmax(hr) | t1/2(hr) | |
| 대조약 엑스포지정10/160밀리그램 | (한국노바티스(주)) | 29.80±11.25 | 46.78±19.21 4.00 | (1.00~5.00) |
| 4.96±1.06 시험약 | 암로디핀베실산염/발사르탄정 | 10/160밀리그램 | ((주)다산제약) 32.78±11.74 | 51.45±20.57 |
| 3.00 (1.00~5.00) | 4.92±1.07 | 90% 신뢰구간* | (기준 : log 0.8 ~ log 1.25) log 1.0184 | ~1.2344 |
log 1.0032 ~1.2346 - - (AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값±표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n=42) AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax : 최고혈중농도 Tmax : 최고혈중농도 도달시간 t1/2 : 말단 소실 반감기 * 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간
나. 의약품동등성시험기준 제7조제2항에 따라, 시험약 암로디핀베실산염/발사르탄정5/80밀리그램((주)다산제약) 및 암로디핀베실산염/발사르탄정5/160밀리그램((주)다산제약)은 대조약 암로디핀베실산염/발사르탄정10/160밀리그램((주)다산제약)과의 비교용출시험자료를 제출하였으며, 대조약과 용출양상이 동등하였다. 이에 따라 해당 자료로서 생물학적동등성을 입증하였다.
주