다나젠심바스타틴정20mg

7 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분

에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

이 약은 다른 HMG-CoA 환원효소저해제와 마찬가지로 근육병증을 유발할 수 있다. 근육병증은 근육통과 압통 혹은 근육약화를 주증상으로 하고 크레아틴키나아제(CK)의 상승(정상상한치의 10배 이상)을 동반한다. 미오글로빈뇨증에 이차적으로 급성 신부전을 동반하거나 동반하지 않은 횡문근융해가 드물게 보고된 바 있다. 근육병증의 위험성은 혈장 HMG-CoA 환원효소의 높은 억제 활성(즉, 심바스타틴과 심바스타틴산의 혈장 농도 상승)에 의해 증가되므로, 심바스타틴의 대사 경로 및/또는 수송체를 저해하는 약물과의 상호작용에서 기인할 수 있다(6. 상호작용 참조). 근육병증을 유발하는 요소로는 65세 이상의 고령자, 여성, 조절되지 않는 갑상선기능 저하와 신기능 손상 등이 있다.

다른 HMG-CoA 환원효소 억제제와 같이, 근육병증/횡문근융해에 대한 위험성은 용량과 관련이 있다.

이 약을 투여한 41,413명 환자의 임상시험 데이터베이스 중 평균 추적조사 기간이 4년 이상인 24,747명의 환자(약 60%)에서, 이 약 20 mg, 40 mg, 80 mg/일을 투여하였을 때 근육병증의 발현율은 각각 약 0.03%, 0.08% 및 0.61%였다. 이 임상시험들에서 환자는 주의깊게 모니터링 되었으며, 약물상호작용이 있는 몇몇 의약품들은 제외되었다.

심근경색증의 병력을 가진 환자에게 이 약 20 mg/일 또는 80 mg/일을 투여한 임상시험에서(평균 6.7년동안 추적조사) 근육병증 발현율은 20 mg 투여군에서 0.02%(1/6,033명)인 것에 비해, 80 mg 투여군에서는 약 0.9%(52/6,031명)였다. 근육병증 발현의 거의 절반이 치료받는 첫해에 발생하였으며, 그 다음 해부터 약 0.1%씩 발생하였다.

횡문근융해를 포함한 근육병증의 위험성은 유사한 LDL-콜레스테롤 감소 효능을 가진 다른 스타틴계 약물 치료 또는 저용량의 심바스타틴에 비해 이 약 80 mg을 복용하는 환자군에서 더 높다. 또한 이 약의 근육병증 발현이 치료받은 첫 해에 가장 높게 발생하였으므로 1년 이상 심바스타틴 80 mg을 근육독성의 증거 없이 사용해왔던 환자에 한하여 80 mg 용량을 유지할 수 있다. 이 약 80 mg을 복용하는 환자가 이 약과 상호작용하는 약물을 복용해야 하는 경우, 저용량의 심바스타틴 또는 약물 상호작용 가능성이 낮은 다른 스타틴계 약물을 투여해야 한다(아래 내용 및 용법∙용량, ‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조).

이 약의 투여를 시작하는 모든 환자 또는 이 약의 용량을 증량한 모든 환자에게 근육병증의 위험성을 알려야 하며, 설명되지 않는 근육통, 압통 또는 근육약화가 생기면 즉시 의사에게 알리도록 해야 한다. 만일 근육병증이 진단되거나 의심되면, 이 약의 투여를 즉시 중지해야 한다. 이런 증상이 나타나고 크레아틴키나아제가 정상상한치의 10배 이상이면 근육병증을 의미한다. 대부분의 경우 이 약의 즉각적인 투여중지 후 근육증상과 크레아틴키나아제 상승이 완화된다. 이 약의 투여를 시작하거나 용량을 증가시킨 환자에게는 정기적으로 크레아틴키나아제를 검사하는 것이 고려될 수 있다. 특히, 80 mg/일까지 증량한 환자는 정기적인 크레아틴키나아제 검사를 권장한다. 그러나 크레아틴키나아제 모니터링으로 근육병증을 예방할 수 있는 것은 아니다.

이 약의 투여로 횡문근융해가 발생하는 환자의 다수가 대개 장기간 당뇨병의 합병증인 신장애를 포함한 복잡한 병력을 가지고 있다. 이러한 환자는 더욱 주의깊은 모니터링이 필요하다. 대수술 며칠 전과 중요한 내과적 또는 외과적 상황이 발생하였을 경우 일시적으로 이 약의 투여를 중지해야 한다.

· 약물 상호작용

근육병증/횡문근융해의 위험성은 이 약과 다음 약의 병용투여에 의해 증가된다:

강력한 사이토크롬 CYP3A4 억제제 : 이 약은 치료용량에서 CYP3A4에 대한 강력한 억제 효과를 가지는 것으로 알려져 있는 약물(예, 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, HIV 프로테아제 저해제, 보세프레비르, 텔라프레비르, 네파조돈)과 병용투여하지 않는다. 만일 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 에리트로마이신, 클라리트로마이신 또는 텔리트로마이신 투여가 불가피하다면 그 투여기간 동안 일시적으로 이 약의 투여를 중지한다. 또한 다량의 자몽주스(1일 1L 이상)도 강력한 CYP3A4 억제작용을 가지므로 섭취하지 않도록 해야 한다(‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘상호작용’ 참조).

겜피브로질, 시클로스포린 또는 다나졸 : 이 약은 겜피브로질, 시클로스포린, 다나졸과 병용투여하지 않는다(‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘상호작용’ 참조).

다른 피브레이트계 약물(겜피브로질 또는 페노피브레이트는 제외) : 겜피브로질(‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조) 또는 페노피브레이트를 제외한 피브레이트계 약물을 병용투여하고 있는 환자에서 이 약의 용량은 1일 10 mg을 초과해서는 안된다. 이 약과 페노피브레이트를 병용투여하였을 때, 병용투여로 인한 근육병증의 위험성이 각각의 약물에 의한 위험성의 합보다 크다는 증거는 없다. 단독투여시 근육병증을 유발할 수 있는 다른 약제와 마찬가지로, 페노피브레이트를 이 약과 병용투여할 때 주의를 기울여야 한다. 이 약과 피브레이트계 약물의 병용투여시 LDL-콜레스테롤의 추가저하 효과는 거의 없으나, 트리글리세라이드의 추가저하 및 HDL-콜레스테롤의 추가상승 효과가 나타날 수 있다. 주의깊게 모니터링을 실시한 소규모의 단기 임상시험에서 이 약과 피브레이트계 약물을 병용투여하였을 때 근육병증이 발현하지 않았다(‘상호작용’ 참조).

아미오다론 : 임상시험에서 이 약 80 mg과 아미오다론을 병용투여한 환자의 6 %에서 근육병증이 보고되었다. 이 약의 용량은 아미오다론을 병용투여하고 있는 환자에서 1일 20 mg을 초과해서는 안 된다(‘상호작용’ 참조).

칼슘채널차단제

- 베라파밀 또는 딜티아젬 또는 드로네다론 : 임상시험에서 이 약 80 mg과 딜티아젬을 병용투여한 환자는 근육병증의 위험성이 더 증가하였다. 이 약의 용량은 베라파밀 또는 딜티아젬 또는 드로네다론을 병용투여하고 있는 환자에서 1일 10 mg을 초과해서는 안 된다(‘상호작용’ 참조).

- 암로디핀 : 임상시험에서, 이 약 80 mg과 암로디핀을 병용투여한 환자는 근육병증의 위험성이 약간 더 증가하였다(‘상호작용’ 참조). 이 약의 용량은 암로디핀을 병용투여하고 있는 환자에서 1일 20 mg을 초과해서는 안 된다.

중간 정도의 CYP3A4 억제제 : 이 약, 특히 고용량의 심바스타틴과 CYP3A4에 대한 중간 정도의 억제 효과를 가지는 것으로 알려져 있는 약물을 병용투여하는 경우, 근육병증의 위험성이 증가할 수 있다.

유방암 내성 단백질(BCRP) 억제제: BCRP 억제제(예, 엘바스비르, 그라조프레비르)와 병용 투여 시 심바스타틴의 혈장 농도가 증가하여 근육병증의 위험이 증가할 수 있으므로, 심바스타틴의 용량 조절이 필요할 수 있다. 심바스타틴을 엘바스비르 및 그라조프레비르와 병용투여한 연구는 수행되지 않았으나, 엘바스비르 또는 그라조프레비르 함유제제를 병용투여하는 경우에는 필요한 최소 용량을 사용하고 이상반응을 면밀히 모니터링 한다(6. 상호작용 참조).

퓨시드산 : 이 약과 퓨시드산을 병용투여하는 환자는 근육병증의 위험이 증가될 수 있다(‘상호작용’ 참조). 이 약과 퓨시드산을 병용투여하는 환자는 주의깊게 모니터링되어야 한다. 이 약의 일시적인 투여중단을 고려할 수 있다.

니코틴산(1일 1 g 이상) : 이 약과 지질저하 용량(1일 1 g 이상)의 니코틴산을 병용투여하였을 때 근육병증/횡문근융해가 관찰되었다. 현재 니코틴산/라로피프란트 복합제로 진행 중인 심혈관질환에 대한 이중맹검, 무작위 배정 임상시험의 안전성모니터링위원회 중간분석 결과, 심바스타틴 40 mg 또는 에제티미브/심바스타틴 10 mg/40 mg과 서방형 니코틴산/라로피프란트 2 g/40 mg을 병용투여시, 심바스타틴 40 mg에서의 근육병증 발현율(0.08 %)과 유사하였으나(영국/스칸디나비아지방 환자 약 4700명), 동일한 병용치료군의 중국인 환자(약 3,900명)에서는 근육병증 발현율이 예상보다 높게 나타났다(약 0.9 %). 이러한 사항을 고려해볼 때, 이 약과 니코틴산 병용투여시 근육병증에 대한 위험성이 증가할 수 있으므로, 1일 20 mg을 초과하는 용량의 이 약과 지질저하 용량(1일 1 g 이상)의 니코틴산을 병용투여하지 않도록 한다(‘상호작용’ 참조).

답토마이신 : 답토마이신과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용투여하였을 때 근육병증 및/또는 횡문근융해가 보고되었다. 답토마이신 및 HMG-CoA 환원효소 억제제 각각 단독 투여 시 근육병증 및/또는 횡문근융해가 발생할 수 있으므로 병용 투여 시 주의를 기울여야 한다. 답토마이신을 투여 중인 환자에서 일시적으로 이 약의 투여를 중단하는 것을 고려해야 한다 (6. 상호작용 참조).

드물게 스타틴계 약물이 중증 근육 무력증 또는 안근 무력증을 유발하거나 악화시킬 수 있다(‘4. 이상반응’항 참조). 이 약은 이러한 상태의 환자에게 주의해서 사용해야 한다. (‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참조). 중증 근육 무력증 또는 안근 무력증이 유발되거나 악화된 경우 투여를 중단해야한다.

임상시험 결과 이 약을 투여한 환자의 1 %에서 혈청 아미노전달효소 수치의 지속적 상승(정상상한치의 3배 이상)이 보고된 바 있다. 약물 투여를 일시적 또는 완전히 중지하였을 때 투여 전의 수치로 서서히 감소하였다. 또한 황달이나 다른 임상증후, 증세를 수반하지 않았고 과민반응은 보이지 않았다. 이 중 일부 환자들의 경우, 심바스타틴 치료 이전에 간기능 검사치가 비정상이었고/또는 상당한 양의 알코올을 섭취하였다.

4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study) 임상시험 기간동안 1회 이상 아미노전달효소 수치가 상승(정상상한치의 3배 이상)된 피험자는 심바스타틴군과 위약군(14명[0.7 %], 12명[0.6 %])간에 차이가 없었다. 임상시험 실시 첫해에는 심바스타틴군에서 ALT가 정상상한치의 3배까지 단독으로 상승하는 빈도가 유의하게 높은 것으로 나타났으나(20명 vs 8명, p=0.023), 이후에는 그렇지 않았다. 심바스타틴군(n=2,221)의 경우 8명 및 위약군(n=2,223)의 경우 5명이 아미노전달효소 수치의 상승으로 투약을 중단하였다. 심바스타틴군의 1,986명이 시험을 시작하기 전에 실시한 간기능 검사에서 정상이었으며 이후 5.4년(중앙치)의 투여기간 동안 간기능 검사치가 정상상한치의 3배 이상으로 증가된 예는 8명(0.4 %)이었으며 8명 중 5명은 투여 후 1년 이내에 발병하였고 투여개시용량은 모두 20 mg이었으며 이 중 37 %가 40 mg으로 증량하였다.

2회의 대조임상시험에서 총 1,105명에 대해 12개월간 40 mg 또는 80 mg을 투여하였을 때 투여약과의 관련성을 고려하지 않은 상태에서 간 아미노전달효소 수치가 지속적으로 상승한 경우는 각각 0.9 %, 2.1 %였으며, 투여시작 6개월 이후 지속적으로 간기능 검사 상에 이상을 나타낸 경우는 없었다.

이 약 치료 시작전 및 임상적 증상이 있는 경우 간기능 검사를 반복적으로 실시할 것을 권장한다.

이 약을 포함한 스타틴을 복용하는 환자에서 치명적 그리고 비-치명적 간부전이 드물게 시판후 조사에서 보고되었다. 이 약 치료 중 임상적 증상 그리고/또는 고빌리루빈혈증 또는 황달을 동반한 중증 간손상이 발현될 경우 치료를 중단하여야 하고 다른 병인이 확인되지 않을 경우 재투여를 하지 않는다. ALT는 근육에서 방출될 수 있으므로, 크레아틴키나아제 상승을 동반한 ALT의 상승은 근육병증을 의미할 수 있음을 유의해야 한다(‘경고’ 참조).

과음하는 경우, 또는 간질환 병력이 있는 환자에게 투여시 세심한 주의를 요한다. 활동성 간질환 환자 또는 혈청 아미노전달효소 수치가 원인불명으로 지속적으로 높은 환자에게 이 약을 사용할 수 없다.

다른 지질저하제와 마찬가지로 이 약 투여시 혈청 아미노전달효소 수치가 중등도(정상치의 3배 이하)로 상승하는 경우가 있다. 대개 이 약 치료시작 직후에 일시적으로 상승하나 다른 임상증상이 동반되지 않는 경우 투약을 중지할 필요는 없다.

환자에게 이 약과 병용투여할 수 없는 약물에 대해 알리고, 이 약 투여 중 설명되지 않는 근육통, 압통, 근육약화의 증상이 나타나면 즉시 의사에게 알리도록 해야 한다(‘일반적 주의 근육병증/횡문근융해’ 참조). 환자는 다른 의사에게 새로운 약물을 처방받을 경우, 이 약을 복용하고 있음을 알려야 한다.

임상적으로 정상인 개에 이 약 180 mg/kg/일씩 14주간 투여한 결과 시신경퇴행(retinogeniculate 섬유의 Wallerian 퇴행)이 관찰되었다. 이 때의 평균 혈장 농도는 사람에게 80 mg/일의 용량으로 투여시 도달되는 혈장 농도의 약 12배였다.

화학적으로 구조가 유사한 이 계열의 다른 약을 임상적으로 정상인 개에 60 mg/kg/일을 초기 용량으로 투여하였을 때 용량의존적인 시신경의 퇴행(retinogeniculate 섬유의 Wallerian 퇴행)이 관찰된 바 있다. 이 때의 평균 혈장 농도는 사람에게 최대용량으로 투여시 도달되는 혈장 농도의 약 30배 이상이다. 개에 이 약 180 mg/kg/일씩 14주간 투여한 결과 전정 와우기관에 Wallerian 유사 퇴행 및 망막 갱글리온 세포의 염색질 용해가 관찰되었고 이 때의 혈장 농도는 60 mg/kg/일 투여시와 유사하였다.

이 약 360 mg/kg/일의 용량으로 개에 투여시 혈관주위의 출혈 및 부종, 혈관주위의 단핵구 침윤, 혈관주위에 피브린의 침착 및 소혈관의 괴사를 특징으로 하는 CNS 혈관의 손상이 관찰되었으며 이 때의 평균 혈장 농도는 사람에게 80 mg/일의 용량으로 투여시 도달되는 혈장 농도의 약 14배였다. 이 계열의 다른 약에서도 이와 유사한 CNS 혈관손상이 관찰되었다.

암컷 랫트에 이 약을 50, 100 mg/kg/일(사람에게 80 mg/일의 용량으로 투여시 도달되는 AUC의 각각 22, 25배)씩 2년간 투여하거나 개에게 이 약을 90 mg/kg/일(19배)씩 3개월간 투여시 또는 50 mg/kg/일(5배)씩 2년간 투여시 백내장이 발생하였다.

마우스에 이 약을 1일 25, 100, 400 mg/kg/일(80mg/kg/일 투여시 임상 혈장 농도의 각각 1, 4, 8배, 총 억제효과의 AUC로서)의 용량으로 72주간 투여한 발암성실험결과 고용량 암컷 및 중간용량 및 고용량군의 수컷 중 발생률이 가장 높은 90 %에서 간암의 발생이 유의하게 증가하였으며 중간용량 및 고용량군의 암컷에서 간선종의 발생률이 증가하였다. 또한 중간용량 및 고용량군의 암수에서 폐암의 발생률이 증가하였고 고용량군에서 Harderian선의 종양의 발생이 대조군에 비해 유의하게 증가하였다. 25 mg/kg/일의 용량에서는 발암성의 증거가 관찰되지 않았다.

별도의 92주간의 발암성실험에서 마우스에 최대 25mg/kg/일의 용량(80 mg/kg/일 투여시 임상 혈장 농도의 1배 이상, AUC로서)으로 투여한 결과 발암성이 확인되지 않았다.

2년간의 발암성실험에서 랫트에 25 mg/kg/일의 용량(80 mg/kg/일 투여시 임상 혈장 농도의 11배 이상, AUC로서)으로 투여시 암컷에서 갑상선여포상선종의 발생률이 증가하였다.

두번째 2년간의 발암성실험에서는 랫트에 50, 100 mg/kg/일의 용량으로 투여시 간세포의 선종 및 악성종양의 발생률이 증가하였고(암컷의 경우 두 용량군 모두, 수컷의 경우 100 mg/kg/일 투여군) 갑상선여포상선종이 두 용량군의 암수에서 모두 증가되었다. 악성 갑상선여포상암종은 100 mg/kg/일 투여시 암컷에서만 증가되었다. 갑상선 신생물의 발생증가는 다른 HMG-CoA 환원효소 억제제에서도 동일하게 관찰되는 현상으로 이 때 AUC는 임상 혈장 농도의 수컷의 경우 7, 15배, 암컷의 경우 22, 25배에 달한다.

미생물에 대한 유전독성(Ames)실험 결과 마우스의 간대사활성 존재 유무와 상관없이 변이원성의 증거가 발견되지 않았으며 랫트의 간세포를 이용한 체외염색체이상시험(in vitro alkaline elution assay), V-79 포유류 세포를 이용한 돌연변이실험, CHO 세포를 이용한 체외염색체이상실험 및 마우스 골수세포에 대한 체내소핵실험 결과 유전물질의 손상이 관찰되지 않았다.

생식독성실험을 위해 수컷 랫트에 이 약을 34주간 25 mg/kg의 용량(임상 최대용량, 80 mg/kg/일 투여시 도달되는 AUC의 4배)으로 투여시 수태능이 감소하였으나 동량을 11주간 투여한 다른 생식독성시험에서는 이러한 효과가 관찰되지 않았다. 두 실험 모두 랫트의 고환에 조직학적인 변화는 관찰되지 않았다. 180 mg/kg/일의 용량(80 mg/kg/일 투여시 임상 노출량의 22배 이상, 체표면적 mg/m²로서)으로 투여시 수정관의 퇴행(정자생성외피의 괴사 및 소실)이 관찰되었다. 개에서는 10 mg/kg/일(80 mg/kg/일 투여시 임상 노출량의 2배, AUC로서) 투여시 용량관련 고환의 위축, 정자생성의 감소, 거대세포 형성이 관찰되었다. 이러한 결과의 임상적 유의성은 확실하지 않다.

향후 당뇨병의 위험성이 높은 몇몇 환자에게 혈당을 상승시키는 약물군인 스타틴을 투여했을 때, 당뇨병의 정규 치료가 필요한 정도로 고혈당증을 유발할 수 있다는 점이 몇몇 근거에서 제시된 바 있다. 그러나 스타틴의 투여로 인한 혈관 위험성의 감소가 이러한 위험성을 상회하므로, 이는 스타틴의 투여를 중단하는 사유가 될 수 없다. 각 국가별 규정에 근거하여 위험성을 보유한 환자(공복혈당 5.6~6.9 mmol/L, BMI>30kg/㎡, 트리글리세라이드의 증가, 고혈압)를 임상적 및 생화학적으로 모니터링 해야 한다.

이 약의 모유로의 이행은 알려진 바 없으나 다른 종류의 약에서 소량 모유 중으로의 이행이 보고되어 있고 모유로 이행시 유아에게 심각한 이상반응을 유발할 수 있으므로 이 약을 투여하는 경우 수유를 중지한다.