큐시미아캡슐15mg/92mg

미국에서 이 약의 성분인 펜터민과 토피라메이트의 시판후 사용에 대하여 다음과 같은 이상반응이 보고되었다. 이러한 이상반응은 인구수를 특정하기 어려운 모집단으로부터 자발적으로 보고되기 때문에 발생 빈도를 정확하게 예측하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능하지는 않다.

큐시미아

정신 장애 : 자살 생각, 자살 행동

안과 질환 : 급성폐쇄각녹내장, 안압 상승

펜터민

알레르기 이상반응 : 두드러기

심혈관 이상반응 : 혈압 상승, 허혈성 사건

중추 신경계 이상반응 : 다행감, 정신증, 진전

생식 이상반응 : 성욕의 변화, 발기부전

토피라메이트

피부질환 : 수포 피부 반응(다형 홍반, 스티븐존슨 증후군, 독성표피괴사용해 포함), 천포창

위장 장애 : 췌장염

간 질환 : 간 실조(사망자 포함), 간염

대사 장애 : 고암모니아혈증, 저체온증

안과 질환 : 황반증

이 약의 성분인 토피라메이트를 포함한 항경련제(AED)는 이러한 약물을 복용하는 목적과 상관없이 약물을 복용하는 환자에게 자살 충동이나 자살 행동 위험을 증가시킨다. 이 약으로 치료받는 환자는 우울증의 발생이나 증상의 악화, 자살 충동이나 자살 행동 및/또는 환자의 기분이나 행동의 비정상적인 변화에 대해 모니터링되어야 하며, 이러한 증상 또는 행동이 발현될 경우 즉시 의료전문가에게 보고될 수 있도록 한다. 자살 충동이나 자살 행동을 경험한 환자는 이 약의 복용을 중단한다.

자살 시도나 적극적인 자살 생각의 병력이 있는 환자는 이 약의 복용을 피해야 한다.

여러 적응증이 있는 11가지 항경련제에 대한 199개의 위약 대조 임상연구(단일요법 및 보조요법, 중간 치료 기간 12주)를 통합 분석한 결과, 항경련제 중 하나에 무작위로 배정된 환자는 자살 충동이나 행동이 위약에 무작위로 배정된 환자에 비해 약 2배의 위험도(보정 상대 위험도(adjusted relative risk) 1.8, 95% 신뢰 구간 [CI] 1.2, 2.7)를 나타냈다. 위약으로 치료한 환자 16,029명에서의 자살 행동이나 자살 생각의 예상 발생률은 0.24%인 것에 비해, 항경련제로 치료한 환자 27,863명에서 예상 발생률은 0.43%로, 치료받은 환자 530명당 약 1건의 자살 생각이나 행동의 증가가 나타났다. 임상시험에서 항경련제로 치료받은 환자에서는 4건의 자살이 있었고 위약으로 치료받은 환자에서는 한 건도 없었지만, 그 수가 너무 적어 자살과 관련된 항경련제 영향에 대해서는 결론을 내릴 수 없었다.

항경련제로 인한 자살 충동이나 행동 위험의 증가는 항경련제로 약물 치료를 시작한 후 빠르면 1주일 후에 관찰되었으며, 치료 기간 내내 지속되었다. 임상분석에 포함된 대부분의 임상시험들은 24주를 초과하지 않았으므로, 24주 이후의 자살 충동이나 행동의 위험을 평가할 수 없었다.

자살 충동이나 행동의 위험은 분석된 데이터에 사용된 약물에서 일반적으로 일치했다. 다양한 작용 기전과 다양한 범위의 적응증을 가진 항경련제에서 위험 증가가 확인되었다는 것은, 항경련제의 적응증과는 무관하게 모든 항경련제에 위험성이 있다는 것을 시사한다. 위험도는 분석된 임상시험에서 연령(5세에서 100세)에 따라 크게 변하지 않았다.

이 약의 성분인 토피라메이트로 치료받은 환자들에서 2차성 폐쇄각녹내장과 관련된 급성 근시 증후군이 보고되었으며, 그 증상에는 갑작스런 시력저하 및/또는 안통이 포함된다. 안과적인 검사시 근시, 좁아진 전방, 안 충혈 및 안압 상승이 관찰될 수 있다. 산동은 나타날 수도 있고 아닐 수도 있다. 이 증후군은 모양체상방 삼출 (supraciliary effusion)로 인한 수정체와 홍체의 전방 이동 및 2차성 폐쇄각녹내장과 관련이 있을 수 있다. 증상은 일반적으로 토피라메이트 치료 시작 후 1개월 이내에 발생하지만 치료 중 언제든지 발생할 수 있다. 증상에서 회복되기 위한 1차 치료는 이 약의 복용을 즉각 중단하는 것이다.

어떤 병에 의한 안압상승이라도 치료받지 않으면 영구 시력손실을 포함한 심각한 후유증을 가져올 수 있다.

이 약의 성분인 토피라메이트를 투여 받은 환자에게서 안압 상승과 독립적으로 시야결손이 보고되었다. 임상시험에서 이러한 반응의 대부분은 토피라메이트 중단 후 가역적이었다. 만일 이 약 치료 중 어느 때라도 시각 문제가 발생한다면 약물 중단을 고려해야 한다.

이 약은 우울증과 불안, 불면증 등 기분 장애를 유발할 수 있다. 우울증 병력이 있는 환자는 이 약을 복용하는 동안 우울증 또는 기타 기분 장애의 재발 위험이 높아질 수 있다. 이 기분 장애와 수면 장애의 대부분은 자연적으로 치료되었거나 복용 중단 시 치료되었다. 임상적으로 유의미하거나 지속적인 증상이 나타나는 경우, 이 약의 복용량을 줄이거나 복용 중단을 고려해야 한다. 환자에게서 자살 생각이나 자살 행동 증상을 보이면 이 약의 복용을 중단해야 한다.

이 약은 인지 기능 장애(예: 주의/집중력 장애, 기억곤란, 언어 장애, 특히 단어 선택의 어려움)을 유발할 수 있다.

이 약의 용량을 빠르게 적정하거나 초기에 고용량으로 복용하면 주의력, 기억력, 언어/단어 선택 어려움과 같은 인지기능 관련 이상반응 발생률을 높이는 경우가 있다.

이 약은 인지 기능을 손상시킬 가능성이 있기 때문에, 환자는 이 약의 치료가 악영향을 미치지 않는다고 확신할 수 있을 때까지 자동차를 포함한 위험한 기계를 조작할 때 주의하여야 한다. 인지 기능 장애가 지속되면 감량을 고려해야 하며, 중등도에서 중증까지의 증상, 불편함 또는 복용량 감소로 해결하지 못한 증상에 대해 이 약의 복용량 감소 또는 복용 중단을 고려해야 한다.

이 약으로 치료한 환자에서 음이온 차의 변화 없는(non-anion gap) 고염소혈증성 대사성 산증(만성 호흡성 알칼리혈증 없이 정상 범위 이하로 혈청 중탄산염 농도 저하)이 보고되었다. 신장질환, 심한 호흡기질환, 간질 중첩증, 설사, 수술, 케톤 식이 등 산증의 위험을 증가시킬 수 있는 상태 혹은 치료가 토피라메이트의 중탄산염 농도 저하 효과를 증가시킬 수 있다. 이 약과 탄산탈수효소억제제(예: 조니사미드, 아세타졸아미드 또는 디클로펜아미드)를 병용할 경우 대사성산증의 중증도를 증가시킬 수 있으며 또한 신장 결석 형성의 위험도도 높아질 수 있다. 따라서 대사성산증이 발생하기 쉬운 상태의 환자가 이 약을 다른 탄산탈수효소억제제와 병용하는 경우에는 대사성산증의 발생이나 악화 여부를 모니터링 하여야 한다.

급성 또는 만성 대사성산증의 일부 증상으로는 과다호흡, 피로 및 거식증과 같은 비특이적 증상, 또는 심장부정맥 또는 혼미를 포함한 보다 심각한 후유증이 있을 수 있다. 만성적이고 치료되지 않은 대사성산증은 신석증이나 신장석회증의 위험도를 높일 수 있으며, 골연화증(소아 환자에서 구루병이라고도 함) 및/또는 골절 위험이 높은 골다공증을 유발할 수 있다. 성장 및 뼈 관련 후유증에 대한 이 약의 효과는 장기적 위약 대조 임상 시험에서 체계적으로 조사되지 않았다.

이 약의 치료 전과 치료 중에 혈청 중탄산염을 포함한 전해질 측정이 권장된다. 이 약의 임상시험에서 혈청 중탄산염의 피크 감소는 4주째까지 발생했으며, 대부분 피험자에서는 시험약 변경 없이 56주째까지 중탄산염 교정이 있었다. 그러나 이 약의 복용 중 지속적인 대사산증이 발생하면 이 약의 복용량을 줄이거나 복용을 중단해야 한다.

이 약은 혈청 크레아티닌 증가를 유발할 수 있다. 4주에서 8주간의 치료 후에 혈청 크레아티닌의 피크 증가가 관찰되었다. 평균적으로 혈청 크레아티닌은 점차 감소했지만 기저치 크레아티닌 값보다 높게 유지되었다. 혈청 크레아티닌의 변화(측정된 GRF)는 치료를 중단하면 회복되지만, 만성적으로 치료시에 신장 기능에 미치는 영향에 대해서는 알려지지 않았다. 따라서 이 약 치료 시작 전과 치료 중에 혈청 크레아티닌 측정이 권장된다. 이 약의 복용 중에 크레아티닌의 지속적인 상승이 발생하면 이 약의 복용량을 줄이거나 복용을 중단해야 한다.

체중 감량은 인슐린 및/또는 인슐린 분비 촉진제(예: 설폰요소제)로 치료되는 제2형 당뇨 환자의 저혈당증 위험을 높일 수 있다. 이 약은 인슐린과의 병용 치료에 관해서는 연구되지 않았다. 제2형 당뇨 환자에 대해서는 이 약의 치료 시작 전과 치료 중에 혈당 수치를 측정할 것을 권장한다. 저혈당의 위험을 감소시키기 위해서 비포도당 의존성(non-glucose-dependent) 항당뇨병제의 약물 복용량 감소를 고려해야 한다. 이 약의 복용을 시작한 후 환자가 저혈당증을 일으키면 당뇨병치료제 처방을 적절히 변경해야 한다. 또한, 이 약 투여 시 당뇨병 환자에서 인슐린 요구량이 변경될 수 있으므로 당뇨병 환자에게 식이요법과 병행하여 이 약을 투여할 경우 인슐린 투여량을 조절하여야 한다.

혈압강하제로 치료를 받는 고혈압 환자의 경우, 체중 감량은 저혈압의 위험을 높일 수 있으며 어지러움, 어질어질함, 실신 등을 유발할 수 있다. 고혈압 치료를 받는 환자는 이 약의 치료 시작 전과 치료 중 혈압 측정을 권장한다. 이 약의 복용을 시작한 후 환자에게서 저혈압과 관련된 증상을 보이면 항고혈압제 처방을 적절하게 변경해야 한다.

펜터민 또는 토피라메이트와 알코올 또는 중추신경 억제제(예: 바르비탈계, 벤조디아제핀 및 수면제)를 병용하면 어지러움, 인지기능 관련 이상반응, 나른함, 어질어질함, 조정력 저하 및 졸림과 같은 중추신경기능저하나 이러한 약제의 기타 중추 매개 효과를 증가시킬 수 있다. 따라서 이 약은 알코올을 함께 복용하면 안 된다.

이 약의 성분인 토피라메이트의 갑작스런 복용 중단으로 인한 금단 현상은 발작이나 간질 병력이 없는 개인에게도 발작 증상을 일으키는 경우가 있다. 이 약의 즉각적인 복용 중단이 의학적으로 요구되는 상황에서는 환자에 대한 적절한 모니터링이 권장된다. 이 약 15mg/92mg 용량의 복용을 중단하는 환자는 발작을 일으킬 가능성을 줄이기 위해 권장하는 대로 그 복용량을 점차적으로 줄여야 한다.

이 약의 성분인 펜터민과 토피라메이트는 신장 배설을 통해 제거된다. 따라서 중등증(크레아티닌 청소율(CrCl)이 30 mL/min 이상 50 mL/min 미만) 또는 중증(CrCl 30 mL/min 미만) 신장애 환자에서 펜터민과 토피라메이트에 대한 노출이 더 높다. 두 환자군에서 모두 이 약의 용량을 조절한다.

이 약은 신장 투석 중에 있는 말기 신장질환 환자에 대해서는 연구되지 않았다. 이 환자군에서는 이 약의 사용을 피해야 한다.

경증(Child-Pugh score 5 -

이 약은 중증 간장애 환자(Child-Pugh score 10 - 15)에 대해서는 연구되지 않았다. 이 환자군에서는 이 약의 사용을 피해야 한다.

이 약의 복용은 신장결석 형성과 관련이 있다. 이 약의 성분인 토피라메이트는 탄산탈수효소활성(carbonic anhydrase activity) 을 억제하고 뇨중 구연산의 배설을 감소시켜, 뇨의 pH를 높임으로써 신장 결석 형성을 촉진한다.

탄산탈수효소(예: 조니사미드, 아세타졸아미드, 메타졸아미드) 를 억제하는 다른 약물과 함께 이 약을 사용하지 않는다.

케톤식이요법(Ketogenic Diet)을 하는 환자의 토피라메이트 사용은 또한 신장 결석 형성의 가능성을 증가시키는 생리적 환경을 초래할 수 있다.

수분 섭취량을 늘려서 소변량을 늘리면 신장 결석 형성에 관련있는 물질의 농도를 낮출 수 있다. 운동이나 높은 기온에 노출되기 전 및 중에 적절한 수분 공급을 하는 것은 열과 관련된 이상반응의 위험을 줄일 수 있다

이 약의 성분인 토피라메이트의 복용으로 입원이 필요할 수도 있는 땀분비 감소증이 보고되었다. 땀분비 감소와 정상보다 높은 체온 증가가 특징으로 나타난다. 일부 사례는 온도가 상승한 환경에 노출된 이후에 토피라메이트 복용과 함께 보고되었다.

이 약으로 치료받는 환자는 신체 활동 중, 특히 더운 날씨에 땀분비 감소와 체온 증가를 모니터링 해야 한다. 이 약을 열 관련 질환에 걸리기 쉬운 환자에게 다른 약제와 함께 처방할 때는 각별히 주의해야 한다. 이들 약제에는 다른 탄산탈수효소억제제 및 항콜린성 작용 약제가 포함되나 이에 한정되지는 않는다.

이 약은 탄산탈수효소활성의 억제를 통해 저칼륨혈증의 위험을 높일 수 있다. 또한 이 약을 푸로세미드(루프이뇨제) 또는 히드로클로로티아지드 (티아지드 유사 이뇨제)와 같은 비-칼륨보존이뇨제(non-potassium sparing diuretics)와 병용시 칼륨 손실을 더욱 증가시킬 수 있다. 이 약 처방 시 환자는 저칼륨혈증에 대해 모니터링되어야 한다.

이 약은 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상연구에서 여러 실험실적 분석 결과의 변화를 일으키는 경우가 있었다.

기저시점 및 치료 기간 중 주기적으로 중탄산염, 크레아티닌, 칼륨 및 혈당을 포함하는 혈액 화학 프로필을 확보해야 한다.

이 약의 주성분인 펜터민은 약물 남용의 가능성이 있다. 펜터민은 암페타민과 화학적 및 약리학적으로 관련이 있다. 암페타민과 기타 각성제는 광범위하게 남용되어 왔으며, 이 약을 체중 감량 프로그램의 일부로 포함시키는 것이 바람직하다고 평가할 때 펜터민의 남용 가능성을 염두에 두어야 한다. 암페타민 및 관련 약물(예: 펜터민)의 남용은 약물 사용 조절 장애와 심각한 사회적 기능 장애를 일으키는 경우가 있다. 이 약의 복용량을 권장 용량 보다 여러 번 늘린 환자에 대한 보고가 있다.

이 약은 육체적 약물 의존 가능성에 대해 체계적으로 연구되지는 않았다. 육체적 약물 의존성은 반복되는 약물 복용에 대해서 생리적으로 적응하려는 상태이다. 육체적 약물 의존성은 약물 사용의 갑작스런 중단 또는 약물의 현저한 (복)용량 감소 이후에 약물 종류별 금단 현상으로 나타난다.

이 약의 각 주성분에 대한 육체적 약물 의존 가능성에 대한 정보는 한정되어 있다. 토피라메이트의 경우, 갑작스러운 약물 중단은 발작이나 간질 병력이 없는 환자에서도 발작이 일어나는 경우가 있었다. 펜터민의 경우, 장기적인 고용량 복용 후 갑작스런 중단은 극심한 피로와 정신적 우울증을 야기한다. 수면의 뇌파에도 변화가 나타난다. 따라서 이 약의 신속한 복용 중단이 필요한 상황에서는 적절한 의학적 모니터링이 권장된다.

이 약이 인간의 분만에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 산모 및/또는 태아에서 이 약으로 유도되는 대사성산증의 발달은 분만을 견딜 수 있는 태아의 능력에 영향을 미칠 수 있다.

토피라메이트와 암페타민(펜터민은 암페타민과 유사한 약리학적 활성 및 화학적 구조를 가짐)이 모유에서 배출되기 때문에 이 약이 사람의 모유에 존재할 수 있다. 신생아의 모유 수유에 대한 심각한 이상반응의 잠재적 위험성때문에, 산모에 대한 약물 처방의 중요성을 고려하여 수유를 중단할 것인지 약물 투여를 중단할 것인지에 대한 여부를 결정해야 한다.

이 약은 태아에 유해할 수 있다. 임신 등록 및 역학 연구의 자료에 따르면 임신 초기에 이 약 성분인 토피라메이트에 노출된 태아는 구순구개 파열(구개파열을 동반 혹은 미동반한 구순파열)의 위험이 증가하는 것으로 나타난다. 이 약 치료 중 임신한 여성은 즉시 치료를 중단하고 의료진에게 알려야 한다.

임신 테스트

가임기 여성은 이 약의 치료를 시작하기 전에 임신 테스트의 결과가 음성임을 확인해야 하고, 이 약으로 치료하는 동안에는 매달 한 번씩 임신 테스트를 해야 한다.

피임

이 약 치료 중 가임 여성은 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

암페타민의 전형적인 작용에는 중추 신경계 자극 및 혈압 상승이 포함된다. 타키필락시스(급성 내성)와 내성은 이러한 현상이 발견된 이 부류의 모든 약물에서 입증되었다.

심장 전기생리학

무작위, 이중 맹검, 위약 대조 및 활성 대조군(목시플록사신 400 mg) 및 평행군/교차, QT/QTc 연구를 통해 QTc 간격에 대한 이 약의 영향을 평가했다. 총 54명의 건강한 피험자에게 정상 상태에서 이 약 7.5 mg/46 mg을 투여한 다음 정상 상태에서 이 약 22.5 mg/138 mg으로 적정했다. 이 약 22.5 mg/138 mg [이 약 7.5 mg/46 mg의 펜터민과 토피라메이트 최대 농도(Cmax)에 대해 각각 4배 및 3배 높은 최대치료용량] 는 QTc의 기저치로부터의 변화를 측정했을 때 심장 재분극에 영향을 미치지 않았다.

사구체여과율(GFR)

건강한 비만 남성 및 여성은 이 약(1~3일 3.75mg/23mg, 4~6일 7.5mg/46mg, 7~9일 11.25mg/69mg, 10~28일 15mg/92mg)을 4주간 복용했다. 피험자의 사구체여과율은 이오헥솔 청소율을 통해 평가되었다. 평균적으로 이 약 치료기간동안 사구체여과율은 감소하였고 이 약 복용 중단 후 4주 이내에 기저치로 회복되었다.

펜터민

이 약 단회 용량 15 mg/92mg을 경구 투여한 결과, 평균 혈장 펜터민 최대 농도(Cmax), Cmax 까지의 시간(Tmax), 투약시간부터 최종 혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC0-t), 투약시간부터 무한시간까지의 혈중농도-시간곡선하면적 (AUC0-∞)은 각각 49.1ng/mL, 6시간, 1990ng·hr/mL 및 2000ng·hr/mL이다. 이 약 15mg/92mg에 대한 고지방 식이는 펜터민 약물동력학에 영향을 미치지 않는다. 펜터민 약물동력학은 대략 이 약 3.75mg/23mg에서 펜터민 15mg/토피라메이트 100mg까지 용량에 비례한다. 펜터민/토피라메이트 15/100mg 복합제 캡슐을 정상 상태에서 투여할 때, AUC 및 Cmax의 평균 펜터민 축적 비는 모두 약 2.5이다.

토피라메이트

이 약 단회 용량 15mg/92mg을 경구 투여한 결과, 평균 혈장 토피라메이트의 Cmax 및 Tmax, AUC0-t 및 AUC0-∞는 각각 1020 ng/mL, 9시간, 61600 ng·hr/mL 및 68000 ng·hr/mL이었다. 이 약 15mg/92mg에 대한 고지방 식이는 토피라메이트 약물동력학에 영향을 미치지 않는다. 토피라메이트 약물동력학은 대략 이 약 3.75mg/23mg에서 펜터민 15mg/토피라메이트 100mg까지 용량에 비례한다. 펜터민 15mg/토피라메이트 100mg 투여량의 복합제 캡슐을 정상 상태에서 투여할 때, AUC 및 Cmax의 평균 토피라메이트 축적 비는 모두 약 4.0이다.

분포

펜터민

펜터민은 17.5%의 혈장 단백질과 결합한다. 예상되는 펜터민 분포 용적(Vd/F)은 개체군 약물동력학적 분석 결과 348 L이다.

토피라메이트

토피라메이트는 0.5~250μg/mL 혈중농도범위에서 15-41% 혈장 단백질과 결합한다. 혈중 토피라메이트가 증가함에 따라 결합 분획(fraction bound)이 감소했다. 개체군 약물동력학적 분석을 통해 추정된 토피라메이트 Vc/F(중앙 구획의 용적) 및 Vp/F(말초 구획의 용적)는 각각 50.8 L 및 13.1 L이다.

신진 대사 및 배설

펜터민

펜터민은 두 가지 대사경로, 즉 방향족 고리(aromatic ring)에 p-hydroxylation과 지방족 측쇄(aliphatic side chain)에 N-oxidation을 가지고 있다. Cytochrome P450(CYP) 3A4는 주로 펜터민을 대사하지만 광범위한 신진 대사를 보이지는 않는다. Monoamine oxidase(MAO)-A와 MAO-B는 펜터민을 대사하지 않는다. 단독 투여 시 뇨에서 대사되지 않은 70 ~ 80%의 펜터민이 존재한다. 평균 펜터민의 말단 반감기는 약 20시간이다. 개체군 약물동력학적 분석을 통해 예상되는 펜터민 경구 청소율(CL/F)는 8.79L/h이다.

토피라메이트

토피라메이트는 광범위한 신진 대사를 보이지 않는다. 6개의 토피라메이트 대사물질(하이드록실화(hydroxylation), 가수분해(hydrolysis) 및 글루크론산화 (glucuronidation)을 통한)이 존재하며, 그 중 어떤 것도 투여된 용량의 5% 이상을 차지하지 않는다. 단독투여시 뇨에서 대사되지 않은 70% 용량의 토피라메이트가 존재한다. 평균 토피라메이트의 말단 반감기는 약 65시간이다. 개체군 약물동력학적 분석을 통해 예상되는 토피라메이트 CL/F는 1.17L/h이다.

특정환자집단

신장애

정상적인 신장 기능을 가진 건강한 지원자와 비교하여 만성 신장애 정도가 다양한 환자에서 이 약 15 mg/92 mg의 약물동력학을 평가하기 위해 단회투여, 공개 임상시험이 수행되었다. 이 연구에는 크레아티닌 청소율을 기준으로 경증(50 이상 80 mL/min 미만), 중등증(30 이상 50 mL/min 미만) 및 중증(30 mL/min 미만)으로 분류된 신장애 환자가 포함되어 있다. 크레아티닌 청소율은 C-G 공식(Cockcroft-Gault equation)에 기초하여 혈청 크레아티닌으로부터 추정하였다.

건강한 지원자와 비교했을 때, 펜터민의 AUC0-inf는 중증, 중등증 및 경증의 신장애 환자에서 각각 91%, 45%, 22%였다. 펜터민 Cmax는 2 ~ 15% 더 높았다. 건강한 지원자와 비교했을 때, 토피라메이트 AUC0-inf는 중증, 중등증 및 경증의 신장애 환자에서 각각 126%, 85%, 25%였다. 토피라메이트 Cmax는 6 ~ 17% 더 높았다. 펜터민 또는 토피라메이트 Cmax 또는 AUC와 크레아티닌 청소율 사이의 반비례 관계가 관찰되었다. 이 약은 신장 투석 중인 말기 신장질환 환자에서는 연구되지 않았다.

간장애

경증(Child-Pugh score 5 - 6)와 중등증(Child-Pugh score 7 - 9)의 간장애 환자에 비해 정상 간 기능을 가진 건강한 지원자에서의 이 약 15 mg/92 mg의 약물동력학을 평가하기 위해 단회투여, 공개 임상시험이 수행되었다. 경증 및 중등증의 간장애 환자에서, 펜터민 AUC는 건강한 지원자와 비교하여 37% 및 60% 더 높았다. 토피라메이트의 약물동력학은 건강한 지원자와 비교할 때 경증 및 중등증의 간장애 환자에서는 영향을 받지 않는다. 이 약은 중증 간장애 환자(Child-Pugh score 10-15)에서는 연구되지 않았다.

약물상호작용

약물상호작용의 시험관내 평가

펜터민

펜터민은 CYP 동종 효소 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4의 억제제가 아니며 모노아민 산화 효소의 억제제도 아니다. 펜터민은 CYP1A2, CYP2B6 및 CYP3A4의 유도 인자가 아니다. 펜터민은 P-당단백질(P-glycoprotein) 기질이 아니다.

토피라메이트

토피라메이트는 CYP 동종 효소 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4/5의 억제제가 아니다. 그러나, 토피라메이트는 CYP2C19의 경도(mild) 억제제이다. 토피라메이트는 CYP3A4의 경도(mild) 유도 인자이다. 토피라메이트는 P-당단백질(P-glycoprotein) 기질이 아니다.

다른 약물에 미치는 펜터민/토피라메이트의 영향

표

• ①발암성, 변이원성, 수태능이상

펜터민/토피라메이트

펜터민/토피라메이트 복합제로 발암성, 변이원성 또는 수태능이상을 평가한 동물 실험은 없었다. 다음 데이터는 이 약의 두 가지 주성분인 펜터민 또는 토피라메이트로 개별적으로 수행한 연구 결과를 바탕으로 한다.

펜터민

펜터민은 Ames 박테리아 변이원성 시험, Chinese 햄스터 폐 세포로 시행한 염색체 이상 분석 또는 생체내 소핵 분석에서 대사 활성화 또는 대사 증진이 없는 변이원성 또는 염색체성 물질이 아니다.

랫드에게 3, 10, 30 mg/kg/day의 펜터민을 2년간 경구 투여하였다. AUC 노출에 근거하여, 이 약 15mg/92mg의 최대 권장 투여량의 약 11~15배인 최고 용량의 펜터민(30 mg/kg)에서 발암성에 대한 증거는 없었다.

수태능이상에 대한 잠재력을 결정하기 위해 펜터민으로 수행한 동물실험은 없었다.

토피라메이트

토피라메이트는 일련의 시험관내/생체내 분석 시험에서 유전 독성 잠재력을 보이지 않았다. 토피라메이트는 Ames 시험이나 시험관내 마우스 림프종 시험에서 돌연변이성을 갖지 않았다. 그것은 시험관내에서 랫드의 간세포에서 부정기 DNA 합성(unscheduled DNA synthesis)을 증가시키지 않았으며, 시험관 내 인간 림프구나 생체 내 랫드의 골수에서 염색체 이상을 증가시키지 않았다.

21개월 동안 식사를 통해 토피라메이트(20, 75 및 300 mg/kg)를 투여한 마우스에서 방광 종양의 증가가 관찰되었다. 300 mg/kg을 투여 받은 암컷과 수컷에서 통계적으로 유의한 방광 종양 발생률의 상승은 주로 마우스에 조직 형태학적으로 고유한 평활근 종양의 증가로 인한 것이다. 300 mg/kg을 투여 받은 마우스의 혈장 노출은 이 약 15 mg/92 mg의 인체최대권장용량인 토피라메이트 단일요법을 받은 환자에서 측정한 정상 상태 노출의 약 2 ~ 4배이었다. 인체 발암성에 대한 이러한 발견의 관련성은 아직은 불확실하다. 최대 120 mg/kg(AUC 추정치에 근거한 이 약의 인체최대권장용량의 약 4 ~ 10배)까지의 용량으로 2년간 토피라메이트를 경구 투여한 결과 랫드에서 발암성의 증거는 발견되지 않았다.

최대 100mg/kg 또는 AUC에 근거한 이 약의 남성 및 여성에 대한 인체최대권장용량의 약 4 ~ 8배 노출 시 랫드에서 암수컷의 수태능에 영향이 없었다.

• ②생식발생독성시험

토피라메이트

이 약 성분인 토피라메이트는 여러 동물 종에서의 임상적으로 적절한 용량에서 최기형성을 비롯한 발생 독성을 유발한다.

기관형성기에 임신한 마우스에게 20, 100, 500 mg/kg으로 경구 투여했을 때, 모든 투여량에서 태아 기형 초기 두개안면결손) 발생률이 증가했다. 이 연구에서 토피라메이트 저용량(20 mg/kg)은 이 약의 15 mg/92 mg에서 mg/m2기준으로 토피라메이트의 인체최대권장용량의 약 2배이다. 태아의 체중과 골격골형성은 모체 체중 증가의 감소와 함께 500 mg/kg으로 감소되었다.

시험 1에서 비만 환자군(BMI 35kg/m2이상)는 1년 동안 2:1:2의 비율로 514명은 위약을, 241명은 이 약 3.75mg/23mg을, 512명은 이 약 15mg/92mg을 무작위로 처방 받았다. 환자는 18 ~ 71세(평균 연령 43세)로 구성되었으며, 83%가 여성이었다. 약 80%는 백인, 18%는 아프리카 계 미국인, 15%는 히스패닉/라틴계였다. 임상시험 시작 당시 환자의 평균 체중과 BMI는 각각 116kg과 42kg/m2였다. 제2형 당뇨 환자는 시험 1 참여에서 제외되었다. 이 임상시험 동안에 모든 환자에게 칼로리 섭취량이 약 500 kcal/day 감소하도록 균형 잡힌 저칼로리 식이 요법을 권장했으며, 영양 및 생활습관의 변화에 관한 상담을 제공했다.

시험 2에서 과체중 및 비만 환자군은 1년 동안 2:1:2의 비율로 994명은 위약을, 498명은 이 약 7.5mg/46mg을, 995명은 이 약 15mg/92mg을 무작위로 처방받았다. 임상시험에 적합한 환자는 27kg/m2 이상 45kg/m2 이하의 BMI(제2형 당뇨 환자의 경우 BMI에 대한 하한 값은 없음)와 다음의 비만관련 합병증에서 2가지 이상의 조건을 충족해야 했다.

• 고혈압(140/90 mmHg 이상 또는 당뇨인 경우 130/85 mmHg 이상) 또는 2가지 이상의 혈압강하제가 필요한 환자

• 200-400 mg/dL 이상의 트리글리세리드 또는 2개 이상의 지질 저하 약물로 치료를 받고 있는 환자

• 공복 혈당 상승(100 mg/dL 이상) 또는 당뇨병;

• 허리 둘레: 남성 102cm 이상, 여성 88cm 이상

환자는 19 ~ 71세(평균 연령 51세)로 구성되었으며, 70%가 여성이었다. 약 86%는 백인, 12%는 아프리카 계 미국인, 13%는 히스패닉/라틴계였다. 임상시험 시작 당시 환자의 평균 체중과 BMI는 각각 103kg과 36.6kg/m2였다. 임상시험 시작 시 환자의 약 절반(53%)이 고혈압을 앓았다. 연구 시작 당시 제2형 당뇨 환자는 388명 (16%)이었다. 이 연구 동안에 모든 환자에게 칼로리 섭취량이 약 500 kcal/day 감소하도록 균형 잡힌 저칼로리 식이 요법을 권장했으며, 환자에게 영양 및 생활습관의 변화에 관한 상담을 제공했다.

무작위 배정된 환자 중 시험 1에서 40%, 시험 2에서 31%에 해당하는 상당수의 피험자가 56주 전에 연구를 중단하였다.

표 9은 시험 1과 시험 2에서 1년간의 체중 감량 결과를 나타낸다. 이 약 치료 1년 후, 모든 용량에서 위약에 비해 통계적으로 유의한 체중 감량을 초래했다 (표 9, 그림 1 및 2). 위약군 대비 이 약에 무작위 배정된 환자들의 통계적으로 상당히 유의한 비율에서 5% 및 10%의 체중감량을 달성하였다.

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