피그메트정15/850밀리그램

피오글리타존은 다른 티아졸리딘디온계 약물과 마찬가지로, 단독 또는 인슐린 등의 다른 항 당뇨병약물과 병용 투여할 때 체액 저류를 일으킬 수 있다.체액 저류는 심부전증을 유발하거나 악화시킬 수 있다.환자의 심부전증의 징후나 증상에 대하여 관찰해야 한다. 이러한 증상 및 징후가 나타날 경우, 심부전은 현행 표준 치료법에 따라 관리되어야 한다. 또한 이 약의 투여 중단이나 용량 감소가 고려되어야 한다.

제 2형 당뇨병 환자 566명을 대상으로 한, 미국에서의 16주, 이중맹검, 위약대조 임상 시험에서, 피오글리타존 15mg 및 30mg 용량과 인슐린 병용요법과 인슐린 단독요법을 비교하였다. 이 임상 시험은, 오래 계속된 당뇨병과 다음과 같이 유병률이 높은 기존의 의학적 증상을 갖는 환자들을 포함하였다 : 동맥성 고혈압 (57.2%), 말초 신경병증 (22.6%), 관상 심장 질환 (19.6%), 망막증 (13.1%), 심근경색(8.8%), 맥관 질환(6.4%), 협심증 (4.4%), 뇌졸중 및/또는 일과성허혈성발작 (4.1%), 및 울혈성 심부전 (2.3%).

이 연구에서, 인슐린 단독요법에 대한 187명의 환자 중 아무도 울혈성 심부전으로 전개되지 않았던 것 과 비교할 때, 피오글리타존 15mg와 인슐린을 투여 받은 191명의 환자 중 2명 (1.0%)과 피오글리타존 30mg와 인슐린을 투여 받은 188명의 환자 중 2명 (1.1%)이 울혈성 심부전으로 전개되었다. 이 네 명의 환자들 모두가 관상 동맥 질환, 이전에 관상동맥우회술(CABG)시행, 심근경색 등을 포함하는 심혈관 이상의 병력을 가지고 있었다. 피오글리타존과 인슐린 병용요법의 24주간의 용량조절시험에서 피오글리타존 30mg와 인슐린을 투여받은 345명의 환자 중 1명(0.3%), 피오글리타존 45mg와 인슐린을 투여받은 345명의 환자 중 3명(0.9%)이 중대한 이상반응으로서 울혈성심부전이 보고되었다.

이 연구의 분석 데이터에 따르면, 인슐린과의 병용 요법시 울혈성 심부전의 증가 위험을 예보할 수 있는 특이한 인자가 확인되지 않았다.

뉴욕심장학회(NYHA) 분류2, 3 심장상태 및 40 % 미만의 박출계수 (치료 전 단계에서 평균 박출계수 30%)를 가진 조절되지 않는 당뇨병 환자들 (치료전 단계에서 평균 당화혈색소(HbA1c) 8.8%)을 대상으로 피오글리타존 (n=262)과 글리부라이드(n=256)를 비교하기 위해서 24 주 시판 후 안전성 시험이 수행되었다. 임상 시험 과정 중에, 울혈성 심부전으로 인한 입원이 6주부터 관찰된 치료의 차이와 함께 글리부라이드를 투여 받은 환자들 중 4.7%에 비해서 피오글리타존을 투여 받은 환자들에서는 9.9%에서 보고되었다. 피오글리타존과 연관된 이 이상 반응은 치료전 단계에서 인슐린을 투여 받은 환자들 및 64 세 이상의 고령 환자들에서 더 두드러졌다. 치료 그룹 사이에 심혈관 사망률에 있어서 차이는 관찰되지 않았다.

피오글리타존을 제 2 형 당뇨병 및 수축기 심부전 환자들 (뉴욕심장학회(NYHA) 분류2)에게 처방할 경우에는 허가된 가장 낮은 용량으로 시작되어야 한다. 이후 용량 증량이 필요하다면, 체중 증가, 부종 또는 울혈성 심부전 악화의 징후 및 증상에 대한 신중한 모니터링을 동반한 수 개월의 치료 이후에 서서히 증가되어야 한다.

PROactive에서, 제 2형 당뇨병과 함께 이전에 대혈관 질환의 병력이 있는 5238명의 환자들에서 피오글리타존(n=2605)을 1일 1회 45mg까지의 강제 적정(force-titration)하여 투여하거나 또는 위약(n=2633)을 투여하였다(이상 반응 참고). 중대한 심부전을 나타낸 환자의 비율은 피오글리타존을 투여한 환자군에서(5.7%, n=149) 위약 투여군 환자(4.1%, n=108)에 비해 더 높았다. 중대한 심부전의 보고에 이어 사망의 발생율은 피오글리타존 투여군 환자에서 1.5%(n=40), 위약 투여군 환자에서 1.4%(n=37)였다. 베이스라인에서 피오글리타존과 인슐린을 투약한 환자에 있어서 중대한 심부전의 발생률은 6.3%(n=54/864)이고, 위약에서는 5.2%(n=47/896)였다. 피오글리타존과 설포닐우레아를 투약한 환자에 있어서 중대한 심부전의 발생률은 5.8%(n=94/1624)였고, 위약에서는 4.4%(n=71/1626)였다.

임상시험 완료 후 10년간 피오클리타존에 노출된 환자를 관찰하였다. 임상시험과 추적관찰 기간을 포함한 13년간 피오글리타존 처방 환자와 위약 처방 환자 사이 방광암 발병에 차이가 없었 다.(HR=1.00;[95% Cl 0.59-1.72])

피오글리타존에 노출된 환자에서 방광암 위험성에 대한 결과는 연구에 따라 다르게 나타났다.

10년간의 전향적 코흐트 시험에서, 피오글리타존에 노출 되지 않은 피험자들에 비해 피오글리타존에 노출된 피험자들에 대한 방광암 위험 증가는 유의하지 않은 것으로 관찰되었다(HR 1.60 [95% CI 0.89 − 1.26]). 후향적 코호트 시험에서, 피오글리타존과 방광암 사이 통계적 유의성이 있었다(HR: 1.63;[95% Cl: 1.22-2.19]). 피오글리타존에 노출되지 않은 경우와 비교하여, 12개월 이상의 피오글리타존 치료에 대한 노출은 위험 증가(HR 1.4 [95% CI 0.9 - 2.1])와 관련이 있었고, 피오글리타존을 24개월 이상 사용한 경우 통계학적 유의성에 도달하였다(HR 1.4 [95% CI 1.03 - 2.0]). 이 시험에 대한 중간 결과는 피오글리타존을 12개월 이상 복용하는 것은 방광암 발생에 대한 상대적 위험을 40% 증가시킴을 나타냈으며, 이는 10,000명 당 3명이라는 절대적 증가율과 동일하다 (10,000명당 약 7건[피오글리타존을 복용하지 않은 경우]에서 10,000명당 약 10건[피오글리타존을 복용한 경우]으로 증가).

피오글리타존이 방광암에 대한 종양 촉진인자인지 아닌지를 결정하기에는 관찰 결과가 일치하지 않고 방광암 위험성을 확인할 자료가 부족하다. 따라서 이 약을 활동성 방광암 환자에게 사용해서는 안되며, 이 약을 방광암의 기왕력이 있는 환자에게 투여하는 경우 이 약 사용으로 인한 암 재발에 대한 위험 대비 혈당 조절의 유익성을 고려하여야 한다.

인슐린 병용 연구에서, 피오글리타존을 인슐린과 병용 투여하였을 때, 심장 질환 병력을 지닌 환자들 중 소수가 울혈성 심부전으로 전개되었다 (경고 참조). 피오글리타존은 임상 시험에서뉴욕심장학회 (NYHA) 분류3, 4 의 심장상태를 가진 환자들에 대하여 연구되지 않았다. 이 약은 뉴욕심장학회 (NYHA) 분류3, 4의 심장상태를 가진 환자들을 치료 적응증으로 하지 않는다.

피오글리타존의 시판후 조사에서, 예전에 심장 질환이 있었다고 알려진 환자 및 알려지지 않은 환자 모두에서 울혈성 심부전의 증례가 보고되었다.

16-26주 무작위 배정, 이중 눈가림 단독요법 임상시험 및 16-24주 병용요법 임상시험, 그리고 PROactive 임상시험에서의 피오글리타존과 위약에 대한 체중 변화는 표1 및 2와 같다.

표

CYP2C8 저해제(예, 겜피브로질)는 피오글리타존의 노출(혈청 농도-시간 곡선하 면적, 또는 AUC) 및 반감기를 유의하게 증가시킨다. 겜피브로질이나 다른 강력한 CYP2C8 저해제와 병용할 경우 피오글리타존의 용량감소가 필요할 수 있다.

CYP2C8 유도제(예, 리팜핀)은 피오글리타존의 노출(AUC)를 유의하게 감소시킨다. 따라서 피오글리타존으로 치료 중에 CYP2C8 유도제 투여를 시작하거나 중단할 경우 임상 반응에 근거하여 당뇨병 치료법을 변경할 필요가 있을 수 있다.

표 1: 다른 약물의 전신 노출에 대한 피오글리타존 병용 투여의 영향 병용 투여된 약물 피오글리타존 투여 용량(mg)*

약물명 및 투여 용량

AUC 변화† Cmax변화† 45 mg (N = 12)

와파린

매일 투여 후 PT 및 INR 수치에 근거하여 유지 용량 투여 Quick’s 수치 = 35±5% R-와파린 ↓3% R-와파린 ↓2% S-와파린 ↓1% S-와파린 ↑1% 45 mg (N = 12)

디곡신

1일 2회 0.200mg 투여 후(초기 용량) 1일 0.250mg 투여(유지 용량, 7일) ↑ 15% ↑ 17% 21일 동안 1일 45 mg 투여 (N = 35) 경구용 피임약 21일 동안 [에치닐 에스트라디올(EE) 0.035mg + 노르에친드론(NE) 1mg] 투여

EE

↓11%

EE

↓13%

NE

↑ 3%

NE

↓ 7% 45 mg (N = 23)

펙소페나딘

7일 동안 1일 2회 60mg 투여 ↑ 30% ↑ 37% 45 mg (N = 14)

글리피지드

7일 동안 1일 1회 5mg 투여 ↓ 3% ↓ 8% 8일 동안 1일 1회 45 mg 투여 (N = 16)

메트포르민

8일째에 1000mg 단회 투여 ↓ 3% ↓ 5% 45 mg (N = 21)

미다졸람

15일째에 7.5mg 단회 투여 ↓ 26% ↓ 26% 45 mg (N = 24)

라니티딘

7일 동안 1일 2회 150mg 투여 ↑ 1% ↓1% 4일 동안 1일 1회 45 mg 투여 (N = 24)

니페디핀 서방형

4일 동안 1일 1회 30mg 투여 ↓ 13% ↓ 17% 45 mg (N = 25) 아토르바스타틴 칼슘 7일 동안 1일 1회 80mg 투여 ↓ 14% ↓ 23% 45 mg (N = 22)

테오필린

7일 동안 1일 2회 400mg 투여 ↑ 2% ↑ 5%

*따로 언급이 없는 한, 7일 동안 매일 투여

†% 변화(병용 약물 유무에 관계없이 변화가 없는 경우= 0%); ↑ 및 ↓표시는 각각 증가 및 감소를 나타냄

‡피오글리타존은 프로트롬빈 시간에 대해 아무런 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

표 2: 피오글리타존의 전신 노출에 대한 병용 약물의 영향

병용 투여된 약물 및 투여 용량

피오글리타존

투여 용법(mg)* AUC 변화† Cmax변화† 겜피브로질 600mg 1일 2회, 2일간 투여 (N=12) 30mg 단회 투여 ↑ 3.4배‡ ↑ 6% 케토코나졸 200mg 1일 2회, 7일간 투여 (N=28) 45mg ↑ 34% ↑ 14% 리팜핀 600mg 1일 1회, 5일간 투여 (N=10) 30mg 단회 투여 ↓ 54% ↓ 5% 펙소페나딘 60mg 1일 2회, 7일간 투여 (N=23) 45mg ↑ 1% 0% 라니티딘 150mg 1일 2회, 4일간 투여 (N=23) 45mg ↓ 13% ↓ 16% 니페디핀 서방형 30mg 1일 1회, 7일간 투여 (N=23) 45mg ↑ 5% ↑ 4% 아토르바스타틴 칼슘 80mg 1일 1회, 7일간 투여 (N=24) 45mg ↓ 24% ↓ 31% 테오필린 400mg 1일 2회, 7일간 투여 (N=22) 45mg ↓ 4% ↓ 2%

*따로 언급이 없는 한, 7일 동안 일일 투여

† 평균비(병용 약물 유무에 관계 없이 변화가 없는 경우= 1배); % 변화(병용 약물 유무에 관계 없이 변화가 없는 경우= 0%); ↑ 및 ↓표시는 각각 증가 및 감소를 나타냄

‡피오글리타존의 반감기는 겜피브로질 존재 시 6.5시간에서 15.1시간으로 증가되었다.

메트포르민 염산염

- 혈당강하 작용을 증강시키는 약제

인슐린제제, 설폰아미드계 및 설폰요소계 약제, α-글루코시다제 저해제, 단백동화스테로이드, 구아네티딘, 살리실산염(아스피린 등), β-차단제(프로프라놀롤 등), MAO 저해제, 안지오텐신 전환효소 억제제

- 혈당강하 작용을 감약시키는 약제

에피네프린, 교감신경약, 코르티코스테로이드, 갑상선호르몬, 난포호르몬, 에스트로겐, 경구용 피임약, 치아짓과 기타 이뇨제, 피라진아미드, 이소니아짓, 니코틴산, 페노치아진계 약제, 페니토인, 칼슘채널 길항제

- 공복 또는 영양실조

- 간장애

음주 및 알코올이 포함되어 있는 약물의 복용을 피해야 한다.

메트포르민이 혈장 단백질과 결합하는 것은 무시해도 좋을 정도이므로, 혈장 단백질과 광범위하게 결합하는 설폰요소와 비교할 때, 살리실산, 설폰아미드, 클로람페니콜과 프로베네시드와 같이 단백질과 다량 결합하는 약물과는 상호작용이 적다.

현재의 정보에 따르면 임신 중 비정상적인 혈당치가 신생아 유병률 및 사망률의 증가뿐만 아니라, 선천성 기형의 높은 발생빈도와 관련이 있다고 강력히 제기되기 때문에, 대부분의 전문가들이 임신중에 혈당치를 가능한 한 정상에 가깝게 유지하기 위하여 인슐린을 사용할 것을 권장한다. 이 약은 임신기간동안 투여해서는 안된다.

임부를 대상으로 이 약 또는 이 약의 성분에 대한 적절한 대조연구가 없었다. 이 약에 대하여 수행된 동물실험은 없다.

이 약으로 수행된 시험은 없다. 피오글리타존과 메트포르민은 각각의 성분으로 시행된 연구에서 수유 랫드에서 유즙으로 분비된다. 피오글리타존 및/또는 메트포르민이 사람의 유즙으로 분비되는 지 여부는 알려져 있지 않다. 많은 약물들이 사람의 유즙으로 배설되므로, 이 약을 수유부에는 투여하지 않는다. 만약 이 약 중단 했으나 식이 요법만으로는 혈당이 적절히 조절되지 않는 경우에는 인슐린 요법을 고려하여야 한다.

암수 랫드를 대상으로 63 mg/kg (mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구 용량인 45mg의 약 14배) 까지의 경구 투여량에서 2년간의 발암성 연구가 수행되었다. 방광을 제외하고 어느 기관에서도 약물 유도성 종양이 발견되지 않았다. 양성 또는/및 악성 변이성 세포 신생물이 4mg/kg/일 이상 (mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량과 거의 동일) 투여한 수컷 랫드에서 발견되었다. 암수 마우스를 대상으로 100 mg/kg/일(mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 11배)까지의 경구 투여량에서 2년간의 발암성 연구가 수행되었다. 어느 기관에서도 약물 유도성 종양이 발견되지 않았다.

피오글리타존 염산염은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이(Ames)시험, 포유세포를 이용한 정방향 유전자변이시험(CHO/HPRT 및 AS52/XPRT), CHL 세포를 이용한 체외 세포유전학 분석, 비정기적 DNA 합성분석(unscheduled DNA synthesis assay), 체내 소핵시험등과 같은 일련의 유전 독성 연구에서 변이원성이 나타나지 않았다.

교배와 임신 전 및 전체기간동안 매일 피오글리타존을 경구용량으로 40 mg/kg까지(mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 9배) 투여한 암수 랫드에서 수정능에 대한 이상 반응(adverse effects)이 전혀 관찰되지 않았다.

피오글리타존은 기관형성기 동안 랫드에서 80 mg/kg까지의 경구 용량 또는 토끼에서 160 mg/kg까지의 경구용량에서 최기형성을 나타내지 않았다 (각각 mg/m2에 근거한 인체 최대 경구 권장량의 약 17배 및 40 배). 분만 지연 및 배자독성 (착상 후 손실 증가, 발생 지연 및 태자 체중 감소의 증거와 같이)이 랫드에서 40 mg/kg/일 (mg/m2에 근거한 인체 최대 경구 권장량의 약 10 배)이상의 경구 용량에서 관찰되었다. 랫드의 자손에서 기능적 또는 행동상의 독성은 관찰되지 않았다. 토끼에서, 160 mg/kg (mg/m2에 근거한 인체 최대 경구 권장량의 약 40 배)의 경구 용량에서 배자독성이 관찰되었다. 10 mg/kg(mg/m2)에 근거한 인체

최대 경구 권장량의 약 2배) 이상의 경구 용량에서 체중 감소로 인한 출생 후 발육 지연이 임신 후기 및 수유기 동안 랫드의 자손에서 관찰되었다.

피오글리타존 염산염을 경구 투여한 마우스 (100 mg/kg), 랫드 (4 mg/kg 이상), 개 (3 mg/kg)에서 심장 비대가 관찰되었다 (마우스, 랫드, 개에서mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 각각 약 11배, 1배, 및 2 배). 1년간의 랫드 연구에서, 명백한 심장 기능부전증에 의한 약물-연관성 초기 사망이 160 mg/kg/일 (mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 35 배)의 경구 투여량에서 발생하였다. 원숭이에 대한 13 주간의 연구에서 8.9 mg/kg/day (mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 4 배) 이상의 경구 투여량에서 심장 비대가 나타났으나, 32 mg/kg (mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 13 배)까지의 경구 투여량에 대한 52주간의 연구에서는 나타나지 않았다.

첫번째 시험에서, 메트포르민을 다른 항 당뇨병 약물과 단독 혹은 복합적으로 투여한 제 2형 당뇨병 환자 328 명에게 그들의 메트포르민 요법에 덧붙여 피오글리타존 30 mg 또는 위약을 1일 1회 무작위로 16주동안 투여하였다. 다른 어떤 항 당뇨병 약물도 중지하였다. 위약과 비교했을 때, 메트포르민에 피오글리타존을 추가한 결과, 16주에 평균 HbA1c 를 유의하게 0.83 % 감소시켰고, 평균 FPG를 유의하게 37.7 mg/dL 감소시켰다.

두 번째 시험에서, 827 명의 환자들이 24 주동안 현재 복용 중인 메트포르민 이외에 추가적으로 30 mg 또는 45 mg의 피오글리타존을 하루에 한번 투여 받도록 임의 배정되었다. 24 주에 HbA1c에서,치료전 단계로부터 평균 감소는 각각 30mg 및 45mg 용량에 대하여 0.80 % 및 1.01%이었다. FPG에서 치료전 단계로부터 평균 감소는 38.2 mg/dL 및 50.7 mg/dL이었다.

HbA1c 및 공복 혈당 면에서의 이러한 감소에 근거하였을 때, 메트포르민에 피오글리타존 병용투여는 메트포르민 용량에 관계없이 혈당 조절 면에서 유의한 개선을 나타내었다.

메트포르민 염산염

암ㆍ수 마우스 모두에서 메트포르민과 관련된 발암성의 증거는 없었다. 유사하게 수컷 랫드에서 메트포르민에 의한 종양 유발가능성은 없었다. 그러나 900mg/Kg/day로 투여한 암컷 랫드에서 양성 간질성 자궁 용종이 증가하는 것이 관찰되었다.

복귀돌연변이시험(S. typhimurim), 유전자 돌연변이시험(마우스 림프종 세포), 염색체 이상시험(인 림프구) 또는 생체 내 소핵 시험(마우스 골수세포)에서 메트포르민의 변이원성 가능성에 대한 증거는 없었다.

암ㆍ수 랫드의 수태능은 체표면적을 기준으로 1일 최대 허용량의 약 2배인 600mg/Kg/day의 고용량을 투여했을 때 메트포르민에 의해 영향을 받지 않았다.

이는 랫드와 토끼 각각에 대하여 체표면적에 근거했을 때 인체 1일 권장 용량인 2000mg의 약 2배 및 6배의 노출을 나타낸다. 태자 농도 측정 결과 메트포르민은 부분적으로 태반 벽을 통과