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내 복용량으로 계산하기이 약의 치료는 반드시 불임분야의 치료에 경험 있는 의사의 감독 하에 시작되어야 한다.
이 약은 피하주사한다.
이 약은 난포자극호르몬(FSH)과 황체형성호르몬(LH)이 결핍된 여성에서 태반성성선자극호르몬(hCG) 투여 후에 난포의 발달 및 그에 이른 최종 성숙을 촉진시키는 것을 목적으로 한다. 이 약은 매일 투여해야 한다. 대상 환자들은 무월경이고 내인성 에스트로겐 분비가 적다면, 치료는 어느 때나 시작할 수 있다.
치료 시작 용법은 이 약의 추천 용량을 매일 투여하는 것이다. 추천 용량보다 적은 용량을 투여할 시에는 LH의 함량 부족으로 인해 난포 반응이 충분하지 않을 수 있다.
치료는 환자 개개인의 반응에 따라 조절되어야 하며, 각 환자의 반응은 (I) 초음파로 측정된 난포 크기와 (II) 에스트로겐 반응으로 평가한다.
FSH 용량 증가가 요구된다면, 폴리트로핀 알파 제제로 7-14일 간격으로 37.5-75IU씩 증량한다. 투여기간은 한 주기당 5주까지 연장 가능하다.
최적 반응이 얻어지면, 마지막으로 이 약을 주사한 후 24-48시간째에 hCG 5,000-10,000IU를 1회 주사한다. 환자에게 태반성성선자극호르몬 투여 당일과 그 다음날에 성교가 추천되며, 자궁내 인공수정을 수행하거나 임상 증례에 대한 의사의 소견에 따라 또 다른 의학 보조 생식술을 수행할 수 있다.
배란 후에 황체자극 물질(LH/hCG)이 결핍되면 황체의 미성숙으로 인해 임신 실패를 유발할 수 있으므로 황체기 지지 요법도 고려될 수 있다.
반응이 과도하다고 판단되면 치료는 중단되어야 하고 태반성성선자극호르몬(hCG)은 투여하지 않는다. 다음번 주기 치료는 이전 주기보다 더 낮은 난포자극호르몬(FSH)의 투여 용량으로 시작해야 한다.
신경계
매우 흔함 (≥1/10)
두통
흔함 (≥1/100 ~ <1/10)
졸음
호흡기계, 흉곽 및 종격 매우 드묾 (<1/10,000) 천식의 악화
소화기계
흔함 (≥1/100 ~ <1/10) 복통 및 구역, 구토, 설사, 복부경련, 팽만감 등의 위장 증상
순환기계
매우 드묾 ( <1/10,000) 혈전색전증(일반적으로 중증 난소과자극증후군과 관련) 전신 및 주사부위 매우 흔함 ( ≥1/10) 경증-중증의 주사부위 반응(통증, 발적, 좌상, 종창, 주사부위의 자극)
면역계
매우 드묾 ( <1/10,000) 경증의 전신 알레르기 반응(경미한 홍반, 발적, 안면팽화, 두드러기, 부종, 호흡곤란). 아나필락시스 반응을 포함한 심각한 알레르기 반응 사례들도 보고되었다. 생식기계 및
유방
매우 흔함 ( ≥1/10)
난소낭종
흔함 (≥1/100 ~ <1/10) 유방 통증, 골반통, 경증-중등증의 난소과자극증후군 흔하지 않음 ( ≥1/1,000 ~ <1/100)
중증의 난소과자극증후군
드묾
( ≥1/10,000 ~ <1/1,000) 난소의 염전(ovarian torsion), 난소과자극증후군 합병증
예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.50%(3명/600명, 3건)이었고, 자궁외임신, 감기, 비울혈 각각 0.17%(1명/600명, 1건)가 보고되었다. 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 자궁외임신 0.17%(1명/600명, 1건)이었으며, 중대하고 예상하지 못한 이상사례 및 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 자궁외임신 0.17%(1명/600명, 1건)이었다.
난소과자극증후군은 단순한 난소 비대와는 다르다. 난소과자극증후군은 중증도가 증가하는 특징을 지니는 증후군으로서 현저한 난소 비대, 높은 혈중 성스테로이드 수치, 혈관 투과성 증가를 특징으로 하며, 혈관 투과성 증가로 인해 복막 및 흉막, 드물게 심장막강에 체액 축적이 나타날 수 있다. 중증의 난소과자극증후군의 경우, 복통, 복부팽만, 중증 난소 비대, 체중 증가, 호흡곤란, 핍뇨 및 구역, 구토, 설사 등의 위장관계 증상이 나타날 수 있으며, 혈액감소, 혈액농축, 전해질 불균형, 복수, 복강내 출혈, 흉막 삼출, 흉수, 급성 폐부전, 혈색전증 등으로 임상적 평가를 할 수 있다.
배란 유도를 위해 태반성성선자극호르몬(hCG)을 투여하지 않는다면, 과도한 난소 반응으로 난소과자극증후군이 발생하지는 않는다. 그러므로 이러한 상황에서는 태반성성선자극호르몬을 중단하는 것이 중요하며, 환자는 성교를 금하거나 적어도 4일간 피임하는 것이 추천된다. 난소과자극증후군은 신속히(24시간 내에서 수일간) 진행되어 중대한 의학적 사건이 될 수 있으므로, 태반성성선자극호르몬 투여 후 적어도 2주 동안 환자를 관찰해야 한다.
난소과자극증후군 및 다태임신의 위험을 최소화하기 위해, 초음파 검사 및 에스트라디올 측정이 추천된다. 무배란에서 난소과자극증후군의 위험은 혈청 에스트라디올 농도가 900pg/mL(3,000 pmol/L)를 초과하고 지름 14mm 이상의 난포가 3개 이상일 때 증가한다.
이 약과 난포자극호르몬(FSH)의 추천용량과 투여방법을 잘 준수하고 치료를 주의깊게 모니터링한다면, 난소과자극증후군과 다태임신의 발생율을 최소화할 수 있다.
임신한 경우, 난소과자극증후군이 더 심각해지거나 그 기간이 연장될 수 있다. 흔히 난소과자극증후군은 호르몬 치료를 중단한 이후 발생하며, 치료 후 약 7일~10일에서 최대로 나타날 수 있다. 일반적으로, 난소과자극증후군은 생리 시작과 함께 자연스럽게 해결된다. 중증의 난소과자극증후군이 발생하여 지속될 시에는 고나도트로핀 치료를 중단하고, 환자는 입원하여 난소과자극증후군을 위한 특수치료를 시작해야 한다. 난소과자극증후군은 다낭성 난소질환 환자에게서 보다 높은 빈도로 발생한다.
다태임신의 발생율은 자연임신보다는 배란유도 치료시 더 증가한다. 대부분의 다태임신은 쌍생아였다. 다태임신의 위험을 최소화하기 위해 난소 반응에 대한 주의깊은 관찰이 요구되며, 치료를 시작하기 전 환자에게 다태임신의 잠재적 위험에 대해 알려야 한다.
이 약은 폴리트로핀알파를 제외한 다른 의약품과는 혼화하여 투여해서는 안 된다.
이 약은 임부 및 수유부에는 투여해서는 안 된다.
이 약의 과량투여에 의한 영향은 알려진 바 없으나, 난소과자극증후군이 발생할 가능성이 있다.
➀ 작용기전
황체형성호르몬(LH)과 난포자극 호르몬(FSH)은 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH)에 반응하여 뇌하수체전엽에서 분비되고 난포 발달과 배란에서 보완적 역할을 수행한다. 난포막 세포에서, LH는 과립세포로 전달되어 아로마타제에 의해 에스트라디올(E2)로 전환되는 안드로겐의 분비를 자극한다. 과립세포에서, FSH는 난소 난포의 발달을 자극하는 반면, LH의 작용은 난포 발달, 스테로이드 생성 및 성숙에 관여한다.
➁ 약력학적 효과
r-hFSH 투여 후 인히빈과 에스트라디올 농도가 증가하고, 이후 난포의 발달을 유도한다. 인히빈 혈청 농도 증가는 신속하며 r-hFSH 투여 후 이르면 3일차에 관찰할 수 있으나, 에스트라디올 농도는 더 시간이 걸리기 때문에 치료 4일차에서야 증가하는 것이 관찰된다. 총 난포 부피는 r hFSH 매일 투여 후 약 4-5일에 증가하기 시작하고, 환자 반응에 따라 고나도트로핀 투여를 시작한 후 약 10일에 최대 효과에 도달한다. r-hLH 투여에 따른 일차 효과는 E2 분비의 용량 관련 증가이며, 이는 r-hFSH가 난포 성장에 미치는 영향을 강화한다.
임상시험에서, 중증의 FSH 및 LH 결핍 환자는 중앙 실험실에서 측정한 내인성 혈청 황체형성호르몬(LH) 농도 1.2IU/L 미만으로 정의되었다. 이들 시험에서 주기당 배란율은 70-75%였다. 단, 각 실험실 간에 LH 측정법 간의 차이가 존재한다는 것을 고려해야 한다.
난포자극호르몬(FSH)과 황체형성호르몬(LH)이 결핍(hypogonadotropic hypogonadism)되고 내인성 혈청 LH 농도가 1.2 IU/L 미만인 여성에 대한 임상시험에서 적절한 용량의 재조합 황체형성호르몬(r-hLH)을 조사하였다. 75 IU r-hLH를 150 IU r-hFSH와 병용하여 1일 1회 투여한 경우 충분한 여포 발달 및 에스트로겐 생성이 이루어졌다. 25 IU r-hLH를 150 IU r-hFSH와 병용하여 1일 1회 투여한 경우에는 여포 발달이 불충분했다.
따라서 r-hLH 함량이 75 IU 미만인 이 약을 1일 1회 투여할 경우 충분한 여포 발달을 보장하기에는 LH 활성이 너무 적을 수 있다.
이 약을 이용한 임상시험들은 동결 건조 제형으로 수행되었다. 동결 건조 제형과 액상 제형 간의 비교 임상시험 1건에서 두 제형 간의 생물학적 동등성을 보였다.
폴리트로핀 알파와 루트로핀 알파를 동시에 투여했을 때 약동학적 상호작용은 없다.
분포
정맥내 투여한 폴리트로핀알파는 약 2시간의 초기 반감기로 세포 외액 공간으로 분포되고 약 14-17시간의 종말 반감기로 신체에서 소실된다. 정상상태 분포용적은 9-11L의 범위이다.
피하 투여 후 절대 생체이용률은 약 66%이다. 겉보기 반감기는 24-59시간의 범위이다. 피하 투여 후 900 IU까지 용량 비례성이 나타났다. 반복 투여 후 3~4일 내에 정상상태의 3배로 축적된다.
배설
총 청소율은 0.6 L/h이고 폴리트로핀알파 투여량의 약 12%는 소변으로 배설된다.
분포
정맥내 투여한 루트로핀알파는 약 1시간의 초기 반감기로 신속히 분포되고 약 9-11시간의 종말 반감기로 신체에서 소실된다. 정상상태 분포용적은 약 5-14 L이다. 루트로핀알파는 AUC에 의해 평가된 것처럼 투여량에 정비례하는 선형 약물동태를 나타낸다.
피하 투여 후 절대 생체이용률은 약 56%이고 겉보기 종말 반감기는 8-21시간의 범위이다. 피하 투여 후 450IU까지 용량 비례성이 나타났다. 루트로핀 알파를 단일 투여했을 때와 반복 투여했을 때 약물동태는 비슷하고 루트로핀알파의 축적비는 아주 적다.
배설
총 청소율은 1.7-1.8 L/h의 범위이고 투여량의 5% 미만은 소변으로 배설된다.
약동학적/약력학적 관계
폴리트로핀 알파와 동시에 투여했을 때 약동학적 상호작용은 없다.
이 약을 이용한 임상시험들은 동결 건조 제형으로 수행되었다. 동결 건조 제형과 액상 제형 간의 비교 임상시험 1건에서 두 제형 간의 생물학적 동등성을 보였다.
안전성 약리학, 반복 투여 독성, 유전독성에 대한 일반적인 비임상시험에 근거하였을 때 이 약은 인간에게 특별한 위험성이 없었다.