빔스크주(라코사미드)

항간질약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항간질약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항간질약 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,863명의 항간질약 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나, 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항간질약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항간질약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항간질약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항간질약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5-100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.

부분발작 환자 1,308명을 대상으로 한 위약-대조 임상시험의 분석 결과, 라코사미드로 무작위 배정된 환자 61.9%와 위약으로 무작위 배정된 환자 35.2% 전체에서 적어도 하나의 이상반응이 보고되었다.

라코사미드 투여로 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 어지러움, 두통, 구역 및 복시였다. 이들 증상은 보통 경증에서 증등증였다. 몇몇 증상들은 투여량과 관련이 있어, 감량함으로써 완화될 수 있었다. 중추신경계(CNS)와 위장관계(GI) 이상반응의 발생 빈도와 정도는 보통 시간에 따라 감소하였다.

모든 대조 연구에서, 이상반응에 의한 투약중단율은 라코사미드로 무작위 배정된 환자군은 12.2%, 위약으로 무작위 배정된 환자군은 1.6%였다. 라코사미드 투여의 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 어지러움증이었다.

위약-대조 임상시험 전체에서 보고된 이상반응의 빈도는 아래와 같으며, 빈도는 다음과 같이 정의된다. : 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100 에서 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 에서 <1/100). 각 빈도 군에서는 심각성이 높은 순으로 이상반응을 기재한다.

정신과 장애

흔함 : 우울증, 혼돈상태, 불면증, 기분변화

우울한 기분

신경계 장애

매우 흔함 : 어지러움, 두통

흔함 : 인지장애, 눈떨림, 균형장애, 협동장애, 기억손상, 떨림, 졸음, 구음장애, 주의력 장애, 감각저하, 감각이상

소뇌증후군

눈 장애

매우 흔함 : 겹보임(복시)

흔함 : 시야흐림

귀 및 미로 장애

흔함 : 현기증, 이명(귀울림)

위장관 장애

매우 흔함 : 구역

흔함 : 구토, 변비, 위고창, 소화불량, 구강건조, 설사

구내 지각감퇴

근 골격 및 결합조직 장애

흔함 : 근 경련

피부 및 피하조직 장애

흔함 : 가려움증

전신 장애 및 투여 부위 상태

흔함 : 보행장애, 무력증, 피로, 과민성, 취한 기분, 발열

손상, 중독 및 절차상 합병증

흔함 : 낙상, 피부열상, 타박상

혈액 및 림프계 장애

흔함 : 호중구감소증

빈혈

심장 장애

두근거림

정맥투여

정맥투여시의 이상반응은 주사부위 통증 또는 불편감(2.5%), 자극(1%), 홍반(0.5%) 같은 국소 이상반응이 있었으나, 대체적으로 경구투여시에 관찰된 이상반응과 유사한 것으로 나타났다.

라코사미드의 사용은 PR 간격에서 투여량에 따른 증가와 관련되어 있다. PR 간격 연장과 관련된 이상반응(예 : 방실차단, 실신, 서맥)을 일으킬 수 있다. 간질 환자에서 1도 방실차단 발생율은 라코사미드 200mg, 400mg, 600mg, 위약에서 각각 0.7%, 0%, 0.5%, 0%로 흔하지 않게 보고되었고, 2도 이상의 방실차단은 라코사미드 투여한 환자에서 보이지 않았다. 그러나 시판후조사에서 2도 및 3도 방실차단이 보고되었다.

실신의 발생율은 흔하지 않고, 라코사미드가 투여된 간질환자(0.1%)와 위약이 투여된 간질환자(0.3%) 간 차이가 없었다. 당뇨병성 신경병증을 가진 환자에서의 단기간의 연구에서 실신 또는 의식 상실이 라코사미드를 투여한 환자와 위약 투여환자에서 각각 1.2%, 0%로 보고되었다.

라코사미드 150mg을 15분 동안 정맥으로 점적주입한 환자에서 중증의 서맥 사례가 1건 보고되었다.

단기간의 임상 연구에서 라코사미드 투여 간질환자 중 심방세동 또는 조동의 보고례수는 없었으나 공개 임상시험에서 보고되었다. 당뇨병성 신경병증을 가진 환자에서는 라코사미드를 투여한 환자와 위약투여환자에서 각각 0.5%, 0%가 심방세동 또는 심방조동을 나타내었다.

1~3개의 항간질약을 병용투여받는 부분발작간질환자를 대상으로 라코사미드를 투여하는 대조임상시험에서 간기능검사이상이 관찰되었다. 3xULN이상의 ALT의 상승은 라코사미드 투여환자의 0.7%(7/935명)와 위약투여환자의 0%(0/356명)에서 발생하였다.

위의 서술된 임상시험에서 보고된 이상반응 이외에 추가적으로 시판 후 조사에서 보고된 이상반응은 아래와 같다.

혈액 및 림프계 장애

- 무과립구증

면역계 장애

- 약물 과민 반응 : 몇몇 항간질약을 투여받은 환자에서 다기관 과민 반응(DRESS)이 보고되었다. 이러한 반응은 다양하게 나타났지만 전형적으로 열과 발진을 동반하며 다른 기관계 침범과 연관성이 있을 수 있다. 라코사미드에 대한 사례가 드물게 보고되었으며, 만약 다기관 과민 반응이 의심되면 라코사미드의 복용을 중단해야 한다.

정신과 장애

- 다행감, 자살 시도 및 자살 충동, 공격성, 초조, 정신병적 장애, 불면, 환각

심장 장애

- 서맥 , 방실 차단, 심방세동 및 심방조동을 포함한 심부정맥 사례가 보고되었으며 이는 드물게 심장 무수축, 심정지, 사망을 초래하였다. 대부분의 사례는 부정맥을 유발하는 기저질환이 있는 환자 또는 심전도에 영향을 미치거나 PR 간격을 연장시키는 약물을 병용하는 환자에서 발생하였다. 이러한 이상반응은 두 가지 투여경로(경구 또는 정맥 투여) 모두에서 발생하였고 과량투여 뿐만 아니라 처방된 용량을 투여했을 때에도 발생하였다.

간ㆍ담도계 장애

- 간기능검사 이상

피부 및 피하조직 장애

- 중독성표피박리, 스티븐스-존슨 증후군, 발진, 혈관부종, 두드러기

※ 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 375명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 13.07% (49/375명, 총 62건)로 보고되었다.

이 중 중대한 이상사례를 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였으며, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.

인과관계와 상관없는 중대한 이상사례

In vitro 데이터는 라코사미드가 치료농도에서 CYP2C19를 억제할 잠재력을 가지고 있음을 제시했다. 라코사미드는 P-당단백질의 저해제나 기질이 아니다.

임상 자료에 따르면 라코사미드는 CYP2C19와 3A4를 유도하거나 저해하지 않는다. 오메프라졸(CYP2C19저해제)과의 상호작용 연구에서 라코사미드의 혈장농도는 오메프라졸에 의해 임상학적으로 유의할 만한 변화를 보이지 않았으며 라코사미드 또한 오메프라졸의 약동학에 저해효과를 보이지 않았다.

부분 발작을 가진 환자를 대상으로 한 위약대조 임상연구에서 레비티라세탐, 카르바마제핀, 카르바마제핀 에폭사이드, 라모트리진, 토피라메이트, 옥스카르바제핀 모노히드록시 유도체(MHD), 페니토인, 발프로산, 페노바비탈, 가바펜틴, 클로나제팜, 조니사미드는 어떤 용량의 라코사미드의 병용 투여에 의해서도 항정상태의 혈장 농도가 영향을 받지 않았다. 효소유도제로 알려진 다른 항간질약(다양한 용량에서의 카르바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈)과의 병용 투여 시 라코사미드의 전반적인 전신 노출이 25% 정도 감소됨이 집단 PK 분석에서 추정되었다.

항간질약과 관련된 위험은 간질 치료받은 여성의 자녀에서 기형 유병율이 일반 집단(약 3%)에 비해 2~3배 더 높은 것으로 나타났다. 치료집단에서 기형 증가는 다중약물요법에 주목하였으나, 치료 및/또는 병의 원인이 되는 범위가 밝혀지지 않았다.

더욱이 병의 악화는 모체와 태아 모두에게 유해하므로 유효한 항간질치료를 중단해서는 안된다.

임부에서 라코사미드 사용에 대한 적절한 자료는 없다. 동물시험에서 랫드 또는 토끼에 대한 기형유발작용은 나타나지 않았으나, 모체 독성량에서 랫드와 토끼에 대한 배아독성이 관찰되었다. 사람에 대한 위험 가능성은 알려져 있지 않다. 라코사미드가 명백하게 필요한 경우(임부에 대한 유익성이 태아에 대한 위험 가능성을 상회하는 경우)가 아니라면 임신 중에 사용해서는 안된다. 만약 여성이 임신을 하고자 한다면, 이 약의 사용을 신중히 재검토해야 한다.

라코사미드는 사람의 모유로 분비된다. 신생아/유아에 대한 위해성을 배제할 수 없다. 라코사미드의 치료기간 동안 모유수유의 중단을 권고한다.

임상시험에서 보고된 증상

권장용량 이상의 용량(Supratherapeutic dose)에 노출된 환자들이 경험한 이상반응의 유형은 라코사미드의 권장 용량을 투여한 환자들이 경험한 것과 임상적으로 다르지 않았다.

1일 1,200mg 투여 후 중추신경계(어지러움증) 및 위장관계(구역 및 구토)와 관련된 증상이 관찰되었으며, 용량 조정으로 해결되었다.

가장 높게 보고된 라코사미드의 과량투여량은 여러 다른 항간질약의 독성량과 함께 복용된 1일 12,000mg 이었다. 그 사람은 처음 방실 차단(AV block)을 시작으로 혼수상태였다가 영구적인 후유증 없이 완전히 회복되었다.

시판 후 조사에서 보고된 증상

라코사미드 1,000mg~12,000mg의 급성 단회 과량투여 후 발작(강직-간대 발작, 간질지속증)과 심전도 장애가 관찰되었고, 심혈관 질환 위험인자를 보유한 환자에게 라코사미드 7,000mg 과량투여 후 치명적인 심박정지가 보고되었다.

라코사미드 과량 투여에 대한 특별한 해독제는 없다. 라코사미드 과량투여시의 치료는 일반적인 지지요법을 포함해야 하고, 필요시 혈액투석을 포함할 수 있다.

남용 가능성 연구에서 200mg과 800mg의 라코사미드 단일용량 투여 시 다행감(euphoria) 유형의 주관적인 반응이 위약과 통계적으로 다르게 나타났는데, 800mg 용량에서 다행감 유형의 반응이 향정신성의약품인 알프라졸람에서의 반응과 구별할 수 없을 정도로 나타났다. 라코사미드 투여에 따른 다행감 유형의 반응 기간은 알프라졸람보다 적었다. 높은 비율의 다행감이 남용 가능성 연구(라코사미드 800mg 단일용량 15%[5/34] vs 위약 0%) 및 300~800mg의 라코사미드 단일 또는 다용량 2개의 약동학 연구(라코사미드 6%[2/33] ~ 25%[3/12] vs 위약 0%)에서 이상반응으로 보고되었다. 그러나 이 약 개발프로그램에서 치료용량에서 이상반응으로 보고된 다행감은 1% 미만이었다.

당뇨병성 말초신경병성 통증 환자를 대상으로 수행된 임상시험에서 이 약의 갑작스러운 중단이 신체적 의존성을 나타내는 금단증상과 관련된 증상이나 증후를 나타내지 않았다. 하지만 사람에서 다행감 유형의 이상반응을 일으킬 수 있으므로 정신적 의존성을 배제할 수 없다.