셀로그라캡슐(타크로리무스수화물)

임상시험에서 신이식 또는 간이식 후 이 약을 투여받은 환자에게서 인슐린 의존성 이식후 당뇨 (Post-Transplant Diabetes Mellitus, PTDM)의 발병이 보고되었다. 이식전 당뇨의 병력이 없으면서 신이식 후 타크로리무스의 일반형 제제를 치료받은 환자의 20%에서 인슐린 의존성 PTDM이 보고되었다. 이식 1년째에 인슐린의존성은 이러한 PTDM 환자의 15%에서 가역적이었으며 2년째에는 50%의 환자에서 가역적이었다. 흑인과 히스패닉계 신이식 환자들에게서 PTDM이 진행될 위험성이 높았다. 미국 및 유럽의 무작위배정 시험에서 타크로리무스의 일반형 제제로 치료받은 간이식 환자 각각의 18%와 11%에서 인슐린 의존성 PTDM이 보고되었으며, 이식후 1년째에 이러한 미국 및 유럽 환자들 각각의 45%와 31%에서 가역적이었다. 고혈당은 미국과 유럽의 무작위배정 시험에서 간이식 수여자 각각의 47%와 33%에서 타크로리무스의 일반형 제제의 사용과 연관이 있었다.

다음 이상반응이 나타나는 경우 증상에 따라 감량, 투여중지 등의 적절한 처치를 한다.

<간이식>

가장 빈번히 나타나는 이상반응은 진전, 두통, 설사, 고혈압, 구역 그리고 신기능 장애이다. 이러한 이상반응들은 타크로리무스의 경구투여 혹은 정맥내 투여에 의해 나타나고 용량이 감소하면 반응도 줄어든다. 설사는 때때로 구역이나 구토와 같은 위장관 이상반응과 관련이 있다.

타크로리무스의 일반형 제제를 투약받은 환자에서 고칼륨혈증과 저마그네슘혈증이 나타났다. 고혈당증이 많은 환자에서 보고되었다. 몇 명의 환자의 경우에는 인슐린 치료가 요구될 수 있다 (경고항 참조).

이상반응 발현율은 간이식 환자를 대상으로 한 2 개의 무작위배정 비교 시험에서 조사되었는데, 514명은 타크로리무스와 스테로이드를 투여 받았고 515명은 시클로스포린-based regimen을 투여 받았다.

1건 이상의 이상반응이 보고된 환자는 타크로리무스군에서 99.8%였고, 시클로스포린군에서 99.6%였다. 12개월 동안 미국과 유럽에서 임상을 실시하였으며 두 연구는 서로 다른 환자 구성을 가지고 있고 서로 다른 강도의 면역억제제로 투여 받았다. 타크로리무스에서 15%이상 보고된 이상반응은 <표1>과 같다.

<표1> 간이식환자에서 15%이상 보고된 이상반응 (단위 : %)

미국 STUDY 유럽 STUDY

타크로리무스

(n=250)

시클로스포린

(n=250)

타크로리무스

(n=264)

시클로스포린

(n=265)

신경계

두통 (경고 참고) 64 60 37 26 진전 (경고 참고) 56 46 48 32

불면증

64 68 32 23

감각이상

40 30 17 17

소화기계

설사

72 47 37 27

구역

46 37 32 27

변비

24 27 23 21 좌전두횡위(LFT)비정상 36 30 6 5

식욕부진

34 24 7 5

구토

27 15 14 11

심혈관계

고혈압 (일반적주의 참고) 47 56 38 43

비뇨기계

신기능 이상 (경고 참고) 40 27 36 23 크레아티닌 증가 (경고 참고) 39 25 24 19 혈액요소질소(BUN)증가 (일반적주의 참고) 30 22 12 9 요로 감염 16 18 21 19

빈뇨

18 15 19 12 대사와 영양 고칼륨혈증 (경고 참고) 45 26 13 9

저칼륨혈증

29 34 13 16 고혈당 (일반적주의 참고) 47 38 33 22

저마그네슘혈증

48 45 16 9

혈액과 림프계

빈혈

47 38 5 1

백혈구증가증

32 26 8 8

혈소판감소증

24 20 14 19

기타

복통

59 54 29 22

통증

63 57 24 22

발열

48 56 19 22

무력증

52 48 11 7

요통

30 29 17 17

복수

27 22 7 8

사지부종

26 26 12 14

호흡기계

흉막삼출

30 32 36 35

무기폐

28 30 5 4

호흡곤란

29 23 5 4 피부 및 사지

가려움

36 20 15 7

발진

24 19 10 4

<신이식>

미국에서 실시된 임상시험에서 보고된 주요 이상반응은 감염, 진전, 고혈압, 신기능감소, 변비, 설사, 두통, 복부통증, 불면증이다. 타크로리무스 투약환자에서 15%이상에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.

<표2> 신이식환자에서 15%이상 보고된 이상반응 (단위 : %)

이상반응

타크로리무스

(n=205)

시클로스포린

(n=207)

신경계

진전 (경고 참고) 54 34 두통 (경고 참고) 44 38

불면증

32 90

감각이상

23 16

어지럼

19 16

소화기계

설사

44 41

구역

38 36

변비

35 43

구토

29 23

소화불량

28 20

심혈관계

고혈압 (일반적주의 참고) 50 52

흉통

19 13

비뇨기계

크레아티닌 증가 (경고 참고) 45 42 요로 감염 34 35 대사와 영양

저인산혈증

49 53

저마그네슘혈증

34 17

고지혈증

31 38 고칼륨혈증 (경고 참고) 31 32 당뇨 (일반적주의 참고) 24 19

저칼륨혈증

22 25 고혈당 (일반적주의 참고) 22 16

부종

18 19

혈액과 림프계

빈혈

30 24

백혈구감소증

15 17

기타

감염

45 49

사지부종

39 48

무력증

34 30

복통

33 31

통증

32 30

발열

29 29

요통

24 20

호흡기계

호흡곤란

22 18 기침 증가 18 15

근골격계

관절통

25 24 피부 및 사지

발진

17 12

가려움

15 17

타크로리무스의 일반형 제제의 제3상 임상시험에서 타크로리무스를 투여받은 신이식, 간이식 환자들에서 발생한 발현률 3%이상 15%미만의 이상반응들은 다음과 같다.

<중증근무력증>

신장애를 가진 환자에게는 용량의 감소가 필요하다(용법 용량항 참고). 간이식후에도 간장애를 나타내는 환자는 타크로리무스의 높은 혈중농도에 의한 신장애가 나타날 가능성이 높다. 이러한 환자들은 주의 깊게 관찰하여야 하며 용량의 조절도 고려해야 한다. 몇몇 연구에 의하면 이러한 환자에게는 용량의 감소가 필요하다. 청소율 감소와 반감기의 연장 때문에, 중증의 간부전 환자(Child-Pugh 10 이상)는 이 약의 낮은 농도가 필요할 수 있다. 혈액 농도에 대한 빈번한 모니터링이 필요하다.

가끔 시력 손실로 전이되는 사례를 포함한 안구질환이 타크로리무스로 치료받은 환자에게서 보고되었다. 대체 면역억제제로 변경했을 때 일부사례에서는 회복이 보고되었다. 시력변화, 색각변화, 시야흐림 또는 시야결손에 대해 보고할 것이 환자에게 권고되고, 이 경우 환자는 적절한 안과 의사에게 신속한 검사를 받는 것이 권고된다.

타크로리무스는 주로 cytochrome P450-3A4(CYP3A4)에 의해 간에서 광범위하게 대사되기 때문에, 이러한 효소를 억제하는 물질은 타크로리무스의 대사를 감소시켜서 혈중농도를 상승시킨다. 특히 텔라프레비르와 같은 강력한 CYP3A4 억제제와 병용시에는 타크로리무스의 혈중 노출량을 유지하기 위해 유의한 타크로리무스 용량 감소 및 투여간격의 연장이 필요할 수 있다. 강력한 CYP3A4 억제제인 클래리트로마이신과 병용 시 타크로리무스의 용량을 즉시 감소시켰음에도 불구하고 타크로리무스의 농도가 1~3일 이내에 가파르게 상승하였다는 사례가 보고되었다. 이러한 약물을 병용하여 사용하는 경우, 병용 시작 후 초기 몇일 동안 신속하고 연속된 주기적 타크로리무스의 혈중 농도 검사뿐만 아니라 QT연장에 대한 심전도 모니터링, 신장기능과 다른 이상반응에 대한 면밀한 모니터링이 강력히 권장된다.

또한 이 효소계의 반응을 유도하는 약물들은 타크로리무스의 대사를 증가시켜서 혈중농도를 감소시킬 수 있다. 이러한 약물과 병용 시 혈중농도 모니터링과 적절한 용량 조절이 필요한다.

(이와 반대로 이 약은 다음과 같은 약물의 대사를 저해한다. : 시클로스포린, 코르티손, 테스토스테론, 페노바르비탈, 안티피린, 스테로이드 피임약, 따라서 피임약 복용시 특별한 주의가 필요하다.)