삼성쿠에티아핀정300밀리그램(쿠에티아핀푸마르산염)

신경이완제악성증후군(NMS)이 이 약을 포함한 항정신병약 투여와 연관이 있었다. 드물게 신경이완제 악성증후군(NMS)이 이 약에서 보고되었다. 임상증상으로는 이상 고열, 정신상태 변화, 근육경직, 자율신경불안증 (불규칙적인 맥박/혈압, 빈맥, 발한, 심장 부정맥)이 있으며 부가적으로 크레아틴포스포키나제 증가, 미오글로빈뇨증(횡문근융해), 급성신부전도 나타날 수 있다. 그러한 경우 이 약 투여를 중지하고 적절한 임상처치를 해야 한다.

환자가 신경이완제악성증후군에서 회복된 후 항정신병 약물의 치료가 필요하다면 약물 치료의 재도입을 주의 깊게 고려하여야 한다. 신경이완제악성증후군의 재발이 보고되었으므로 환자는 주의하여 모니터링 하여야 한다.

다른 항정신병약과 같이 이 약을 장기간 투여한 후 지연성운동이상을 일으킬 위험이 있다. 만약 지연성운동이상증의 징후 및 증상이 나타나면 이 약 용량을 줄이거나 투여를 중지하는 것이 고려되어야 한다. 지연성운동이상증은 약물 중단 후에 악화되거나 발생될 수도 있다.

지연성운동이상증의 발생률은 고령자, 특히 여성 고령자에서 높은 것으로 보이지만, 항정신병 약물 치료 시작 시기에 어느 환자에서 이런 증후군이 나타날지 예측할 수 있는 발생률 추정에 의존하는 것은 불가능하다. 지연성운동이상증이 나타날 위험과 비가역적으로 될 가능성은 치료기간이 늘어나고 투여한 총 축적량이 늘어남에 따라 증가하는 것으로 추측된다. 그러나 흔하지는 않지만 저용량에서 상대적으로 짧게 치료받더라도 이러한 이상반응이 나타날 수 있다. 단기간의 위약 대조군 양극성 우울증 임상에서 추체외로 증상의 발생 빈도는 위약군보다 이 약 투여군에서 더 높았다.

이 약은 치매 관련 정신병 환자의 치료에 사용하도록 허가되지 않았다. 비정형성 항정신병 약제들을 메타 분석한 결과, 치매 관련 정신병을 가진 노인 환자에서 위약보다 사망 위험성이 증가하였다. 이 약을 가지고 한 2개의 10주 위약 대조 연구에 의하면, 동일 환자군(710명, 평균 연령 83세, 연령 범위 56~99세)에서 본제 투여 환자의 사망률은 5.5%였고 위약군의 사망률은 3.2%였다. 이러한 임상시험들의 환자들은 해당 인구 군에서 예상되는 것과 동일하게 다양한 원인으로 사망하였다. 이러한 자료들에서는, 치매 노인 환자에 대해 이 약의 치료와 사망간의 인과 관계가 확립되지 않았다. 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.

이 약 투여 임상시험에서 위약 대조 단독요법 임상시험에서 중증 호중구감소증(<0.5x109/L)이 흔하지 않게 보고되었다. 시판 후 경험에서 치명적인 무과립구증 사례(사망례 포함)가 일부 보고되었다. 중증 호중구감소증의 대부분은 투여 시작 2개월 안에 발생하였다. 용량 관계는 명백하지 않았다. 호중구감소증에 대한 가능한 위험 인자로는 낮은 백혈구 수치의 기존재와 약물 유도성의 호중구 감소증 병력을 들 수 있다. 그러나 기존에 위험 인자가 없던 일부 환자에서도 발생하였다. 호중구 수가 1.0x109/L미만인 환자에서는 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이러한 환자들은 감염 증상 및 징후를 관찰하고 호중구 수가 1.5x109/L를 초과할 때까지 호중구 수를 추적한다. 감염이나 발열을 보이는 환자는, 특히 명백한 선행 요인이 없는 경우에 호중구감소증을 고려하여야 하고 임상적으로 적절하게 관리하여야 한다.

일부 비정형 항정신병 약물을 복용하고 있는 치매환자에 대한 무작위, 위약대조 임상 시험 결과 뇌혈관 질환 발생 위험이 세 배 가량 증가하는 것으로 나타났다. 위험률이 높아지는 이유는 알려져 있지 않다. 다른 항정신병 약물을 사용하거나 다른 환자군에 사용할 경우에도 이런 현상이 나타날 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 이 약을 뇌졸중 위험요소를 가진 환자에게 사용할 때 각별한 주의를 기울여야 한다.

항정신병 약물 사용 시 이상반응으로 정맥혈전증이 보고된 바 있다. 항정신병 약물을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전증에 대한 후천적 위험요소가 자주 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험요소를 확인해야 하며 예방 조치를 취해야 한다.

Council for International Organizations of Medical Sciences(CIOMS III Working Group; 1995)의 추천 양식에 따른 이상반응의 빈도는 다음과 같다. 이상반응 발현빈도는 매우 자주(10%≥), 자주 (≥1%~<10%), 때때로(≥0.1%~<1%), 드물게(≥0.01%~<0.1%), 매우 드물게(<0.01%), 빈도불명으로 구분하였다.

기관계

빈도

이상반응

신경계

매우 자주 어지러움a, e, q, 졸림 b, q,두통, 추체외로증상a, p

자주

구음장애

때때로

발작a, 하지불안증후군(RLS), 지연성운동이상증a, 실신a, e, q

정신계

자주

악몽

드물게

몽유병과 관련된 증상

소화기계

매우 자주

구강건조

자주

변비a, 소화불량, 구토v

때때로

삼킴곤란a, i

드물게

장폐쇄/장폐색(intestinal obstruction/ilues)a

호흡기계

자주

호흡곤란t

때때로

비염

심혈관계

자주

빈맥a, e, 심계항진t

때때로

서맥y

빈도불명

심근병증,심근염

혈관계

자주

기립성저혈압a, e, q, 고혈압

혈액 및 림프계

자주

백혈구감소증a, x

면역계

때때로

과민반응

매우 드물게 아나필락시스 반응f

눈

자주

시야 흐림

근골격 및 결합조직계

자주

등의 통증, 근육통 매우 드물게

횡문근융해증

생식기계

드물게

지속발기증(음경강직증), 유즙분비증 대사 및 영양

자주

식욕 증진 전신 및 투여부위 매우 자주 금단증상 a, j

자주

경미한 무력증, 말초 부종, 흉통, 과민성, 발열a

드물게

신경이완제악성증후군a, 저체온증a

빈도불명

신생아 금단증상aa

임상수치

매우 자주 혈청 트리글리세리드 증가k, a, 총콜레스테롤증가(주로 LDL 콜레스테롤)l, a, HDL콜레스테롤 감소r, a, 체중 증가a, c, 헤모글로빈 감소s

자주

혈청 간효소(ALT) 증가d, γ-GT 증가d, 호중구수 감소a, g, 호산구 수 증가w, 고혈당 수준으로의 혈당 증가a, h, 혈청 프로락틴 증가a, o 총 T4 감소u, 비결합형 T4 감소u, 총T3 감소u, TSH 증가u

때때로

AST 증가d, 혈소판 감소n, 비결합형 T3 감소u

드물게

혈중 크레아틴 인산 효소 증가m, 무과립구증a, z 간 담도 장애

드물게

간염(황달과 함께 혹은 황달 없이) 매우 드물게

간부전

신장 및 비뇨기계장애

때때로

요저류

피부/피하 조직 장애

빈도불명

호산구증 및 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS) ,피부 혈관염

a. ‘1. 경고’ 및/또는 ‘5. 일반적 주의’ 항 참고

b. 초기 투여 2 주간 졸림 증상이 있을 수 있으나 투약을 지속함에 따라 완화된다.

c. 기저치로부터 7% 이상의 체중증가 자료에 근거함. 성인 투여 시 초기에 주로 증가된다.

d. 무증상의 혈청 트란스아미나제(AST, ALT) 혹은 γ-GT의 상승(≥ 정상 수치의3 배 ULN)이 이 약 투여 몇몇 환자에서 관찰되었으며 이러한 상승은 이 약을 계속 투여할 경우 일반적으로 가역적이었다.

e. α1 아드레날린 차단작용이 있는 다른 항정신병 약과 같이 이 약은 기립 저혈압(어지러움과 연관된), 빈맥 그리고 몇몇 환자에서는 실신을 유발할 수 있다. 이들은 특히 초기 용량 증량시에 발생한다.

f. 아나필라시스 반응은 시판 후 보고에 근거한다.

g. 호중구 기저값이 1.5x109/L이상인 환자 대상의 단기 위약 대조 단독요법 임상시험에서, 적어도 한 번 1.5x109/L미만으로 감소한 경우는 이 약 투여 환자에서 1.9%, 위약 투여 환자에서 1.5%였다. 호중구 수가 0.5x109/L이상이면서 1.0x109/L미만인 환자는 이 약 투여군에서 0.2%, 위약군에서 0.2%였다. 치료 발현성으로 호중구가 1.0x109/L미만으로 된 환자에게 투여를 중단하도록 하는 프로토콜 개정 이전에 수행된 임상시험에서, 호중구 수가 적어도 한 번 0.5x109/L미만으로 감소된 환자는 이 약 투여군에서 0.21%, 위약군에서 0%였다.

h. 적어도 한번 공복 시 혈당이 126mg/dL 이상이거나 비공복시 혈당이 200mg/dL이상인 경우

i. 양극성 우울증의 임상시험에서 위약 대비 쿠에티아핀에서 연하곤란의 증상이 증가됨이 관찰되었다.

j. 투여 중지 후의 증상을 평가하는 위약 조절 단독 요법 임상시험에서 투약을 갑자기 중단시 투여 중지 후의 증상의 발병률은 쿠에티아핀에서 12.1%, 위약에서 6.7%였다. 개개인의 이상반응 증상(불면, 오심, 두통, 설사, 구토, 어지러움, 과민성)은 각 투여군에서 5.3%를 초과하지 않았고 투여 중단 1주 후에 원만히 해결되었다.

k. 적어도 한번 트리글리세라이드 200mg/dL(18세 이상의 환자) 이상 혹은 트리글리세라이드 150mg/dL(18세 미만의 환자)인 경우

l. 적어도 한번 콜레스테롤 240mg/dL(18세 이상의 환자) 이상 혹은 콜레스테롤 200mg/dL(18세 미만의 환자)인 경우

m. 임상시험의 혈중 크리아틴 인산효소에 대한 이상반응에 근거하였을 때 혈중 크리아틴 인산효소 증가는 항정신병약물악성증후군과는 관련이 없다.

n. 적어도 한번 혈소판≤100 x 109/L인 경우

o. 18세 이상의 환자에게서 프로락틴 수치가 남성에게서 20 &micro;g/L초과, 여성에게서 30 &micro;g/L 초과인 경우

p.

• ①자살 시도의 가능성은 양극성 장애와 조현병에서 고유하므로 치료 시 고위험 환자의 면밀한 관찰이 수반되어야 한다. 과용량의 위험을 줄이기 위해서 환자 관리와 일관성 있는 최소의 양을 처방하여야 한다.
• ②주요우울증을 가진 환자(성인, 소아)는 항우울제를 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살 성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.
• ③자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나, 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18-24세)에서 자살 생각 및 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.
• ④주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값: 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물 간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들 간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생 수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 표 1.에 나타내었다.

표 1.

연령대

치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이 항우울제 관련 증가 <18 14예 많음 18-24 5예 많음 항우울제 관련 감소 25-64 1예 적음 ≥65 6예 적음

• ⑤어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나, 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.
• ⑥성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월동안 또는 용법 변경(증량 혹은 감량)을 할 때 자살 성향, 자해, 적개심 등의 발현을 주의 깊게 모니터링 하여야 한다.
• ⑦항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살 성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향에 대해 매일 모니터링 하여 증상 발현 시 즉시 의사에게 알리도록 교육한다.
• ⑧우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 자살성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나던 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.
• ⑨양극성 장애에 대한 환자선별: 주요 우울증 삽화기간은 양극성 장애의 초기 발현증상일 수 있다. 대조 임상시험에서 증명되지 않았으나 양극성 장애를 가진 환자에서 우울증 삽화기간에 항우울제를 사용 시 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 이런 변화를 나타내는 어떠한 증상들도 알려져 있지 않으나, 항우울제 투여 전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 가능성이 있는지 선별하여야 한다. 이 약은 성인의 양극성 장애와 관련된 우울증 치료 사용에 승인되어 있다.

수면 무호흡 증후군이 이 약을 투여중인 환자에서 보고되었으나, 쿠에티아핀에 대한 인과관계는 확립되지 않았다. 수면 무호흡 병력이 있거나 위험인자를 가지고 있는 환자(예, 과체중/비만 또는 남성), 그리고 중추 신경계 (CNS) 억제제를 병용 투여 받는 환자에서, 이 약은 주의 하여야 한다.

쿠에티아핀 과량투여 사례에서, 불응성 저혈압은 정맥수액(intravenous fluids) 및/또는 교감신경작용제와 같은 적절한 조치로 처치되어야 한다(쿠에티아핀-유도 알파 수용체 차단 상태에서 베타 수용체가 자극되면 저혈압을 악화시킬 수 있기 때문에, 에피네프린과 및 도파민은 피해야 한다). 환자가 회복될 때까지 면밀한 의학적 관찰 및 간호감독을 계속해야 한다.

• ①랫드에서 프로락틴 수치의 상승(수컷의 수태율 및 거짓임신의 감소, 발정기의 연장, 성교전 기간의 증가, 임신률 감소)과 관련된 효과들이 관찰되었으나 생식과 관련된 호르몬 조절이 종별로 다르기 때문에 사람과는 직접적으로 관련되지 않는다.
• ②쿠에티아핀을 랫드에서 200mg/kg(AUC에 대한 최대 권장 용량에 대한 노출 이하, 토끼에서 100mg/kg(체표면적에 대한 최대 임상노출의 2배) 투여 후 기형 발생 영향은 관찰되지 않았다.