카비부설판주

이 약은 60mg의 부설판을 6mg/ml의 농도로서 함유하고 있는 10ml 무균 용액이며, 일회용 유리 바이알로 공급된다.

이 약은 사용 전 0.9% 생리식염수 주사액 또는 5% 포도당 주사액에 희석되어야 한다. 희석액의 양이 이 약 부피의 10배가 되어야 하며, 최종 농도가 약 0.5 mg/mL으로 유지되어야 한다. 투약 준비를 위한 상세한 지침은 사용상의 주의사항 중 ‘12. 적용상의 주의’항을 참조한다.

• ①이 약의 권장 용법으로 투여 후에 도달한 혈장 약물 수준과 유사한 수준을 일으킬 수 있는 용량으로 고용량 경구용 부설판을 투여한 환자에서 간질 발작이 보고되었다. 페니토인으로 전처치에도 불구하고 이 약의 자가 이식 임상 시험기간 동안 1건(1/42명)의 간질 발작이 보고되었다. 이 증례는 이 약의 마지막 투여 36시간 후, 전처치 처방의 시클로포스파미드투여 기간 동안 일어났다. 이 약의 처치 이전에 항경련제 전처치가 시작되어야 한다. 간질발작, 뇌손상의 기왕력이 있거나 다른 잠재적인 간질 발작을 일으킬 수 있는 약물을 투여하고 있는 환자에게 이 약의 권장 용량을 투여할 때는 주의를 기울여야 한다.
• ②흔히 보고된 경우들은 비특이적이며 전반적인 중추신경계의 이상으로서, 불면 80%, 불안 65%, 현기증 26%, 우울증 20%였다. 1명의 환자를 제외하고는 경증, 중등증이었다. 1명에서는 중증 불면증을 경험하였다. 1명의 환자는 치명적 뇌출혈과 혼수가 발생되었으며 간정맥 폐색성 질환(HVOD)에 따르는 다발성 장기 부전으로 사망하였다. 다른 부작용들은 섬망 1%, 긴장 1%, 착란 2%, 환각 1%, 흥분 1%, 그리고 뇌증 1% 등이었다.

• ①간정맥 폐색성 질환(HVOD)은 이식전 치료의 합병증의 가능성이 있다. 6%의 환자 (6/103)가 경험했으며 2%가 치명적이었고, 2%가 중증, 2%가 중등증이었다.
• ②최근의 문헌에 의하면 시간 곡선에 대한 혈장 농도하의 높은 부설판 면적(AUC) 수준(>1,500㎛·min)이 진행성 간정맥 폐색성 질환의 위험성을 높일 수 있다고 제시한다. 선행 방사선 치료, 3회 이상의 암화학요법치료 혹은 선행 조혈모세포 이식을 받은 환자에서, 권장 용량과 일정에 따른 경우에도 간정맥 폐색성 질환의 가능성이 증가될 수 있다. 간정맥 폐색성 질환이 동종 이식시 이 약을 투여한 환자의 8.2%(5/61례)에서 진행되었으며, 2/5례(40%)가 사망하였다. Jones criteria가 이 임상시험에서 간정맥 폐색성 질환의 진단(고빌리루빈혈증, 다음 3가지 증상중 2증상: 통증성 간종양, 5% 이상 체중증가 또는 복수증)에 사용되었다. 무작위 배정, 조절 연구로부터의 문헌에 보고된 간정맥 폐색성 질환의 발생률은 7.7% ~ 12%였다.

• ①경증/중등증 빈맥은 50%의 환자에서 나타났으며, 다른 심박동 이상은 모두 경증/중등증 이었다. 부정맥은 3%의 환자가 경험하였는데, 심방세동이 2%, 심실기외수축이 1%, 서맥 1%, 경증/중등증의 혈전증이 27%환자에서 나타났으며, 흔히 중심정맥 카테터와 관련이 있었다. 1명의 환자는 증증의 대퇴동맥 혈전증을 경험하여, 항응고 치료로 조절되었다.
• ②고혈압은 25%의 환자에서 관찰되었으며 1%는 중증 고혈압이었다. 저혈압은 17%의 환자에 보였으며 2%가 중증이었고, 경증 혈관확장은 23%환자에서 보고되었다. 기타 심혈관계 부작용으로는 경증 심비대, 경증 심전도 이상, 중등증 심막삼출, 중등증 심박출 저하, 중등증 심낭염 등이 있었다. 모든 경우 3% 이하의 발생률이었고, 주로 시클로포스파미드 투여 후에 나타난 것으로 보고되었다.
• ③조혈모세포 이식을 위한 전처치 요법으로 고용량 경구 부설판 및 시클로포스파미드를 투여 받은 소아 지중해성 빈혈 환자 (8/400 또는 2%)에 있어서 심장 압박이 보고되었다. 8명의 소아 중 6명이 사망하였으며 2명이 신속한 심막천자로 살아났다. 복통 및 구토가 대부분의 환자에 있어서 압박으로 진행하였다. 이 약의 임상시험에서 투여된 환자 중 심장압박을 경험한 환자는 없었다.

• ①경증/ 중등증 호흡곤란은 22%, 중증은 2%였다. 1명의 환자는 중증 과통기를 보였고, 4%의 환자는 경증/ 중등증이었다. 호흡부전은 2명의 환자에서 발생되었는데, 간정맥 폐색성 질환(HVOD), 뇌출혈 및 폐렴과 관련되었다. 경증/중등증의 비염과 기침이 44%와 36% 환자에서 나타났으며 대부분 경증이었다. 비출혈은 경증은 22%에서, 중등증은 1%에서 관찰되었다. 폐포 출혈은 1%에서 있었고, 중증이 1%로서 생명을 위협할 정도였다. 이 외의 폐의 문제들은 경증이나 중등증으로서 호흡음 이상이 34%, 인두염 27%, 딸꾹질 17%, 천식 7%, 무기폐 3%, 늑막 삼출 3%, 그리고 저산소증 1%였다.
• ②폐섬유증을 동반한 기관지 폐 이형성증은 만성적 부설판 치료 후 드물게 발생한 합병증이다. 평균 증상 발현은 치료 4년 이후였다(4개월에서 10년).

표1. 자가 혹은 동종 조혈모세포 이식환자(n=103)에서 전처치 요법으로 이 약을 투여한 경우 혈액학적 이상반응(20%)의 발생 요약

혈액학적 이상반응

발생율(환자수)

빈혈

3도(Hgb 6.5-7.9g/dL) 4도(Hgb 6.5g 미만/dL) 62(64) 6(6) 백혈구 감소증 3도(1,000-1,900세포/㎣) 4도(1,000세포미만) 0 96(99) 혈소판 감소증 3도(25-49세포/㎣) 4도(25세포미만) 2(2) 91(94) 환자당 혈소판 수혈 회수 자가이식(n=41) 동족이식(n=60) 3 6 환자당 적혈구 수혈 회수 자가이식(n=37) 동족이식(n=53) 3 4

표2. 자가 혹은 동종조혈모세포이식(n=103)후 28일까지 비혈액학적 이상반응 발생(20%이상)요약

비혈액학적 이상반응

발생율

전신적

발열

두통

복통

무기력

오한

통증

알레르기 반응

전신부종

정주부위 염증

흉통

87 69 62 56 47 41 32 27 23 22

심혈관계

빈맥

혈전증

고혈압

혈관확장

50 27 25 23

소화기계

오심

위염(점막염)

구토

식욕감퇴

설사

소화불량

변비

직장질환

97 96 91 80 80 40 31 24 대사 및 영양장애

저마그네슘혈증

저칼륨혈증

고혈당

저칼슘혈증

고빌리루빈혈증

부종

간효소(sGPT) 증가

저인산혈증

64 58 57 43 37 37 25 21

신경계

불면

불안

현기

우울

80 65 26 20

호흡기계

비염

기침

폐질환

인두염

비출혈

호흡곤란

44 36 34 27 23 23

피부

발진

소양증

50 29

독성의 경중에 관계없이 기술한 것임

표3. 혈모세포 이식전 고용량 경구 busulfan 투여 시 비혈액학적 부작용 발생 결과

(43가지 연구 결과 종합)

비혈액학적 부작용 %발생율(환자수) 위염, 점막염

발열

오심/구토

발진

설사

급성 이식편 대 숙주질환(GVHD) 만성 이식편 대 숙주질환(GVHD)

감염

출혈성 방광염 간정맥 폐색성 질환(HVOD) 간질성 폐렴 간질 발작 85(483/571) 83(379/457) 72(52/172) 67(38/57) 58(28/48) 45(187/413) 35(301/848) 31(128/407) 15(149/968) 13(153/1196) 11(45/415) 3(15/482)

국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 723명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계 여부와 상관없이 723명 모두에게서 총 2,778건이 보고되었으며, 보고된 이상반응 중 약과의 인과관계가 있는 것으로 보고된 이상반응 발현율은 98.89%(715명/723명, 총 2,503건)로 ‘백혈구감소증' 98.89%(715명/723명), ‘혈소판감소증' 98.48%(712명/723명), ‘빈혈' 39.00%(282명/723명), ‘SGPT 상승' 11.07%(80명/723명), ‘구내염' 10.93%(79명/723명), 'SGOT 상승' 9.96%(72명/723명), ‘오심' 9.13%(66명/723명), ‘림프구감소증' 7.75%(56명/723명), ‘고빌리루빈혈증' 7.47%(54명/723명), ‘구토' 6.78%(49명/723명)의 순으로 조사되었다. 신체기관별로 분류하면 다음과 같다.

• 혈액/림프계: 백혈구감소증, 림프구감소증, 호중구감소증, 과립구감소증, 범혈구감소증, 혈소판감소증, 응고장애, 빈혈

• 위장관계: 구내염, 오심, 구토, 설사, 점막염, 복통, 소화불량증, 식욕부진, 위장관 출혈, 췌장염, 식도염, 장폐색증

• 간 및 담도계: SGPT, SGOT 상승, 고빌리루빈혈증, 간효소 증가, 간정맥 폐색성 질환(HVOD), 간비대, 간기능이상, 황달, 간염, 간비종, 감마-GT 이상, 문맥부종

• 전신: 열, 복수, 흉통, 아나필락시양 쇼크, 패혈증, 단순포진 감염

• 피부 및 부속기관: 발진, 피부염, 피부병변

• 요로계: 비단백질소증가, 혈뇨, 크레아티닌 증가, 급성 신부전, 신부전, BUN 증가, 신장염

• 호흡기계: 폐렴, 호흡곤란, 인두염, 폐부종, 폐포출혈, 호흡부전, 후두염

• 대사 및 영양: 체중증가(간정맥 폐색성 질환(HVOD)에 의한 증상), 저칼륨혈증, 고혈당증, ALP 증가, 알부민저하, 고나트륨혈증, 저칼슘혈증

• 중추 및 말초신경계: 두통, 현기증, 경련, 안구진탕증

• 심혈관계: 고혈압, 뇌증, 심부전

• 혈관: 뇌출혈

• 정신신경계: 불면, 환각

• 심근, 심내막, 심막: 승모판부전증

• 투여부위: 중심정맥관 감염

• 기타: 이식편 대 숙주반응

약과의 인과관계가 있는 것으로 보고된 이상반응 중 예상치 못한 이상반응으로는 ‘응고장애', ‘간비종', ‘피부 병변', ‘알부민 저하', ‘안구진탕증', ‘심부전', ‘승모판부전증'이 각 0.14%(1명/723명)으로 총 0.97%(7명/723명, 7건)가 보고되었다. 중대한 이상반응으로 보고된 사례는 ‘패혈증’, ‘백혈구감소증'이 각 1.52%(11명/723명), ‘간정맥 폐색성 질환(HVOD)'이 0.97%(7명/723명), ‘이식편 대 숙주반응'이 0.83%(6명/723명), ‘호중구감소증', ‘혈소판감소증', ‘급성 신부전', ‘폐렴', ‘뇌출혈'이 각 0.69%(5명/723명), ‘고빌리루빈혈증’이 0.41%(3명/723명), ‘림프구감소증’, ‘범혈구감소증’, ‘위장관출혈’, ‘폐포출혈’, ‘감염’이 각 0.28%(2명/723명), ‘응고장애’, ‘빈혈’, ‘점막염’, ‘간기능이상’, ‘황달’, ‘열’, ‘아나필락시양쇼크’, ‘비단백질소증가’, ‘크레아티닌 증가’, ‘신부전’, ‘BUN증가’, ‘호흡곤란', '폐부종', ‘호흡부전’, ‘심부전’, ‘중심정맥관 감염’이 각 0.14%(1명/723명) 등 총 48명에서 89건이 보고되었다.

• ①처방된 총 투여용량이 체내에 정확하게 전달되고 투여용량의 조정 및 치료 약물 농도 모니터링을 위한 혈액 표본의 정확한 채취가 확실히 이루어지도록 하는 약물 주입을 위해서는 잔존 용적이 아주 작은(1 ~ 3mL) 투약 세트가 이용되어야 한다.
• ②이 약의 주입 시작시간을 정확하게 할 수 있도록, 투약 세트 관으로 미리 약물 용액을 흘려 내려 즉시 주입할 수 있도록 채운다. 혈액 표본으로 주입 약물이 혼입되는 것을 막기 위하여 말초의 정맥 혈관으로부터 혈액 표본을 채취한다. 혈액 표본을 기존의 중심 정맥 도관(CVC)으로부터 직접 채취할 경우에는, 주입 종료 표본에 잔여 약물이 혼입되지 않도록 하기 위하여, 약물이 주입되고 있는 동안에는 혈액 표본을 채취하지 않는다. 주입 종료 시(2시간)에 투약 튜브를 제거하고 중심 정맥 도관으로부터 주입 종료 표본을 채취하기 전에 5mL의 생리 식염수로 중심 정맥 도관을 세척한다. 이 약의 주입에 사용된 부분 외의 다른 부분으로부터 혈액 표본을 채취한다. 이 약의 주입 종료 시점을 기록할 때에는, 유치 도관을 씻어내는 데에 요구된 시간은 포함시키지 않는다. 2 시간의 약물 주입 종료 시에 투약 튜브를 제거한다.

• ①AUC 측정을 위한 혈액 표본의 채취 :

다음과 같은 채혈 시점에서 채취된 혈액 표본들에 대해 AUC (μM·min)를 계산한다. :

• 초회 용량에서 채혈할 경우: 주입 완료 시점(2시간), 4시간 및 다음 용량 투여 직전(6시 간). 실제의 채혈 시각을 기록한다.

• 초회 용량 이외에서 채혈할 경우: 주입 이전(baseline), 주입 완료 시점(2시간), 4시간 및

다음 용량 투여 직전(6시간)

세시점의 표본 보다 적은 수의 표본에 근거하여 AUC를 계산할 경우, AUC 측정이 부정확해질 수 있다. 각각의 채혈된 혈액 표본 1~3 mL을 헤파린(나트륨 또는 리튬 헤파린)이 첨가된 시험관에 채취한다. 혈액 표본은 채혈 직후 즉시 얼음물 속에 담가 두며 1시간 이내에 4℃에서 원심 분리한다. 동결 보관용 시험관에 혈장을 옮겨 -20℃에서 즉시 냉동시키고 이 약의 혈중 농도를 측정하기 위해 냉동 상태(dry ice)로 분석 실험실로 보낸다.

• ②AUC의 계산 :

초회 용량 AUCinfinity 계산 : AUCinfinity = AUC0-6hr + AUCextrapolated

• AUC0-6hr : 선형 사다리꼴 공식(linear trapezoidal rule)을 이용하여 측정

• AUCextrapolated : 6시간째의 이 약의 농도 및 말단 소실 비율 상수 λz의 비율을 이용하여 산정

• λz: 이 약의 농도 대 시간 곡선의 말단 소실상으로부터 계산

투약 전의 이 약의 농도를 "0"으로 하여 AUC를 계산한다. AUC가 초회 용량 투약 후에 측정되는 경우, 항정 상태에서의 AUC(AUC0-6hr)는 선형사다리꼴 공식을 이용하여 최저 농도, 2시간, 4시간 및 6시간에서의 농도 등으로부터 산정된다.