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내 복용량으로 계산하기리바스티그민 패취의 단위 면적에 따른 24시간 당 방출량은 다음과 같다.
단위 면적(cm2) 주성분의 함량 24시간 당 방출량 5 9mg
10 18mg
15 27mg
· 시작용량: 1일 1회 이 약 패취 5 로 투여를 시작한다. 최소 4주 투여 후 내약성이 좋다면 권장 유효 용량인 이 약 패취 10 으로 증량하도록 해야 한다.
· 유지용량: 권장되는 1일 유지 용량은 이 약 패취 10 이다. 초기 용량을 최소 4주 투여한 후 내약성이 좋은 경우에 한해 증량하며, 치료적 유익성이 있는 한 이 약 패취 10 의 투여를 지속한다. 이 약 패취 10 을 투여하는 동안 의미있는 인지능 및/또는 기능의 저하를 보인 환자는 이 용량을 6개월 이상 투여하였고, 좋은 내약성을 보인 경우에 한해 이 약 패취 15 까지 증량할 수 있다.
· 1일 1회 이 약 패취 5로 투여를 시작한다 이후 이 약 패취 10 으로 증량하며, 계속하여 이 약 패취 15까지 증량하여야 한다. 현재 용량에 대해 내약성이 좋은 경우에 한해 증량 하고, 이전 용량을 최소 4주 투여한 후 증량을 고려할 수 있다.
· 중증 알츠하이머형 치매에 대한 유효 용량은 이 약 패취 15이다.
위장관계 이상반응(예, 구역, 구토, 설사, 식욕 감퇴) 및/또는 추체외로계 증상의 악화(예, 떨림)가 관찰되는 경우, 이들 이상반응이 소실될 때 까지 투여를 일시 중단해야 한다. 투여가 3일 미만 동안 중단되었다면 동일한 용량 또는 더 낮은 용량으로 투여를 재개한다. 투여가 수일 이상 중단되었다면 가장 낮은 용량으로 투여를 재개하고 다시 증량한다.
투여 재개 후 이상 반응이 지속되는 경우, 이전에 내약성을 보인 용량으로 일시 감량하여 투여해야 한다.
리바스티그민 캡슐을 투여받은 환자는 다음과 같이 패취로 전환할 수 있고, 경구용 약물을 마지막으로 투여 한 다음 날부터 패취를 사용하도록 한다.
· 1일 6mg 미만 용량의 경구용 리바스티그민: 이 약 패취 5
· 1일 6mg ~ 12mg 용량의 경구용 리바스티그민: 이 약 패취 10
이 약은 1일 1회 1매씩 부착한다. 옷에 의해 문질러 떼어지지 않도록 등의 상부 또는 하부, 팔의 상부 또는 가슴의 털이 없으며 깨끗하고 상처 없는 건조한 부위에 부착한다. 24시간이 지난 후에 부착되어 있는 패취를 제거한 다음 새 패취로 교체해야 한다.
이 약을 사용하기 전에 환자 및 보호자는 다음 사항을 숙지하여야 한다.
· 새로운 패취를 부착하기 전에 이전에 부착된 패취를 반드시 제거해야 한다.
· 부착된 패취는 24시간 후에 새로운 것으로 교체되어야 한다. 1회에 1매의 패취만 적용한다.
· 패취를 홍반, 자극 또는 열상이 있는 피부에 부착해서는 안된다. 패취를 연속적으로 같은 해부학적 위치에 붙일 수는 있으나 잠재적인 자극을 피하기 위해 매일 다른 부위에 붙이는 것이 권장된다. (예: 등 상부의 다른 위치)
· 한 번 부착된 부분에는 14일 동안 다시 부착하지 않는다.
· 패취를 붙일 때는 가장자리가 잘 붙도록 손바닥으로 적어도 30초간 눌러준다.
· 패취가 떨어진 경우, 하루 중 남은 시간 동안 새로운 패취를 붙인 후 다음 날 평소와 같은 시간에 교체해야 한다.
· 패취는 목욕이나 더운 날씨를 포함한 일상적인 상황에서 투여될 수 있다.
· 패취는 외부의 발열원(예: 과다한 햇빛, 사우나, 일광욕 등)에 장시간 노출 되어서는 안된다.
· 패취를 잘라 사용하지 않는다.
· 패취를 붙이거나 제거한 후에는 손을 비누로 깨끗이 씻는다. 패취를 붙인 후 손이 눈에 닿았거나 눈이 충혈 되면, 즉시 충분한 물로 헹구고, 개선되지 않으면 의료 전문가와 상담해야 한다.
더 많은 이상 반응을 경험할 수 있으므로 용량 증량 시 주의해야 한다. 주의하여 증량하고 이상 반응 발생 (예. 심한 구역 또는 구토)에 대해 모니터하며 이러한 이상 반응이 발생했을 경우 용량의 감소를 고려한다.
용량 조정은 필요치 않다.
임상적으로 유의미한 간장애가 있는 환자들은 더 많은 이상반응을 경험할 수 있다. 이런 환자들을 대상으로 유지용량인 이 약 패취 10 보다 높은 용량으로 조정할 때는 주의해야 한다.
경구 투여제제에서 관찰된 바와 마찬가지로, 경도 내지 중등도 간장애 환자에서는 노출이 증가되므로 개별 내약성에 따라 용량 적정에 특히 주의한다. 중증 간장애 환자에 대한 연구는 수행되지 않았으므로, 투여하지 않는다.
가장 흔하게 보고된 이상 반응은 구역과 구토를 포함한 위장관계 반응이었으며, 특히 용량 적정 중에 보고되었다.
임상시험에서의 이상반응 표는 MedDRA의 기관계 대분류(SOC)에 따라 기재하였다. 각각의 기관계 대분류 내에서 이상반응은 빈도별로 정렬되어 있고 가장 빈번한 반응이 우선 기재되어 있다. 각각의 빈도 분류 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서대로 제시되어 있다. 또한 각각의 이상반응에 해당하는 빈도 범주는 다음 규약 (CIOMS III)에 기반하고 있다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
대사 및 영양 장애
흔하게
식욕 부진, 식욕 감소 흔하지 않게
탈수
정신 장애
흔하게
불안, 우울, 불면 흔하지 않게 초조, 섬망, 환각, 공격성 신경계 장애
흔하게
어지러움, 두통 흔하지 않게 뇌혈관 사고, 실신, 기면*, 정신운동 과다활동 심장 장애 흔하지 않게 심장 부정맥 (예. 서맥, 심실위주기외수축) 위장관 장애 매우 흔하게
구역
흔하게
구토, 설사, 소화불량, 복통 흔하지 않게 소화성 궤양, 위장관 출혈(예. 출혈성 십이지장염) 신장 및 비뇨기계 장애
흔하게
요실금
피부 및 피하조직 장애 흔하지 않게
다한증
일반적 장애 및 투여 부위 상태
흔하게
투여 부위 반응, 투여 부위 홍반**. 투여 부위 가려움증**, 투여 부위 부종**, 피로, 무력증 흔하지 않게 접촉성 피부염**, 권태
드물게
낙상
검사치
흔하게
체중 감소 감염 및 감염증
흔하게
요로 감염
*중국인 환자가 참여한 24주간의 대조군 임상에서 기면은 "흔하게" 보고되었다.
**일본인 환자가 참여한 24주간의 대조군 임상에서, 투여 부위 홍반, 투여 부위 부종, 투여 부위 가려움증, 접촉성 피부염은 "매우 흔하게" 보고되었다.
빈도
총 환자수 ( N = 288) n(%) 정신계 장애
불면증
우울증
불안
초조
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
18(6.3) 16(5.6) 15(5.2) 8(2.8) 신경계 장애
떨림
현기증
기면
운동감소증
운동완만증
톱니바퀴 경축(Cogwheel rigidity)
운동이상증
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
21(7.3) 16(5.6) 12(4.2) 11(3.8) 10(3.5) 8(2.8) 7(2.4) 위장관계 장애
복통
흔하게
6(2.1) 혈관계 장애
고혈압
흔하게
9(3.1) 전신 장애 및 투여부위 장애
낙상
투여 부위 홍반 투여부위자극, 가려움증, 발진
피로
무력증
보행 장애 매우 흔하게 매우 흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
34(11.8) 31(10.8) 9(3.1), 13(4.5), 7(2.4) 10(3.5) 6(2.1) 11(3.8)
● 파킨슨병을 동반한 치매 환자에게 이 약을 투여한 76주, 전향적, 공개라벨 시험에서 관찰된 추가적인 이상반응은 탈수, 체중감소, 공격성, 환시(흔하게)였다.
● 리바스티그민 캡슐을 투여받은 환자 중 파킨슨병을 동반한 치매환자에서 다음의 이상반응이 보고되었다 : 구역, 구토(매우 흔하게), 식욕 감소, 안절부절, 파킨슨병의 악화, 서맥, 설사, 소화불량, 타액 과분비, 땀분비 증가(흔하게), 근육긴장이상, 심방세동, 방실차단(흔하지않게).
다음과 같은 시판 후 자발적 보고에 기초한 추가적 이상 약물 반응이 나타났다. 이는 불분명한 환자군 크기에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 측정된 빈도수는 명확히 일치하지 않을 수 있다.
● 드물게: 고혈압, 투여부위 과민성, 가려움증, 발진, 홍반, 두드러기, 물집, 알레르기성 피부염
● 매우 드물게: 빈맥, 방실차단, 심방세동, 췌장염, 발작. 이 약으로 치료한 파킨슨병 환자에서 파킨슨병(악화)이 발견되었다.
● 빈도 불명: 간염, 안절부절, 동기능부전증후군, 간기능 검사치 이상, 알레르기성 피부염(파종성), 알츠하이머형 치매 환자에서 추체외로계 증상, 알츠하이머형 치매 환자에서 떨림, 악몽
● 흔하게: 착란
● 드물게: 협심증, 심근경색, 십이지장 궤양
● 매우 드물게: 식도 파열을 동반한 심한 구토
다음은 경증 내지 중등도의 알츠하이머형 치매 환자를 대상으로 24주간 리바스티그민 패취를 투여한 이중 맹검 위약군 대조 임상 시험에서 보고된 이상 반응 (총 리바스티그민 패취 투여군에서의 발생률이 2% 이상)이다.
이 약 패취 10 환자수(%) 이 약 패취 20 환자수(%) 캡슐 6mg 1일 2회 환자수(%)
위약
환자수(%) 총 리바스티그민 패취 투여군(%) 전체 환자 수 291 303 294 302 594 이상반응을 보인 환자 수 147(50.5) 200(66.0) 186(63.3) 139(46.0) 347(58.4)
구역
21(7.2) 64(21.1) 68(23.1) 15(5.0) 85(14.3)
구토
18(6.2) 57(18.8) 50(17.0) 10(3.3) 75(12.6)
설사
18(6.2) 31(10.2) 16(5.4) 10(3.3) 49(8.2) 체중 감소 8(2.7) 23(7.6) 16(5.4) 4(1.3) 31(5.2)
어지러움
7(2.4) 21(6.9) 21(7.5) 7(2.3) 28(4.7) 식욕 감퇴 2(0.7) 15(5.0) 12(4.1) 3(1.0) 17(2.9)
두통
10(3.4) 13(4.3) 18(6.1) 5(1.7) 23(3.9)
식욕부진
7(2.4) 12(4.0) 14(4.8) 3(1.0) 19(3.2)
우울
11(3.8) 12(4.0) 13(4.4) 4(1.3) 23(3.9)
불면
4(1.4) 12(4.0) 6(2.0) 6(2.0) 16(2.7)
복통
7(2.4) 11(3.6) 4(1.4) 2(0.7) 18(3.0)
무력증
5(1.7) 9(3.0) 17(5.8) 3(1.0) 14(2.4)
불안
9(3.1) 8(2.6) 5(1.7) 4(1.3) 17(2.9)
피로
5(1.7) 7(2.3) 2(0.7) 4(1.3) 12(2.0)
다음의 이상 반응은 중증 알츠하이머형 치매 환자를 대상으로 이 약 패취 15를 투여한 24주, 이중 맹검, 무작위 배정, 중재적 임상 시험에서 보고되었다.(이 약 패취 투여군에서 발생률이 5% 이상)
이 약 패취 15 투여군
n(%)
이 약 패취 5 투여군
n(%) 총 피험자 수 355 359 이상반응을 보인 피험자 수 265 (74.6) 263 (73.3) 투여 부위 홍반 47 (13.2) 42 (11.7)
초조
41 (11.5) 51 (14.2) 요로 감염 29 (8.2) 34 (9.5)
낙상
27 (7.6) 21 (5.8)
불면증
25 (7.0) 15 (4.2)
구토
25 (7.0) 9 (2.5)
설사
23 (6.5) 19 (5.3) 체중 감소 23 (6.5) 11 (3.1)
구역
22 (6.2) 10 (2.8)
우울
17 (4.8) 15 (4.2) 식욕 감소 17 (4.8) 5 (1.4)
불안
16 (4.5) 16 (4.5)
환각
7 (2.0) 16 (4.5)
이중 맹검 대조군 임상 시험에서, 투여 부위 반응은 대부분 경증에서 중등도 반응이었다. 투여 중단으로 이어진 투여 부위의 피부 반응의 발생 빈도는 이약 패취 환자군에서 2.3% 이하로 관찰되었고, 중국인을 대상으로 한 임상 시험에서는 4.9% 이하, 일본인을 대상으로 한 임상 시험에서는 8.4% 이하이었다. 24주, 위약 대조 임상 시험에서 피부 자극사례가 연구자에 의해 평가된 피부 자극 척도에 의해 독립적으로 수집되었으나 중대한 이상 반응의 기준을 만족시키지 않는 것은 이상 반응으로 취급하지 않았다. 관찰된 피부 자극은 대부분 약하거나 경증이었고 중증인 비율은 이약 패취 투여군에서 2.2% 이하, 위약 패취 투여군에서 1.0% 이하였다. 일본인 참여 임상에서의 이중 맹검 대조군 임상 시험에서는 이약 패취 투여군의 3.7% 이하였다.
48주, 활성 대조군 임상 시험에서 피부 자극은 환자 또는 보호자에 의한 이상 반응 보고로 수집되었다. 이 약 패취 15 그룹과 이 약 패취 10 그룹의 이중 맹검 기간인 초기 24주 동안 가장 흔하게 보고된 피부 자극 반응은 각각 투여 부위 홍반(5.7% vs. 4.6%), 투여 부위 가려움증(3.6% vs. 2.8%)였다. 이 약 패취 15와 이 약 패취 10 투여군 모두에서 백분율은 24주 이상에서 시간이 지남에 따라 감소하였다.: 각각 투여 부위 홍반(0.8% vs. 1.6%), 투여 부위 가려움증(0.4% vs. 1.2%). 총 48주간의 이중 맹검 투여 기간 동안 양쪽 투여군 모두에서 피험자의 1.1%가 가려움증으로 인해 투약을 중단했다. 투여 부위 반응은 대부분 경증에서 중등도였고 중증인 경우는 피험자의 2% 미만이었다. 중증 알츠하이머형 치매 환자를 대상으로 한 24주, 이중 맹검, 이중 위약군 중재적 임상 시험에서 피부 자극이 이상 반응으로 나타났다. 이 약 패취 15 및 이 약 패취 5 투여군에서 24주동안 가장 흔하게 보고된 피부 자극 반응은 투여 부위 홍반 (13.2% vs. 11.7%), 투여 부위 가려움증 (3.7% vs. 2.2%) 이었다. 투여 부위 홍반은 이 약 패취 15 투여군에서 0.8%, 패취 5 투여군에서 0.6% 피험자의 투여 중단의 원인이 되었다. 두 개 투여군에서 투여 부위 홍반은 대부분 경증에서 중등도였다. 자료 수집 방법의 차이로 인해 각 연구에서 보고된 피부 자극 발생률간의 직접적인 비교는 이루어지지 않았다. ("4. 일반적 주의"의 투여 부위 피부 반응 참고)
이 중 중대한 유해사례의 발현율은 0.45%(3/662명, 3건)로 사망, 뇌경색, 뇌혈관사고가 각 0.15%(1/662명, 1건) 조사되었으며, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물유해반응은 없었다.
예상하지 못한 유해사례의 발현율은 3.47%(23/662명, 24건)로 보고되었으며, 주 유해사례는 변비 0.30%(2/662명, 2건), 손발톱진균증 0.30%(2/662명, 2건), 등통증 0.30%(2/662명, 2건) 등으로 조사되었으며, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물유해반응은 0.45%(3/662명, 3건)로, 피부염, 피부병변, 명치불편이 각 0.15%(1/662명, 1건) 보고되었다.
● 방어기전 장애 : 농양
● 피부와 부속기관 장애 : 스티븐스-존슨증후군
리바스티그민 패취의 약물 오용 및 투약 오류는 심각한 이상반응을 야기할 수 있으며 일부 사례에서 입원을 요하거나 드물게 사망에 이르는 경우도 있었다. 대부분의 약물 오용과 투약 오류는 기존에 붙인 패취를 제거하지 않고 새로운 패취를 적용하거나 한번에 여러 장의 패취를 사용하는 것과 관계가 있었다. 환자 및 보호자는 이 약의 중요한 투여 방법에 대한 교육을 반드시 받아야 한다(용법용량 중 ‘2. 투여 방법’항 참조).
권장 용량을 초과하는 용량 투여는 구역, 구토, 설사, 식욕부진/식욕 감퇴, 체중 감소 등의 유의한 위장관계 이상반응과 관련된다. 구역, 구토, 설사와 같은 위장관계 장애가 투여 개시 그리고/또는 용량 증량 시 나타날 수 있다. 이들은 용량 감소에 반응할 수 있다. 이외에 다른 경우는 이 약의 사용을 중지한다. 지속된 구토와 설사로 인한 탈수의 증상과 징후를 나타내는 환자에서 신속하게 발견되어 치료할 경우, 수액 정맥투여 및 용량 감소 또는 투여 중단으로 조절할 수 있다. 탈수는 심각한 결과를 초래할 수 있다.
이 약은 항상 이 약 패취 5에서 투여를 시작하고 유지 용량인 이 약 패취 10으로 증량하여야 한다. 투여가 3일 이상 중단되었다면 중증의 구토와 잠재적으로 중대한 후유증의 가능성을 줄이기 위해 가장 낮은 용량으로 투여를 재개하여야 한다.
간병인은 권장 용량을 초과하는 리바스티그민 패취 사용 시 식욕부진과 체중 감소의 가능성이 증가되고, 구역 및 구토의 발생률이 증가함을 알아야 한다. 간병인은 이러한 이상반응이 나타나는지 모니터링하고, 발생할 시 담당의사에게 알리도록 해야 한다. 투여가 3일 이상 중단된 경우엔 담당의사와 상의하기 전까지 다음 용량을 투여해선 안 됨을 간병인에게 주지하는 것이 중요하다.
피부반응 자체만으로 감작되었다고 할 수는 없으나 리바스티그민 패취제의 사용으로 알레르기성 접촉성 피부염을 유발할 수 있다. 투여 부위 반응이 패취 크기보다 더 넓게 분포하고, 더 심각한 국소반응의 증거(예. 홍반, 부종, 구진, 수포의 증가)가 있고, 패취 제거 후 48시간 안에 유의성 있게 증상이 호전되지 않으면 알레르기성 접촉성피부염을 의심해 보아야 한다. 이런 경우 투여를 중단해야 한다. 이 약 패취 투여 시 알레르기성 접촉성피부염으로 의심될만한 투여부위반응이 나타났음에도 불구하고 리바스티그민을 필요로 하는 환자는 알레르기 반응 검사를 실시하여 음성반응을 확인한 후 세밀한 의학적 감독하에 리바스티그민 경구제로 전환해야 한다. 일부환자의 경우 리바스티그민 패취제 투여로 인해 리바스티그민 성분에 감작되어 제형과 상관없이 모든 리바스티그민함유제제를 투여할 수 없는 경우가 있을 수 있다.
시판 후 보고에서 투여 경로(경구, 경피)와 관계없이 리바스티그민 투여 후 파종성 피부 과민반응이 드물게 보고되었다. 이런 경우에는 투여를 중단하여야 한다.
따라서 이 약을 복용하는 환자 및 그 보호자에게 이러한 사실을 주지시켜야 한다.
상호작용이 예상되므로 병용 투여를 권장하지 않음
● 메토클로프라미드
추제외로계 증상이 증대될 가능성을 고려할 때, 메토클로프라미드와 이 약의 병용 투여는 권장하지 않는다.
● 콜린성 시스템에 작용하는 약물
이 약의 약력학적 효과의 관점에서, 효과가 증대될 가능성이 있기 때문에 이 약은 다른 콜린유사제제와 동시에 투여해서는 안 된다. 이 약은 항콜린 작용약물(예: 옥시부티닌, 톨터로딘)의 활성을 방해할 수도 있다.
● 숙사메토늄 근육 이완제
콜린에스테라제 저해제로서, 이 약은 마취 상태 동안 숙사메토늄 근육 이완제의 효과를 증대시킬 수 있다.
고려해야 할 예상 상호 작용
● QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물
이 약을 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 다른 약물(퀴니딘, 아미오다론, 피모지드, 할로판트린, 시사프리드, 시탈로프람, 미졸라스틴, 목시플록사신, 에리스로마이신을 포함하나 이에 국한되지 않음)과 병용할 때는 주의하도록 한다. 임상 모니터링(ECG)이 필요할 수 있다.
고려해야 할 관찰된 상호 작용
● 베타 차단제
이 약과 다양한 베타차단제(아테놀롤 포함)를 함께 사용할 때, (실신을 일으킬 수도 있는) 서맥을 유발할 수 있는 부가적인 효과가 보고되었다. 심장 선택적 베타 차단제는 가장 큰 위험과 관련될 것으로 예상되지만, 다른 베타 차단제를 사용한 환자에서도 역시 보고되었다.
니코틴과의 상호작용
집단 약동학 분석을 통해, 하루 최대 12mg의 리바스티그민을 캡슐을 경구 투여한 알츠하이머형 치매 환자(흡연자: 75명, 비흡연자: 549명)에서 니코틴이 이 약의 경구 청소율을 23% 증가시키는 것으로 나타났다.
일반적인 병용 투여 약물과의 상호작용
건강한 지원자들에 대한 연구에서 경구용 리바스티그민과 디곡신, 와파린, 디아제팜, 플루옥세틴 사이에서 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았다. 리바스티그민은 와파린으로 유도된 프로트롬빈 시간 증가에 영향을 주지 않는다. 리바스티그민과 디곡신 병용투여 후 심전도에 대한 부적절한 효과는 관찰되지 않았다. 이 약과 흔하게 병용 처방되는 약물들(예 : 제산제, 진토제, 혈당강하제, 중추작용성 혈압강하제, 칼슘채널 차단제, 수축 작용제(inotropic drug), 협심증 치료제, NSAIDs, 에스트로겐, 진통제, 벤조디아제핀 및 항히스타민제)과의 병용투여로 이 약의 약동학적 변화나 임상적 관련이 있는 이상반응의 위험이 증가되지 않았다.
리바스티그민은 동물실험에서 기형발생이 없었으나, 임부에 대한 이 약의 안전성이 충분히 확립되어 있지 않으므로 이 약 치료의 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 임부에 투여하도록 한다.
소아에서 이 약의 유효성 및 안전성에 대한 연구가 수행되지 않았으므로 투여가 권장되지 않는다.
알츠하이머병 치매환자에 이 약 패취를 투여한 연구에서 리바스티그민의 노출에 대해 나이의 영향은 없었다.
대부분의 우발적인 과량투여는 어떤 임상징후나 임상 증상에 영향을 끼치지 않았고 거의 대부분의 환자들이 이 약 투여를 계속했다. 이 약의 과량투여 시, 구역, 구토, 설사, 복통, 어지러움, 떨림, 두통, 기면, 서맥, 혼란 상태, 땀 분비 증가, 고혈압, 환각, 권태감이 나타났다. 콜린에스테라제 저해제가 과량투여 된 경우에는 중증 구역, 구토, 침분비, 발한, 서맥, 저혈압, 호흡 저하, 허탈, 경련이 특징인 콜린성 위기를 초래할 수 있다. 근육 쇠약이 나타날 수 있으며, 호흡기 근육에 나타난다면 사망을 초래할 수도 있다. 심장활동에 대한 콜린에스테라제 저해제의 미주신경긴장효과로 인해 서맥 및/또는 실신이 나타날 수 있다.
남용 혹은 투약 실수로 인한 이 약 패취제의 과량투여가 시판 후 조사에서 보고되었고, 임상에서도 드물게 보고되었다. 이 약의 과량투여와 관련하여 치명적인 결과가 드물게 보고되었고, 이 약과의 관련성은 명확하지 않다. 과량투여의 증상과 그 결과는 환자마다 다양하게 나타나며, 과량투여 결과의 중증도는 과량투여한 양과 상관관계가 있을 것으로 예상하였으나 그렇지는 않았다.
패취 제거 후 리바스티그민의 혈장 반감기는 약 3.4시간이고 아세틸콜린에스테라제 억제 기간은 약 9시간이므로, 과량투여 후 무증상인 경우에도 패취를 즉시 제거하고 이후 24시간 동안 사용하지 않도록 한다.
과량투여 후 중증의 구역 및 구토를 동반한 경우에는 진토제 사용이 고려되어야 한다. 과량투여의 모든 경우와 마찬가지로 일반적인 보조방법을 활용해야 한다. 다른 이상반응 발현의 경우에는 필요에 따라 증상적 치료가 행해져야 한다. 과다한 과량투여일 경우에는 아트로핀이 사용될 수 있다. 초기용량은 아트로핀황산염 0.03 mg/kg을 정맥주사하고, 필요시에는 임상반응에 따라 증량하는 것이 권장된다.
해독제로 스코폴라민을 사용하는 것은 권장되지 않는다. 또한 이 약의 반감기는 짧기 때문에 과량 투여시 투석(혈장투석, 복막투석 또는 혈액여과)은 임상적으로 사용되지 않는다.
패취 부착력의 저하를 방지하기 위해 크림, 로션 또는 파우더를 적용한 피부에 패취를 부착해서는 안 된다.
(전문가용 정보가 있는 경우 기재함)
랫드와 마우스를 이용한 경구 발암성 시험에서, 최대 용량(랫드 1.1mg/kg/day, 마우스 1.6mg/kg/day)에서의 리바스티그민의 발암성은 나타나지 않았다.
마우스를 이용한 패취제 발암성 시험에서 리바스티그민 0.75mg/kg/day 용량까지의 투여는 발암성을 나타내지 않았다. 이 용량에서 평균 리바스티그민의 혈장 노출(AUC)은 임상시험에서 권장용량을 투여받은 알츠하이머병 치매 환자에서 관찰된 노출에 비해 0.3-0.4배였다.
리바스티그민 패취제로 수행된 수태 및 생식능력에 대한 시험은 수행되지 않았다. 1.1mg/kg/day 용량으로 랫드에 경구 투여된 리바스티그민은 수태 및 생식능력에 영향을 미치지 않았다.
가. 시험약 리바덤패취10(리바스그민)(아이큐어(주))와 대조약 엑셀론패취10(리바스티그민)(한국노바티스(주))을 2X2 교차시험으로 각 1매씩 건강한 성인에게 단회 경피 투여하여 38명의 혈중 리바스티그민을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
| 구분 | 비교평가항목 | 참고평가항목 | ||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-48hr (ng·hr/mL) | Cmax (ng/mL) | Tmax(hr) | t1/2(hr) | |
| 대조약 엑셀론패취10 | (리바스티그민) | (한국노바티스(주)) | 130.9±52.8 6.388±2.699 | 14.00 (8.00~24.00) |
| 3.12±0.78 시험약 | 리바덤패취10 | (리바스티그민) | (아이큐어(주)) 155.7±65.1 | 7.434±3.082 |
| 15.00 (8.00~24.00) 2.75±0.64 | 90% 신뢰구간* | (기준 : log 0.8 ~ log 1.25) | log1.1425~1.2284 log1.1199~1.2264 | - |
- (AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값±표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n=38) AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax : 최고혈중농도 Tmax : 최고혈중농도 도달시간 t1/2 : 말단 소실 반감기 * 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간
나. 의약품동등성시험기준 제7조제2항에 따라, 시험약 리바덤패취5(리바스티그민)(아이큐어(주))는 대조약 리바덤패취10(리바스티그민)(아이큐어(주))과의 비교용출시험자료를 제출하였으며, 대조약과 용출양상이 동등하였다. 이에 따라 해당 자료로서 생물학적동등성을 입증하였다.
주1. 이 약은 아이큐어(주) 리바덤패취10(리바스티그민) 및 리바덤패취5(리바스티그민)와 동일한 원료를 사용하여 동일한 제조방법으로 전 공정을 아이큐어(주)에 위탁 제조하였음.